FACULTAD DE MEDICINA HUMANAEscuela De Formación Profesional De Medicina Humana

ASIGNATURA :

BIOFÍSICA

TEMA :

MÚSCULO ESQUELÉTICO

DOCENTE :

M.C. MEZA BLANCO, Josmell

ALUMNOS :

CARLOS CORDOVA, Alfredo Alejandro

CASQUI ROSAS, Sofía

CONDOR CALLUPE, Jimmy Joseph

CRISTOBAL PORRAS, Johan Jhojairo

CURI RAMOS, Elizabeth Miriam

CERRO DE PASCO-PERÚOCTUBRE - 2015

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II SEMESTRE

¨UNIVERSIDAD NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIÓN¨

INDICE

I. INTRODUCCIÓN……………………………………………………. 3

II. OBJETIVOS…………………………………………………….....… 4

III. MARCO TEÓRICO……………………………………..……...…… 5

1. Antecedentes……………………………..………………….....… 5

2. Anatomía fisiológica del musculo esquelético………….…. 7

3. Mecanismo general de la contracción muscular………...... 9

4. Mecanismo molecular de la contracción muscular……..…104.1. Mecanismo de deslizamiento de los filamentos de

la contracción muscular…………………………………10 4.2. Filamentos de miosina………………………………… 11 4.3. Filamentos de actina……………………………...…… 11

5. Relación de la velocidad de contracción con la carga…….13

6. Generación de trabajo durante la contracción muscular....15

7. Excitación del músculo esquelético ………………………...167.1 Tipos de fibra nerviosa……………………………………..167.2 Motoneuronas……………………………………………… 177.3 Fisiología de la transmisión………………………………..19.7.4 Biología molecular de la formación y liberación de Acetilcolina…………………………………………………….... 227.5 Fármacos que potencian o bloquean la transmisión en la unión neuromuscular…………………………………………...247.6 Miastenia grave que causa parálisis muscular………….257.7 Potencial de acción muscular…………………………….267.8 Acoplamiento excitación-contracción……………………27

IV. CONCLUSIONES…………………………………………….….. 30

V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………....……. 31

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I. INTRODUCCIÓN

El sistema muscular está compuesto por dos importantes estructuras, los músculos y los tendones, la especie humana posee más de seiscientos músculos, entre otras funciones el sistema muscular hace posible el desplazamiento del cuerpo, protege a los órganos internos y permite la movilidad de las vísceras, junto con los sistemas óseo, articular y nervioso, el sistema muscular forma parte del sistema locomotor.

Una de las características de los animales es su capacidad para realizar movimientos coordinados que le permitan la exploración y el aprovechamiento de su entorno. Este movimiento es posible por la existencia de los músculos, formados por un tipo de células que pueden cambiar su longitud.

Donde un músculo esquelético es un órgano formado por células musculares esqueléticas y por tejido conectivo. El tejido conectivo reviste cada célula muscular formando una envuelta denominada endomisio. Las células musculares se agrupan en haces o fascículos rodeados a su vez de una cubierta conectiva denominada perimisio. Y el músculo entero dispone de una lámina gruesa llamada epinicio. Estas cubiertas de tejido conectivo pueden continuarse con el tejido fibroso que forma los tendones, los cuales constituyen el anclaje del músculo al hueso. Este tejido conectivo es esencial para la transmisión de la fuerza generada por las células musculares al esqueleto, pudiendo así realizar la locomoción.

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II. OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:

Conocer las funciones del musculo esquelético.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Comprender los mecanismos de contracción del musculo esquelético.

Conocer la velocidad de contracción del musculo esquelético.

Conocer la generación del trabajo durante la contracción muscular.

Conocer los mecanismos de excitación y transmisión neuromuscular.

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III. MARCO TEÓRICO

1. ANTECEDENTES:

Según Aristóteles (384-322 a.C.) la sede del neuma era el corazón, originándose los movimientos en los tendones.

Erasístrato (c.304-250 a.C.) fue el primero en identificar a los músculos como responsables del movimiento. Perteneciente a la escuela alejandrina, postuló que había dos formas de neuma, uno que llamó Espíritu vital, que del corazón pasa a todo el cuerpo por medio de las arterias, y que al llegar al cerebro se convierte en el otro, llamado Espíritu animal. Este es llevado desde allí hacia todo el cuerpo a través de los nervios, que se visualizaban como una especie de tubos vacíos y que podían servir al mismo tiempo como órganos sensores o motores.

Por casi dos mil años no hubo mayor progreso en el campo, ya que teorías parecidas fueron sostenidas por Galeno (129-200 d.C.) y Descartes (1596-1650).

Giovanni Borelli publicó uno de los primeros libros (Fig. 1) sobre el movimiento de los animales con un enfoque casi biofísico, ya que analizó el funcionamiento de los músculos desde el punto de vista matemático y mecánico. Borelli tuvo el mérito de asignarle a los nervios y a los músculos distintas funciones: a los nervios la función de transmitir información desde el cerebro hacia los músculos, y a éstos la función contráctil. Sin embargo aun pensaba que los nervios servían como conductores de un fluido o Espíritu animal que saliendo del cerebro y pasando por ellos, llegaba a los músculos, provocando su contracción.

Motu Animalium

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Figura 1: Frontispicio del libro de Giovanni Borelli sobre el movimiento de los animales.

El holandés Swammerdam (1637-1680) hizo un experimento, utilizando la ingeniosa y sencilla técnica ilustrada en la fig. 2, había podido demostrar que el volumen de los músculos durante la contracción no aumentaba sino más bien disminuía.

Experimento de Swammerdam

Figura 2: Aparato utilizado por Swammerdamm para observar el cambiode volumen de un músculo durante la contracción.

Los experimentos de Galvani (1791) permitieron descubrir la naturaleza eléctrica del fenómeno que inicia el proceso de contracción muscular, demostrando que se podía estimular una preparación nervio-músculo de rana conectando el nervio y el músculo respectivamente a los dos extremos de un arco bimetálico.

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Con la invención del microscopio fue posible describir la estructura microscópica de las fibras musculares. Las estriaciones características de las fibras musculares, fueron descritas por primera vez por Leewenhoeck en 1682.

Von Brücke, en 1858, fue el primero en estudiar la estructura microscópica de los músculos utilizando luz polarizada. De las dos zonas, clara y oscura, visibles con luz normal, sólo la oscura, con índice de refracción más alto, refractaba de manera doble, luciendo clara bajo luz polarizada. Por esta propiedad óptica y en analogía con la nomenclatura en cristalografía, para las zonas que aparecían oscuras bajo microscopía de luz normal Von Brücke usó el término “anisótropas”, mientras que las que no sufrían cambios bajo la luz polarizada las denominó “isótropas”. En 1868, Krause describió la línea oscura como Q, por Querlinie, que actualmente se conoce como línea Z, en el medio de la banda clara. También observó que cuando una fibra se contraía, la banda clara se hacía más pequeña con la línea Q acercándose a la banda oscura. Es interesante notar cómo algunos detalles estructurales obtenidos con microscopía de luz a fines de 1800, fueron confirmados luego utilizando técnicas de microscopía electrónica.

Veratti en 1902 describió una malla de estructuras filamentosas hoy identificada como el Retículo Sarcoplásmatico y el sistema de túbulos-T.

La identificación de las proteínas contráctiles comenzó con los experimentos de Kühne, quien en 1864 descubrió que utilizando soluciones concentradas de sales, podía extraer de los músculos una proteína altamente viscosa a la que llamó miosina. (1)

2. ANATOMIA FISIOLOGICA DEL MUSCULO ESQUELETICO:

2.1.FIBRAS DEL MUSCULO ESQUELÉTICO: Son células de forma cilíndrica y multinucleada de 10 a 100 um. De grosor y longitud variable, generalmente igual a la longitud del músculo que conforman. (2) Presenta la siguiente organización como se muestra en la fig. 3:

a) Sarcolema: Es la membrana muscular de la fibra muscular. Esta formado por una membrana celular verdadera

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denominada membrana plasmática y una cubierta externa formada por una capa delgada de material polisacárido que contiene numerosas fibrillas delgadas de colágeno. (3)

b) Miofibrillas, filamentos de actina y miosina: Están conformadas por miofilamentos gruesos (conformados por miosina, aprox. 1500 filamentos) y delgadas (conformados por actina, aprox. 3000 filamentos y pequeñas cantidades de tropomiosina y troponina). Su aspecto estriado se debe a la presencia de bandas transversales (oscuras y claras). La banda A o Anisotrópica (oscura), contiene miofilamentos gruesos y delgados; en cambio; las banda I o Isotrópica (clara), solo contiene miofilamentos delgados. En la zona central de la banda A, existe una franja menos oscura que se denomina banda H o zona H. En la zona central de la banda I, existe una línea oscura denominado línea o disco Z. En las porciones laterales de la banda A; es decir las porciones más cercanas al disco Z, se aprecian puentes cruzados entre los filamentos gruesos de miosina y los elementos finos de actina. Estos puentes cruzados constituyen la base morfológica y funciona del mecanismo de la contracción muscular. El segmento de miofibrillas delimitadas por dos líneas Z se llama sarcomera y constituye la unidad anatomo funcional de la fibra muscular estriada. (2)

Cuando la fibra muscular esta contraída, la longitud del sarcomero es aproximadamente 2 um, cuando el sarcomero tiene esta longitud, los filamentos de actina se superponen completamente con los filamentos de miosina y las pun tas de los filamentos de actina están comenzando ya a superponerse entre si; a esta longitud el músculo es capaz de generar su máxima fuerza de contracción. (3)

c) Sarcoplasma: Es liquido intracelular ubicada entre los espacios entre las microfibrillas que tienen algunas cantidades de potasio, magnesio y fosfato, además de múltiples enzimas proteicas. (3)

d) Retículo sarcoplasmatico: Rodea a las microfibrillas de todas las fibras musculares. (3)

Fibra muscular

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Figura 3: organización de la fibra muscular.

3. MECANISMO GENERAL DE LA CONTRACCION MUSCULAR:

El inicio y la ejecución de la contracción muscular se producen en las siguientes etapas secuenciales:

1. Un potencial de acción viaja a lo largo de una fibra motora, hasta sus terminales sobre las fibras musculares.

2. En cada terminal, el nervio secreta una pequeña cantidad de la sustancia neurotransmisora, acetilcolina.

3. La acetilcolina actúa en una zona local de la membrana de la fibra muscular para abrir múltiples canales “activados por acetilcolina” a través de moléculas proteicas que flotan en la membrana.

4. La apertura de los canales activados por acetilcolina, permite que grandes cantidades de iones de sodio difundan hacia el interior de la membrana de la fibra muscular. Esto inicia un potencial de acción en la membrana.

5. El potencial de acción viaja a largo de la membrana de la fibra muscular de la misma manera que los potenciales de acción viajan a lo largo de las membranas de las fibras nerviosas,

6. El potencial de acción despolariza la membrana muscular y buena parte de la electricidad del potencial de acción fluye a través del centro de la fibra muscular, donde hace que el retículo

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sarcoplasmatico libere grandes cantidades de iones de calcio que se han almacenado en el interior de este retículo.

7. Los iones de calcio inician fuerzas de atracción entre los filamentos de actina y miosina, haciendo que se deslicen unos sobre otros en sentido longitudinal, lo que constituye el proceso contráctil.

8. Después de una fracción de segundo de calcio los iones de calcio son bombeados de nuevo hacia el retículo sarcoplasmatico por una membrana de Ca++, de la membrana y permanecen almacenados en el retículo hasta que llega un nuevo potencial de acción muscular; esta retirada de los iones calcio desde las miofibrillas hace que cese la contracción muscular.(3)

4. MECANISMO MOLECULAR DE LA CONTRACCION MUSCULAR

4.1.MECANISMO DE DESLIZAMIENTO DE LOS FILAMENTOS DE LA CONTRACCION MUSCULAR:

En el estado relajado los extremos de los filamentos de actina que se extienden entre dos discos Z sucesivos apenas comienzan a superponerse entre si. Por el contrario, en el estado contraído estos filamentos de actina no han sido traccionados hacia adentro entre los filamentos de miosina, de modo que sus extremos se superponen entre si en su máxima extensión (fig. 4). Además, los discos Z han sido traccionados por los filamentos de actina hasta los extremos de los filamentos de miosina. Así la contracción muscular se produce por un mecanismo de deslizamiento de los filamentos.

Este fenómeno esta producido por las fuerzas que se generan por la interacción de los puentes cruzados que van desde los filamentos de miosina hasta los filamentos de actina. En condiciones de reposo estas fuerzas están inactivas, pero cuando un potencial de acción viaja a lo largo de la fibra muscular, esto hace que el retículo sarcoplasmático libere grandes cantidades de iones calcio que rodean rápidamente a las miofibrillas. A su vez los iones de calcio activan las fuerzas de atracción entre los filamentos de miosina y actina y comienza la contracción. (3)

Mecanismo de deslizamiento de los filamentos

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Figura 4: En la figura se muestra el mecanismo de deslizamiento de los filamentos de actina y miosina.

4.2.FILAMENTOS DE MIOSINA:Esta formado por múltiples moléculas de miosina, esta a su vez esta formada por 6 cadenas polipeptidicas, dos pesadas y cuatro ligeras. Las dos cadenas pesadas se enrrollan entre si en espiral para formar una hélice doble, que se denomina cola de la molécula de miosina. Un extremo de cada una de estas cabezas se pliega bilateralmente para formar una estructura polipéptica globular denominada cabeza de la miosina. Las cuatros cadenas ligeras también forman parte de la cabeza de la miosina, dos en cada cabeza, ayudando a controlar la función de la cabeza durante la contracción muscular. (3)

4.3.FILAMENTO DE ACTINA:Esta conformado por tres componentes proteicos: actina, tropomiosina, La tropomiosina esta enrrollada en espiral alrededor de los lados de la hélice F-actina. En estado de reposo (fig. 5) las moléculas de tropomiosina recubren los puntos activos de las hebras de actina, de modo que no se puede producir atracción entre los filamentos de actina y miosina para producir la contracción.La troponina se encuentra unida de manera intermitente a lo largo de los lados de las moléculas de tropomiosina. Se piensa que la intensa afinidad de la troponina por los iones calcio, inicia el proceso de la contracción. (3)

Contracción y relajación

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Figura 5: Muestra los filamentos de actina y miosina en estado de reposo.

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5. RELACIÓN DE LA VELOCIDAD DE CONTRACCIÓN CON LA CARGA

Un musculo esquelético se contrae rápidamente lo hace frente a una carga nula, hasta un estado de contracción completa en aproximadamente 0.1s para un musculo medio. Cuando se aplican cargas, la velocidad de la contracción se hace cada vez lenta a medida que aumenta la carga, como se muestra en la figura. Es decir, cuando la carga ha aumentado hasta la fuerza máxima que puede ejercer el musculo, la velocidad de contracción se hace cero y no se produce ninguna contracción. A pesar de la activación de la fibra muscular.

La disminución de la velocidad de contracción al aumentar la carga está producida por el hecho de que una carga sobre el musculo en contracción es una fuerza inversa que se opone a la fuerza contráctil que produce la contracción muscular, como se muestra en la fig. 6. Por tanto, la fuerza neta de que se dispone para producir la velocidad de acortamiento esta reducida de manera proporcional. (4)

Velocidad de contracción

Figura 6: Relación entre la velocidad y la carga de un musculo esquelético que tiene una sección transversal de 1cm2 y una longitud de 8 cm.

Curva fuerza- velocidad construida a partir del experimento, a medida que la carga es mayor, la velocidad con que el EC se acotar es menor. señalan dos puntos de la curva : Vmax que es la velocidad de acortamiento del elemento contráctil cuando la carga es cero y P0 que es la máxima tensión desarrollada isométricamente B acortamiento y C aparece, además el trabajo interno o isomérico del EC. Que es directamente proporcional a la carga. (5)

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Curva fuerza-velocidad

Figura 7: Relación que existe entre la fuerza y la velocidad de contracción.

6. GENERACIÓN DE TRABAJO DURANTE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

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Cuando un musculo se contrae contra una carga realiza un trabajo, esto significa que se transfiere energía, desde el musculo hasta la carga externa para levantar un objeto hasta una mayor altura o para superar la resistencia al movimiento.

En términos matemáticos el trabajo se define mediante la siguiente ecuación:

Donde:

T = Es el trabajo generadoC = Es la cargaD = Es la distancia del movimiento que se opone ala carga.

La energía necesaria para realizar el trabajo procede de las reacciones químicas de las células musculares durante la contracción. (3)

7. TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR Y ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONTRACCIÓN

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Para iniciar el estudio de transmisión neuromuscular es necesario tener como eje de estudio la unidadades morfológicas, tanto de la neurona como del músculo, asi establecer vínculos entre estos y comprender mejor su interrelación.

7.1Tipos de fibra muscularExiste suficiente evidencia acerca de que los músculos esqueléticos no son homogéneos en relación con el tipo de fibra que los componen. Este hecho se presenta como relevante en los procesos de selección y orientación deportivas. En los países de alto desarrollo deportivo, es frecuente el análisis de las biopsias del músculo esquelético, con el propósito de determinar, desde las más tempranas edades, que tipo de fibra predomina en determinados músculos. Existen tres tipos fundamentales de fibras musculares esqueléticas:

Las Fibras Tipo I: también conocidas como fibras rojas, lentas, oxidativas o ST (del inglés Slow: lento; Twich-contracción), o SO (Slow: lento; O-oxidative). La denominación roja se debe a que presentan una mayor cantidad de mioglobina (proteína semejante a la hemoglobina de la sangre, cuya función es reservar cierta cantidad de oxígeno en la fibra muscular).

A diferencia de otras fibras, las fibras rojas presentan un menor número de miofibrillas y un sarcoplasma abundante. La denominación de oxidativa se debe a que su metabolismo es fundamentalmente aeróbico. Sus características histológicas y bioquímicas apuntan en esa dirección: una rica capilarización, mayor cantidad de mitocondrias por unidad de área, mayor presencia de todas las enzimas claves del metabolismo aeróbico.

Las Fibras Tipo II: también denominadas fibras rápidas o blancas. Realmente hay dos clases de fibras rápidas Tipo II, dependiendo del tipo de mecanismo energético que predomine en ellas.

-El sub-tipo II A: presenta los dos metabolismos energéticos (aeróbico y lactacidémico), con predominio del aeróbico. A estas fibras se les denomina fibras rápidas oxidativas-glucolíticas o FOG (Fast: ráidas; O-oxidative; G-glycolitic). -El subtipo II B: presenta una débil actividad aeróbica, presentando una mayor cantidad de enzimas responsables del proceso degradativo de la glucosa por la vía anaeróbica, es decir en este tipo de fibras el componente anaeróbico lactacidémico

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está muy desarrollado. Por lo tanto, estas fibras se denominan rápidas glucolíticas o FG (Fast: rápidas; G-glycolitic).

Figura 8: Vista ampliada de las fibras musculares

7.2 MotoneuronasEl término motoneurona o neurona motora hace referencia, en vertebrados, a la neurona del sistema nervioso central que proyecta su axón hacia un músculo o glándula. Las neuronas motoras son, por tanto, eferentes. De acuerdo al tejido de inervación, las motoneuronas se clasifican en tres categorías:

Motoneuronas somáticas, que actúan sobre músculo esquelético, involucrado generalmente en la locomoción.Motoneuronas viscerales especiales, que inervan la musculatura branquioméricaMotoneuronas viscerales generales, que actúan de forma indirecta sobre músculo cardíaco y músculo liso de las vísceras (arterias, por ejemplo). Efectúan sinapsis en neuronas de los ganglios del sistema nervioso periférico.

Todas las motoneuronas de vertebrados son colinérgicas (es decir, emplean acetilcolina como neurotransmisor). Las neuronas ganglionares parasimpáticas también son colinérgicas, mientras que la mayoría de neuronas ganglionares son noradrenérgicas (esto es, emplean norepinefrina, también llamada noradrenalina).

La interfaz existente entre una motoneurona y una fibra muscular es una sinapsis especializada denominada placa motora o unión neuromuscular. La transmisión del impulso nervioso por parte de la motoneurona conduce a la liberación de neurotransmisores a la membrana post-sináptica de la célula muscular, que contiene receptores que reconocen esta señal y desencadenan una respuesta específica.

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En invertebrados, dependiendo del neurotransmisor emitido y del receptor presente, la respuesta puede ser tanto la inhibición como la excitación de la fibra muscular. En vertebrados, en cambio, la respuesta siempre es excitatoria. La relajación muscular sólo se produce en vertebrados mediante inhibición de la motoneurona; por esta razón, los relajantes musculares actúan a nivel de las motoneuronas disminuyendo su actividad electrofisiológica, o colinérgica, sin que exista una actividad directa sobre los músculos.

Las sinapsis asociadas a actividad excitatoria contienen receptores de glutamato, AMPA, kainato y NMDA. Las sinapsis inhibitorias, GABA y glicina. Además de estos receptores ionotropos, las motoneuronas poseen receptores metabotropos activados por glutamato, norepinefrina, serotonina y acetilcolina.

Cuando la función de estas células está alterada, se producen diferentes enfermedades que se llaman en conjunto enfermedad de la motoneurona.

-Motoneuronas somáticas

Las motoneuronas somáticas se clasifican en dos tipos, «neuronas eferentes alfa» y «neuronas eferentes gamma». El adjetivo «eferente» denota que el flujo de información se da de forma centrífuga del sistema nervioso central hacia el sistema nervioso periférico.

Las motoneuronas alfa inervan las fibras musculares extrafusales (denominadas en muchos casos simplemente fibras musculares), localizadas en los músculos. Su pericarion se encuentra en el asta ventral de la médula espinal, y por esta razón a veces se las denomina «células del asta ventral». Intervienen en la contracción voluntaria del músculo esquelético y en el mantenimiento del tono muscular.

Las motoneuronas gamma inervan las fibras musculares intrafusales, que se encuentran en el huso muscular. Intervienen en la detección de la elongación del músculo. Pequeñas y multipolares, los axones de muchas de ellas pasan a las raíces anteriores de los nervios espinales, inervan las fibras musculares intrafusales de los husos neuromusculares. Controlan el tono muscular.

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Figura 9: Interelación neurona motora-fibra muscular

7.3 Fisiología de la transmisión neuromuscular Todas las fibras nerviosas, después de entrar en el vientre muscular, normalmente se ramifican y estimulan entre tres y varios cientos de fibras musculares esqueléticas. Cada terminación nerviosa forma una unión, denominada unión neuromuscular, con la fibra muscular cerca de su punto medio. El potencial de acción que se inicia en la fibra muscular por la señal nerviosa viaja en ambas direcciones hacia los extremos de la fibra muscular. Con la excepción de aproximadamente el 2% de las fibras musculares, sólo hay una unión de este tipo en cada fibra muscular.

Anatomía fisiológica de la unión neuromuscular: la placa motora terminal. La fibra nerviosa forma un complejo de terminaciones nerviosas ramificadas que se invaginan en la superficie de la fibra muscular, pero que permanecen fuera de la membrana plasmática de la misma. Toda la estructura se denomina placa motora terminal. Está cubierta por una o más células de Schwann que la aíslan de los líquidos circundantes. La membrana invaginada se denomina gotiera sináptica o valle sináptico y el espacio que hay entre la terminación y la membrana de la fibra se denomina espacio sináptico o hendidura sináptica. Este espacio mide de 20 a 30 nm de anchura. En el fondo de la gotiera hay numerosos pliegues más pequeños de la membrana de la fibra muscular denominados hendiduras subneurales, que aumentan mucho el área superficial en la que puede actuar el transmisor sináptico.

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En la terminación axónica hay muchas mitocondrias que proporcionan trifosfato de adenosina (ATP), la fuente de energía que se utiliza para la síntesis del transmisor excitador, acetilcolina. La acetilcolina, a su vez, excita a la membrana de la fibra muscular. La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma de la terminación, pero se absorbe rápidamente hacia el interior de muchas pequeñas vesículas sinápticas, de las que normalmente hay aproximadamente 300.000 en las terminaciones de una única placa terminal. En el espacio sináptico hay grandes cantidades de la enzima acetilcolinesterasa, que destruye la acetilcolina algunos milisegundos después de que la hayan liberado las vesículas sinápticas.

Secreción de acetilcolina por las terminaciones nerviosas Cuando un impulso nervioso llega a la unión neuromuscular, se liberan aproximadamente 125 vesículas de acetilcolina desde las terminaciones hacia el espacio sinápticoA ambos lados de cada una de estas barras densas hay partículas proteicas que penetran en la membrana neural; son canales de calcio activados por el voltaje. Cuando un potencial de acción se propaga por la terminación, estos canales se abren y permiten que iones calcio difundan desde el espacio sináptico hacia el interior de la terminación nerviosa. Se piensa que a su vez los iones calcio ejercen una influencia de atracción sobre las vesículas de acetilcolina, desplazándolas hacia la membrana neural adyacente a las barras densas. Las vesículas se fusionan con la membrana neural y vacían su acetilcolina hacia el espacio sináptico mediante el proceso de exocitosis. Aunque algunos de los detalles que se han mencionado previamente son hipotéticos, se sabe que el estímulo eficaz que produce la liberación de acetilcolina desde las vesículas es la entrada de iones calcio y que después se vacía la acetilcolina desde las vesículas a través de la membrana neural adyacente a las barras densas.

Efecto de la acetilcolina sobre la membrana de la fibra muscular postsináptica para abrir canales iónicos. Cada receptor es un complejo proteico que tiene un peso molecular total de 275.000. El complejo está formado por cinco subunidades proteicas, dos proteínas alfa y una proteína beta, una delta y una gamma. Estas moléculas proteicas atraviesan la membrana, y están dispuestas en círculo para formar un canal tubular. El canal permanece cerrado, hasta que dos moléculas de acetilcolina se unen respectivamente a las dos subunidades proteicas alfa. Esto produce un cambio conformacional que abre el canal. El canal activado por acetilcolina tiene un diámetro de

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aproximadamente 0,65 nm, que es lo suficientemente grande como para permitir que los iones positivos importantes (sodio [Na+], potasio [K+] y calcio [Ca]) se muevan con facilidad a través de la abertura. Por el contrario, los iones negativos, como los iones cloruro, no lo atraviesan debido a las intensas cargas negativas de la abertura del canal que las repelen. En la práctica fluyen muchos más iones sodio a través de los canales activados por acetilcolina que de cualquier otro tipo, por dos motivos. Primero, sólo hay dos iones positivos en concentraciones grandes: iones sodio en el líquido extracelular e iones potasio en el líquido intracelular. Segundo, el potencial negativo del interior de la membrana muscular, de –80 a –90 mV, arrastra los iones sodio de carga positiva hacia el interior de la fibra, a la vez que impide de manera simultánea la salida de los iones potasio de carga positiva cuando intentan pasar hacia el exterior. El principal efecto de la apertura de los canales activados por la acetilcolina es permitir que grandes cantidades de iones sodio entren al interior de la fibra, desplazando con ellos grandes números de cargas positivas. Esto genera un cambio de potencial positivo local en la membrana de la fibra muscular, denominado potencial de la placa terminal. A su vez, este potencial de la placa terminal inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana muscular y de esta manera produce la contracción muscular.

Destrucción por la acetilcolinesterasa de la acetilcolina liberada. Una vez que se ha liberado hacia el espacio sináptico, la acetilcolina sigue activando los receptores de acetilcolina mientras persista en el espacio. Sin embargo, se elimina rápidamente por dos medios: 1) La mayor parte de la acetilcolina es destruida por la enzima acetilcolinesterasa, que está unida principalmente a la capa esponjosa de tejido conjuntivo fino que llena el espacio sináptico entre la terminación nerviosa presináptica y la membrana muscular postsináptica. 2) Una pequeña cantidad de acetilcolina difunde hacia el exterior del espacio sináptico y ya no está disponible para actuar sobre la membrana de la fibra muscular. El breve espacio de tiempo que permanece la acetilcolina en el espacio sináptico (algunos milisegundos como mucho) normalmente es suficiente para excitar la fibra muscular. Después, la rápida eliminación de la acetilcolina impide la reexcitación muscular continuada después de que la fibra muscular se haya recuperado de su potencial de acción inicial.

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Potencial de la placa terminal y excitación de la fibra muscular esquelética. La rápida entrada de iones sodio en la fibra muscular cuando se abren los canales activados por acetilcolina hace que el potencial eléctrico en el interior de la fibra en la zona local de la placa terminal aumente en dirección positiva hasta 50 a 75 mV, generando un potencial local denominado potencial de la placa terminal. Normalmente es suficiente un aumento súbito del potencial de la membrana nerviosa de más de 20 a 30 mV para iniciar la apertura de cada vez más canales de sodio, iniciando de esta manera un potencial de acción en la membrana de la fibra muscular.

Factor de seguridad para la transmisión en la unión neuromuscular; fatiga de la unión. Habitualmente cada impulso que llega a la unión neuromuscular produce un potencial de la placa terminal aproximadamente tres veces mayor que el necesario para estimular la fibra nerviosa. Por tanto, se dice que la unión neuromuscular normal tiene un elevado factor de seguridad. Sin embargo, la estimulación de la fibra nerviosa a frecuencias mayores de 100 veces por segundo durante varios minutos con frecuencia disminuye tanto el número de vesículas de acetilcolina que los impulsos no pueden pasar hacia la fibra nerviosa. Esto se denomina fatiga de la unión neuromuscular y es el mismo efecto que produce fatiga de las sinapsis en el sistema nervioso central cuando las sinapsis son sobreexcitadas. En condiciones normales de funcionamiento raras veces se produce una fatiga medible de la unión neuromuscular, e incluso en estos casos sólo se ve con los niveles más intensos de actividad muscular.

7.4 Biología molecular de la formación y liberación de acetilcolina Como la unión neuromuscular es lo suficientemente grande como para poderla estudiar con facilidad, es una de las pocas sinapsis del sistema nervioso en la que se han estudiado la mayor parte de los detalles de la transmisión química. La formación y liberación de acetilcolina en esta unión se producen en las siguientes fases:

1.- Se forman vesículas pequeñas, de aproximadamente 40 nm de tamaño, en el aparato de Golgi del cuerpo celular de la motoneurona de la médula espinal. Estas vesículas son transportadas después por el axoplasma que «fluye» a través del núcleo del axón desde el cuerpo celular central en la médula espinal hasta la unión neuromuscular en las terminaciones de las

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fibras nerviosas periféricas. Se acumulan aproximadamente 300.000 de estas pequeñas vesículas en las terminaciones nerviosas de una única placa terminal del músculo esquelético.

2.- La acetilcolina se sintetiza en el citosol de la terminación de la fibra nerviosa, aunque se transporta inmediatamente a través de la membrana de las vesículas hasta su interior, donde se almacena en una forma muy concentrada, aproximadamente 10.000 moléculas de acetilcolina en cada vesícula.

3.- Cuando un potencial de acción llega a la terminación nerviosa, abre muchos canales de calcio en la membrana de la terminación nerviosa porque esta terminación tiene muchos canales de calcio activados por el voltaje. En consecuencia, la concentración de iones calcio en el interior de la membrana terminal aumenta aproximadamente 100 veces, lo que a su vez aumenta la velocidad de fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana terminal aproximadamente 10.000 veces. Esta fusión hace que muchas de las vesículas se rompan, permitiendo la exocitosis de la acetilcolina hacia el espacio sináptico. Con cada potencial de acción habitualmente se produce la lisis de aproximadamente 125 vesículas. Posteriormente, después de algunos milisegundos, la acetilcolina es escindida por la acetilcolinesterasa en ion de acetato y colina, y la colina se reabsorbe activamente en la terminación neural para ser reutilizada para formar de nuevo acetilcolina. Esta secuencia de acontecimientos se produce en un período de 5 a 10 ms.

4.- El número de vesículas disponibles en la terminación nerviosa es suficiente para permitir la transmisión de sólo algunos miles de impulsos desde el nervio hacia el músculo. Por tanto, para la función continuada de la unión neuromuscular se deben volver a formar rápidamente nuevas vesículas. En un plazo de algunos segundos, después de que haya terminado cada uno de los potenciales de acción aparecen «hendiduras revestidas» en la membrana de la terminación nerviosa, producidas por las proteínas contráctiles de la terminación nerviosa, especialmente la proteína clatrina, que está unida a la membrana en las zonas de las vesículas originales. En un plazo de aproximadamente 20 s las proteínas se contraen y hacen que las hendiduras se rompan hacia el interior de la hacen que las hendiduras se rompan hacia el interior de la membrana, formando de esta manera nuevas vesículas. En un plazo de algunos segundos la acetilcolina es transportada hacia el interior de estas vesículas y ya están dispuestas para un nuevo ciclo de liberación de acetilcolina.

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7.5Fármacos que potencian o bloquean la transmisión en la unión neuromuscular.Fármacos que estimulan la fibra muscular por su acción similar a la acetilcolina.

Muchos compuestos, por ejemplo metacolina, carbacol y nicotina, tienen el mismo efecto sobre la fibra muscular que la acetilcolina. La diferencia entre estos fármacos y la acetilcolina consiste en que los fármacos no son destruidos por la colinesterasa, o son destruidos tan lentamente que su acción con frecuencia persiste durante muchos minutos a varias horas. Estos fármacos actúan produciendo zonas localizadas de despolarización de la membrana de la fibra muscular en la placa motora terminal donde están localizados los receptores de acetilcolina. Después, cada vez que la fibra muscular se recupera de una contracción previa, estas zonas polarizadas, por la fuga de iones, inician un nuevo potencial de acción, produciendo de esta manera un estado de espasmo muscular.

Fármacos que estimulan la unión neuromuscular mediante la inactivación de la acetilcolinesterasa.

Tres fármacos particularmente bien conocidos, neostigmina, fisostigmina y fluorofosfato de diisopropilo, inactivan la acetilcolinesterasa de las sinapsis de modo que ya no pueda hidrolizar la acetilcolina. Por tanto, con cada impulso nervioso sucesivo se acumula una cantidad adicional de acetilcolina, que estimula repetitivamente la fibra muscular. Esto produce espasmo muscular incluso cuando llegan al músculo sólo unos pocos impulsos nerviosos. Lamentablemente, también puede producir la muerte por espasmo laríngeo, que produce la asfixia del paciente. Neostigmina y fisostigmina se combinan con la acetilcolinesterasa para inactivar la acetilcolinesterasa durante hasta varias horas, después de lo cual estos fármacos son desplazados de la acetilcolinesterasa, de modo que la esterasa es activa de nuevo. Por el contrario, el fluorofosfato de diisopropilo, que es un potente tóxico gaseoso «nervioso», inactiva la acetilcolinesterasa durante semanas, lo que hace que sea un tóxico particularmente letal.

Fármacos que bloquean la transmisión en la unión neuromuscular. Un grupo de fármacos conocido como fármacos curariformes puede impedir el paso de los impulsos desde la terminación nerviosa hacia el músculo. Por ejemplo, la d-tubocurarina

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bloquea la acción de la acetilcolina sobre los receptores de acetilcolina de la fibra muscular, impidiendo de esta manera el aumento suficiente de la permeabilidad de los canales de la membrana muscular para iniciar un potencial de acción.

7.6 Miastenia grave que causa parálisis muscular

La miastenia grave, que aparece en aproximadamente 1 de cada 20.000 personas, produce parálisis muscular debido a que las uniones neuromusculares no pueden transmitir suficientes señales desde las fibras nerviosas a las fibras musculares. En cuanto a su patogenia, en la sangre de la mayor parte de los pacientes que tienen miastenia grave se han detectado anticuerpos dirigidos frente a los receptores de acetilcolina. Por tanto, se piensa que la miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes han desarrollado anticuerpos que bloquean o destruyen sus propios receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular postsináptica.

Independientemente de la causa, los potenciales de la placa terminal que se producen en las fibras musculares en su mayoría son demasiado débiles para iniciar la apertura de los canales de sodio activados por voltaje, de modo que no se produce la despolarización de las fibras musculares. Si la enfermedad es lo suficientemente intensa el paciente muere por parálisis, en particular parálisis de los músculos respiratorios. La enfermedad habitualmente se puede mejorar durante horas mediante la administración de neostigmina o de cualquier otro fármaco anticolinesterásico, que permite que se acumulen cantidades de acetilcolina mayores de lo normal en el espacio sináptico. En un plazo de minutos algunas de estas personas paralizadas pueden comenzar a tener una función casi normal, hasta que sea necesaria una nueva dosis de neostigmina varias horas después

7.7Potencial de acción muscular

Casi todo lo que se ha analizado en el capítulo 5 sobre el inicio y la conducción de los potenciales de acción en las fibras nerviosas se aplica por igual a las fibras musculares esqueléticas, excepto por diferencias cuantitativas. Algunos de los aspectos cuantitativos de los potenciales musculares son los siguientes:

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1. Potencial de membrana en reposo: aproximadamente –80 a –90 mV en las fibras esqueléticas, el mismo que en las fibras nerviosas mielinizadas grandes. 2. Duración del potencial de acción: 1 a 5 ms en el músculo esquelético, aproximadamente cinco veces mayor que en los nervios mielinizados grandes.3. Velocidad de conducción: 3 a 5 m/s, aproximadamente 1/13 de la velocidad de conducción de las fibras nerviosas mielinizadas grandes que excitan al músculo esquelético.

Propagación del potencial de acción al interior de la fibra muscular a través de los «túbulos transversos»

La fibra muscular esquelética es tan grande que los potenciales de acción que se propagan a lo largo de la membrana de su superficie casi no producen ningún flujo de corriente en la profundidad de la fibra. Sin embargo, para producir una contracción muscular máxima la corriente debe penetrar en las zonas profundas de la fibra muscular hasta la vecindad de las miofibrillas individuales. Esto se consigue mediante la transmisión de los potenciales de acción a lo largo de los túbulos transversos (túbulos T), que penetran a lo largo de toda la fibra muscular desde un extremo de la fibra hasta el otro. Los potenciales de acción de los túbulos T producen liberación de iones calcio en el interior de la fibra muscular en la vecindad inmediata de las miofibrillas, y estos iones calcio a su vez producen la contracción. Este proceso global se denomina acoplamiento excitación contracción.

7.8Acoplamiento excitación-contracción

Se denomina acoplamiento excitación–contracción o acoplamiento excito contráctil al conjunto de mecanismos que se inician con el estímulo, a nivel de la membrana plasmática, y terminan con el aumento de Ca2+ citoplasmático y su consecuencia. La contracción muscular. En los tres tipos de musculo resultante del estímulo, si este tiene intensidad suficiente, es el aumento de la concentración de Ca2+ citoplasmática, que asciende desde aproximadamente 5 a 7x10-7 mol/l en el liso. La produce luego del estímulo y precede a la contracción. El Ca2+ resulta ser así el nexo o acoplador entre los fenómenos que ocurren superficialmente, a nivel de la membrana celular, y la contracción muscular, que tiene lugar internamente, a nivel de los miofilamentos.

Sistema de túbulos transversos-retículo sarcoplasmico

T-retículo sarcoplásmico. Los túbulos T son pequeños y siguen un trayecto transversal a las miofibrillas. Comienzan en la membrana celular

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y penetran en todo el espesor desde un lado de la fibra muscular hasta el lado opuesto. No se muestra en la figura el hecho de que estos túbulos se ramifiquen entre ellos y formen planos completos de túbulos T que se entrelazan entre todas las miofibrillas individuales. Además, donde los túbulos T se originan en la membrana celular, están abiertos hacia el exterior de la fibra

Muscular. Por tanto, se comunican con el líquido extracelular que rodea la fibra muscular, y ellos mismos contienen líquido extracelular en su luz. En otras palabras, los túbulos T son realmente extensiones internas de la membrana celular. Por tanto, cuando un potencial de acción se propaga por la membrana de una fibra muscular, también se propaga un cambio de potencial a lo largo de los túbulos T hacia las zonas profundas del interior de la fibra muscular. De esta manera las corrientes eléctricas que rodean a estos túbulos T producen la contracción muscular.

Liberación de iones calcio por el retículo sarcoplásmico

Una de las características especiales del retículo sarcoplásmico es que en el interior de sus túbulos vesiculares hay un exceso de iones calcio a una concentración elevada, y que muchos de estos iones son liberados desde cada una de las vesículas cuando se produce un potencial de acción en el túbulo T adyacente.

Las figuras muestran que el potencial de acción del túbulo T genera un flujo de corriente hacia las cisternas del retículo sarcoplásmico en su punto de contacto con el túbulo T. Cuando el potencial de acción alcanza al túbulo T, el cambio de voltaje es detectado por receptores de dihi-dropiridina que están ligados a canales de liberación de calcio, también denominados canales receptores de rianodina,

En las cisternas reticulares sarcoplásmicas adyacentes. La activación de los receptores de dihidropiridina provoca la apertura de los canales de liberación de calcio en las cisternas, así como en sus túbulos longitudinales anexos. Estos canales permanecen abiertos durante unos milisegundos, con lo que liberan iones calcio hacia el sarcoplasma que rodea las miofibrillas y producen la contracción

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Figura: 10 Acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético. La imagen superior muestra un potencial de acción en el túbulo T que provoca un cambio de conformación en los receptores de dihidropiridina (DHP) de detección de voltaje, con lo que se abren los canales de liberación de Ca++ en las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico y se permite que el case difunda rápidamente en el sarcoplasma e inicie la contracción muscular. Durante la repolarización, el cambio de conformación en el receptor de DHP cierra los canales de liberación de Ca++ y el Ca++ es transportado desde el sarcoplasma al retículo sarcoplásmico por una bomba de calcio dependiente del ATP.

Bomba de calcio para retirar los iones calcio del líquido miofibrilar después de que se haya producido la contracción.

Una vez que se han liberado los iones calcio desde los túbulos sarcoplásmicos y que han difundido entre las miofibrillas, la contracción muscular continúa mientras los iones calcio permanezcan a una concentración elevada. Sin embargo, una bomba de calcio que actúa continuamente

Y que está localizada en las paredes del retículo sarcoplásmico bombea iones calcio desde las miofibrillas de nuevo hacia los túbulos sarcoplásmicos (fig.) Esta bomba puede concentrar los iones calcio aproximadamente 10.000 veces en el interior de los túbulos. Además, en

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el interior del retículo hay una proteína denominada calsecuestrina, que puede unirse a hasta 40 veces más calcio.

Figura: 11 Acoplamiento excitación-contracción en el músculo, que muestra: 1) un potencial de acción que da lugar a la liberación de iones calcio desde el retículo sarcoplásmico y, posteriormente, 2) recaptación de los iones calcio por una bomba de calcio.

«Pulso» excitador de los iones calcio.

La concentración normal en estado de reposo (<10 molar) de los iones calcio en el citosol que baña las miofibrillas es demasiado pequeña como para producir una contracción. Por tanto, el complejo troponina-tropomiosina mantiene inhibidos los filamentos de actina y mantiene el estado relajado del músculo. Por el contrario, la excitación completa del sistema del túbulo T y del retículo sarcoplásmico da lugar a una liberación de iones calcio suficiente como para aumentar la concentración en el líquido miofibrilar hasta un valor tan elevado como 2 × 10 molar, un aumento de 500 veces, que es aproximadamente 10 veces la concentración necesaria para producir una contracción muscular máxima.

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Inmediatamente después la bomba de calcio produce de nuevo depleción de los iones calcio. La duración total de este «pulso» de calcio en la fibra muscular esquelética normal dura aproximadamente

1/20 de segundo, aunque puede durar varias veces más en algunas fibras y varias veces menos en otras. (En el músculo cardíaco el pulso de calcio dura aproximadamente 41/3 de segundo debido a la larga duración del potencial de acción cardíaco.) Durante este pulso de calcio se produce la contracción muscular. Si la contracción debe mantenerse sin interrupciones durante intervalos prolongados, una serie continua de potenciales de acción repetidos debe iniciar una serie de pulsos de calcio

.

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IV. CONCLUSIONES

El musculo esquelético conforma aproximadamente el 40% de l cuerpo, por lo que es vital el conocimiento sobre su funcionamiento.

Dentro del mecanismo de contracción intervienen distintos factores, principalmente los filamentos de actina, miosina y también los iones de calcio.

La relación entre la carga y la velocidad de contracción de un musculo esquelético es inversamente proporcional, ya que cuando la carga aumenta hasta la fuerza máxima, la velocidad de contracción se hace cero.

Durante la contracción se realiza un trabajo lo que genera que se transfiera energía desde el musculo hasta la carga externa.

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V. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. URL: http://www.ianas.org/books/Libro_Caputo.pdf

2. ANATOMIA Y FISIOLOGIAS HUMANAS, Colección de letras, humanidades y ciencias biológicas; Asociación ADUNI, LUMBRERAS EDITORES S. R. L. Pags. 84-89.

3. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA-DECIMOPRIMERA EDICION, Guyton y Hall. GEA CONSULTORIA EDITORIAL, S.L.L. Pags. 72-99.

4. FISIOLOGÍA MÉDICA 12° EDICION-Guyton Arthur C - Hall John E. Estados Unidos. El Sevier. 2011 pág. 77-78.

5. FISIOLOGÍA MÉDICA 12° EDICION-Guyton Arthur C - Hall John E. Estados Unidos. El Sevier. 2011 pág83-89.

6. FISIOLOGÍA HUMANA7° EDICION-Horacio e. Cingolani; Alberto B. Houssay. Estados Unidos. El ateneo. 2010 pág. 74-76-91.

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ANEXOS

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ELECTRODIAGNOSTIC EVALUATION OF THE NEUROMUSCULAR JUNCTION

AuthorDavid H Weinberg, MDSection EditorJeremy M Shefner, MD, PhDDeputy EditorJohn F Dashe, MD, PhD

Disclosures

Last literature review version 19.3: Fri Sep 30 00:00:00 GMT 2011 | This topic last updated: Wed Oct 19 00:00:00 GMT 2011 (More)

INTRODUCTION — Repetitive nerve stimulation (RNS) and single fiber electromyography (SFEMG) are important confirmatory tests for the diagnosis of disorders of the nicotinic neuromuscular junction, particularly for myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, and botulism. This topic will review the basic principles of neuromuscular transmission and electrodiagnostic testing with RNS and SFEMG.

Other clinical aspects of neuromuscular junction disorders are reviewed separately. (See "Clinical manifestations of myasthenia gravis" and "Diagnosis of myasthenia gravis" and "Clinical features and diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome" and "Botulism".)

THE NEUROMUSCULAR JUNCTION — The nicotinic neuromuscular junction is a complex, specialized structure incorporating the distal axon terminal and the muscle membrane that allows for the unidirectional chemical communication between peripheral nerve and muscle. It consists of the presynaptic nerve terminal, the synaptic cleft, and the postsynaptic endplate region on the muscle fiber. Acetylcholine serves as the neurotransmitter for voluntary striated muscle. The sections that follow provide a simplified summary of the morphology and neurophysiology of the neuromuscular junction that permits an adequate understanding of the electrodiagnostic testing principles (figure 1).

Morphology — The presynaptic region of the nicotinic neuromuscular junction consists of a specialized terminal nerve structure surrounded by Schwann cells. The presynaptic region includes voltage-gated calcium channels embedded in the nerve membrane, numerous mitochondria, and acetylcholine-containing synaptic vesicles. Each vesicle contains 5000 to

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10,000 molecules of acetylcholine, known as a quantum [1,2]. The populations of vesicles behave as if they are divided roughly into three pools [3]:

The primary pool for immediate release The secondary or mobilization storage pool The reserve storage pool

The primary pool is located in the vicinity of the "active zones" in the presynaptic nerve terminal and consists of approximately 1000 vesicles that are available for immediate release. The secondary pool consists of approximately 10,000 vesicles that can be mobilized for release within a few seconds. The reserve pool consists of approximately 100,000 to 300,000 vesicles that must be transported from the axon or cell body to replenish the other stores prior to becoming available for release.

The synaptic cleft is the roughly 50 nm space between the nerve terminal and the muscle membrane. Acetylcholinesterase, the enzyme responsible for the degradation of acetylcholine, is released into this area.

The postsynaptic membrane is a specialized structure within the muscle fiber membrane consisting of complex junctional folds that increase the surface area approximately 10-fold [3]. Numerous nicotinic acetylcholine receptors are embedded in the membrane at the crests of the folds [4]. The acetylcholine receptors are complex structures containing four subunits surrounding an ion channel. When the two acetylcholine binding sites are filled, there is a conformational change in the receptor structure that allows for an increase in sodium conductance and thus a local change in the muscle membrane potential, as described in the next section below.

Physiology of acetylcholine release — The nerve action potential propagates down the motor axon to the presynaptic nerve terminal. The presynaptic voltage-gated calcium channels are depolarized, allowing the flow of calcium ions into the presynaptic terminal region [5]. In the presence of calcium, the acetylcholine-containing vesicles of the primary pool combine with the terminal membrane at the active zones, releasing their contents into the synaptic cleft. The presynaptic voltage-gated potassium channels serve to terminate calcium entry, and thus halt the release of acetylcholine. The acetylcholine diffuses across the synaptic cleft and combines with the postsynaptic acetylcholine receptors, generating a localized, graded, non-propagating, depolarizing current with no refractory period known as the endplate potential (EPP). When the EPP reaches threshold, an all-or-none depolarization of the postsynaptic muscle membrane occurs, inducing a muscle fiber action potential and ultimately a muscle fiber contraction. Normally, about 10 to 20 percent of the primary pool or 100 to 200 quanta of acetylcholine are released at a given neuromuscular junction in response to an action potential [6,7], creating an EPP that is several-fold greater than the threshold to

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depolarize the muscle fiber [8,9]. Under normal circumstances, this considerable safety factor ensures that a depolarization of the distal nerve segments will induce reliably a contraction of the innervated muscle fiber.

The probability of acetylcholine release is primarily dependent on two factors:

The amount of intracellular calcium The number of acetylcholine vesicles in the primary pool at the

terminal nerve region

It takes approximately one to two seconds for the primary pool of acetylcholine vesicles to be replenished. Furthermore, it takes approximately 100 ms to return calcium concentrations to their pre-depolarization equilibrium. Therefore, rates of repetitive nerve stimulation in the 1 to 5 Hz range or weak voluntary muscle contractions result in the depletion of available acetylcholine vesicles without significantly altering the calcium concentration. This process results in a smaller number of quanta released with each subsequent nerve impulse. At high rates of stimulation (10 to 50 Hz) or following high-intensity voluntary muscle contractions, there is a sustained, significant increase in the intracellular calcium concentration because the influx of new calcium ions occurs before the previously introduced calcium has diffused back out of the presynaptic terminal [10]. In addition, there is a less important increase in the size of the immediately available acetylcholine pool due to augmentation from the secondary storage pool that results in an increase in quantal release following subsequent nerve stimulations.

In normal muscle, these maneuvers have little impact on function, as the safety factor inherent in the neuromuscular junction transmission assures a reliable muscle fiber contraction [3,9]. The compound muscle action potential (CMAP) is essentially unchanged due to the large safety factor that promotes and maintains near maximal muscle fiber activation with supramaximal nerve stimulation despite fluctuations in the EPP.

With a neuromuscular junction disorder of the postsynaptic membrane such as myasthenia gravis, the number of acetylcholine receptors is reduced and this in turn reduces the safety factor for muscle fiber activation (see "Pathogenesis of myasthenia gravis"). In this situation, some muscle fibers fail to reach threshold due to the decreased presynaptic acetylcholine release that normally occurs at slow rates of repetitive stimulation, thereby leading to a decrease in the CMAP amplitude, a phenomenon known as the decremental response. In contrast, the modest increase in the presynaptic release of acetylcholine that occurs at high rates of stimulation or with maximal intensity voluntary muscle contractions will usually have a minimal effect on the CMAP amplitude in the great majority of patients with myasthenia gravis, since the safety factor for transmission is usually adequate for contraction of all

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the muscle fibers even before the increased amounts of acetylcholine become available. In the most severe cases of myasthenia gravis, the baseline CMAP amplitude can be reduced at rest due to failure of action potential generation in some fraction of neuromuscular junctions because of incomplete muscle fiber depolarization from the reduced EPPs (ie, reduced safety factor). A modest increase in CMAP amplitude, known as the incremental response, can therefore be seen in this setting as the increased acetylcholine release with tetanic stimulation increases the EPPs in most muscle fibers beyond threshold.

In disorders of the presynaptic terminal, such as Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS), the number of released vesicles is markedly reduced at baseline (see "Clinical features and diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome", section on 'Pathophysiology'). Therefore, the pattern of evoked response amplitudes is different from that seen in myasthenia gravis. In most cases of LEMS, the reduced acetylcholine released in response to stimulation results in reduced EPPs and a correspondingly reduced CMAP amplitude. High frequency stimulation can markedly increase the amount of available presynaptic intracellular calcium, which in turn can augment the number of released quanta of acetylcholine and thus enlarge the size of the resultant CMAP amplitude, consistent with an incremental response. The changes can be quite dramatic with CMAP amplitude increases of several hundredfold (figure 2) [11]. Following a weak voluntary contraction or at low rates of repetitive stimulation (1 to 5 Hz), small decremental responses can be seen in presynaptic neuromuscular junction disorders due to the reduction in the size of the available acetylcholine vesicle pool with an unaltered calcium concentration (figure 3).

ELECTRODIAGNOSTIC PROCEDURES — Many clinical signs and laboratory abnormalities contribute to the diagnosis of disorders of the neuromuscular junction. Repetitive nerve stimulation (RNS) and, at times, single fiber electromyography (SFEMG) are key confirmatory tests in the diagnostic armamentarium. (See 'Repetitive nerve stimulation (RNS)' below and 'Single fiber electromyography' below.)

A complete electrodiagnostic study including needle EMG is usually necessary for the diagnosis of neuromuscular junction disorders, including conventional sensory and motor nerve conduction studies and late responses (see "Overview of nerve conduction studies" and "Nerve conduction studies: Late responses"). Under most circumstances, these studies are normal in postsynaptic neuromuscular junction disorders, such as myasthenia gravis. Presynaptic neuromuscular junction disorders such as the Lambert-Eaton myasthenic syndrome often have a pattern of low compound muscle action potential amplitudes with normal motor latencies and normal sensory nerve action potentials. It is only with RNS or SFEMG that the true nature of the disorder is demonstrated.

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REPETITIVE NERVE STIMULATION (RNS) — Repetitive nerve stimulation represents a modification of conventional motor nerve conduction studies. The interval between repeated motor nerve stimulations is varied to manipulate the neuromuscular physiology described above (see 'Physiology of acetylcholine release' above). Slow RNS is designed to maximally stress the neuromuscular junction safety factor. Since it takes approximately one to two seconds to replete the primary pool of presynaptic acetylcholine vesicles, slow rates of repetitive stimulation (1 to 5 Hz) deplete the number of available quanta for release with subsequent depolarizations. The percent of the remaining quanta released with the next stimulation will be determined by the presynaptic calcium concentration. Repetitive stimulation rates of 1 to 5 Hz allows for the re-equilibration of the presynaptic calcium concentration between stimulations so with the smaller primary pool, a smaller number of quanta will be released with each subsequent stimulation for at least the first five or six stimuli in a train. In the normal neuromuscular junction, this reduced amount of acetylcholine is still adequate to reliably depolarize the muscle fiber. However, in pathologic states where the safety factor for neuromuscular junction transmission is considerably reduced, some fibers will fail to depolarize in the later stimuli of a train and the compound muscle action potential amplitude will drop, which is referred to as a decrement.

The presence of this decremental response on RNS has been the neurophysiologic hallmark of myasthenia gravis. Suspicion of myasthenia gravis remains the major indication for the procedure. (See "Diagnosis of myasthenia gravis", section on 'Electrophysiologic confirmation'.)

Technique — The technique of RNS incorporates the surface stimulation and surface recording procedures used in routine motor nerve conduction studies (see "Overview of nerve conduction studies", section on 'Methodology'). The compound muscle action potential (CMAP) obtained after single supramaximal stimulation represents the summation of the electrical activity from the individual muscle fibers of the entire muscle. The negative peak area (or alternatively the amplitude) is a reflection of the number of muscle fibers activated.

Before delivering the RNS train, the joint is immobilized if possible. As an example, taping the fingers together or applying a hand brace can prevent finger movement, and thus movement artifacts, when stimulating the ulnar nerve. Some muscles are not amenable to immobilization, such as the facial or trapezius muscles. The stimulator is taped in position and held to prevent movement of the stimulating electrode, which leads to a submaximal stimulation and a reduction of the CMAP amplitude or area. This problem is one of the major causes of inaccurate data. (See 'Artifacts and pitfalls of slow RNS' below.)

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Slow RNS — With slow RNS, a train of five to nine stimuli are delivered to the peripheral nerve and the resultant compound muscle action potentials are sequentially recorded (figure 4). A slow rate (1 to 5 Hz) causes depletion of the immediately available acetylcholine pool without increasing presynaptic calcium. This procedure reduces the neuromuscular junction transmission safety factor and is usually used to study patients suspected of having a postsynaptic neuromuscular junction disorder such as myasthenia gravis. The sensitivity of the procedure is further enhanced by retesting the muscle after a period of tetanic stimulation [12]. Electrical high frequency (tetanic) stimulation is extremely uncomfortable for the necessary 45 to 60 seconds but the same effect is obtained in the cooperative patient by one minute of maximal isometric exercise specifically in the muscle being tested. Although initially inducing facilitation (post-tetanic potentiation) by an increase in the presynaptic calcium and increased mobilization of the acetylcholine pool, this effect wanes after two to four minutes, and the depletion of presynaptic acetylcholine reduces the neuromuscular junction safety factor, increasing the decrement in a subsequent train of five to nine stimulations (post-tetanic exhaustion). While several different protocols have been suggested [12,13], we suggest RNS testing with trains of five to nine potentials before exercise and after one minute of maximal isometric activation at one-half, one, two, and four minute intervals. A typical series of RNS stimuli trains is demonstrated for both a normal patient (figure 5) and a patient with myasthenia gravis.

The degree of decrement is usually expressed as the percent of the decrease in amplitude (A) or area of the lowest response (usually the fourth or fifth) relative to the first potential:

Percent decrement = (A 1st response – A 4th or 5th response) ÷ A 1st response

A reproducible decrement of >10 percent is considered abnormal in most muscles. A notable exception is the tibialis anterior, where a decrement of >20 percent is recommended as the abnormal cut-off value [14]. If there is any question of the quality of the data as described in the next section, a 20 percent decrement is more conservative.

Artifacts and pitfalls of slow RNS — The most common causes of misinterpreted slow RNS data relate to a series of common artifacts. Each must be carefully assessed before a final conclusion is reached.

The stimulus intensity must be supramaximal for each stimulation. Most commonly, the initial stimulus intensity is supramaximal, but if the stimulator moves during the course of testing, it can deliver a submaximal stimulus and a pseudodecrement may occur. Alternatively, the resulting waveforms may have considerable wave-to-wave variability in a seemingly random pattern (figure 6) in

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contrast to the gradual decline in amplitude and area typical of a biologically significant decrement. It is easy to understand how the decrement in the figure showing the resulting waveforms could be reported as significantly abnormal, 45 percent (figure 6), when in reality the problem is entirely technical. To avoid this artifact, we suggest taping the stimulator in place and holding it throughout the course of testing, even between trains of stimuli, to prevent movement.

Patient movement or electrode contamination alters the interface between skin and recording electrode and between the electrode and the signal generator (the muscle). This may induce instability in the baseline of the compound muscle action potentials. Significant baseline variability impairs the accurate determination of the amplitude and often invalidates the results. The baseline for each waveform should be identical and create a level floor for the determination of amplitude (figure 4). Therefore when possible, the limb being studied should be immobilized to minimize movement of the recording electrode. In general, the more distal the muscle, the more easily it is immobilized.

Acetylcholinesterase inhibitors should be discontinued prior to study as they can theoretically reduce abnormalities causing a false negative result [13]. Four hours is probably adequate, but we suggest stopping acetylcholinesterase inhibitors 12 or more hours before the RNS study.

As is true for all nerve conduction studies, the control of temperature is critical. Reduced temperature increases the safety factor of neuromuscular transmission and thus reduces the decrement, resulting in a false negative result [15].

The careful evaluation of all waveforms will help prevent inappropriate diagnoses based upon artifact. The physiologic abnormalities in myasthenia gravis tend to occur smoothly among potentials in a series without abrupt or inconsistent fluctuations in the individual waves. The maximal decrement is usually present between the first and either the fourth or fifth potential in a series. In the sixth to ninth potentials, there is either a mild increase in amplitude/area or a leveling off, most likely due to the eventual repletion of the acetylcholine primary pool. This pattern is characteristic of myasthenia gravis and if it is not present, the data must be viewed with skepticism.

The final test for the accuracy of a decrement is its repair following brief high-intensity isometric exercise. This can be done after a single RNS train demonstrates a decrement or after the occurrence of post-tetanic exhaustion where 15 seconds of a maximal isometric contraction followed by a train of five supramaximal stimuli will demonstrate the resolution of the decrement by increasing the presynaptic calcium concentration and thus the quanta release.

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Nerve selection for slow RNS — The selection of nerves for study should be based upon the clinical evaluation. The likelihood of a positive result increases if a clinically affected nerve is studied, but some nerves are more easily evaluated with RNS than others. The ulnar nerve is most commonly tested, with recordings made from the adductor digiti minimi muscle because of the ease of immobilization and stimulation. However, the probability of an abnormal study is higher in more proximal muscles. One study suggested that recording over the extensor indicis proprius muscle, innervated by the radial nerve, is technically straightforward with greater sensitivity compared with the adductor digiti minimi [16]. Any shoulder or leg muscle amenable to study would be the next recommended location if the selected muscle was clinically weak, particularly the axillary nerve (deltoid muscle recording) [17] and the peroneal nerve (tibialis anterior). If not, the spinal accessory nerve recording over the trapezius muscle is particularly uncomplicated and would be recommended [18].

Although technically more difficult, the highest yield with RNS is typically obtained by studying a facial muscle. Thus, RNS of a facial muscle should be performed if the study of more accessible muscles is not diagnostic. The orbicularis oculi muscle is the facial muscle most often examined. The trigeminal nerve (masseter) [19] and other segments of the facial nerve (nasalis [20,21], orbicularis oris) are also useful at times.

The importance of respiratory muscle involvement in myasthenia gravis led to investigations of phrenic nerve RNS [22-24]. Patients with isolated oropharyngeal and/or diaphragmatic involvement can be particularly difficult diagnostic problems [25]. In one phrenic nerve RNS report, the investigators stressed the importance of having the patient hold their breath during the stimulus train [22], but this can be difficult for some individuals with diaphragmatic weakness. We have had difficulty obtaining reproducible data utilizing these techniques, but they represent the only electrophysiologic procedures available for the evaluation of the respiratory system.

Slow RNS protocol — For suspected myasthenia gravis, slow RNS is performed at 2 or 3 Hz using trains of nine stimuli at rest. If a decrement of ≥20 percent is present, 10 seconds of maximal isometric exercise is performed to see whether the decrement repairs. If it does not, another 10 seconds of exercise is recommended. No further RNS testing of that nerve is necessary if the decrement is >20 percent, repairs with exercise, and contains the other physiologic characteristics of decrement (see 'Artifacts and pitfalls of slow RNS' above). If not, testing for postexercise exhaustion is performed with one minute of maximal isometric exercise, followed by trains of nine stimuli every minute for at least four minutes and at times six to eight minutes if an ambiguous result is seen. Concentric needle examination of several muscles is also suggested at a minimum, including any muscle with an abnormal RNS, since any illness with reinnervation

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and several different types of muscle disease can have a decrement on slow RNS, as discussed in the next section below.

Interpretation — In the great majority of cases, slow RNS is performed to evaluate the possibility of myasthenia gravis. The same principles of interpretation apply for other postsynaptic neuromuscular junction disorders, with some notable exceptions described below. The demonstration of significant decrement in two or more muscles is preferred, but not required, for the diagnosis of myasthenia gravis in the right clinical setting.

The sensitivity of RNS in the diagnosis of myasthenia gravis varies widely among the published studies [26-28]. The sensitivity is increased by studying multiple nerves, studying nerves in the distribution of weakened muscles, studying nerves to proximal muscles [21,29], and by testing after high frequency (tetanic) stimulation or after maximal isometric exercise. Repetitive nerve stimulation to the ulnar nerve recording at the adductor digiti minimi is the easiest to perform, but in patients with pure ocular myasthenia or mild generalized disease, the sensitivity is low [27]. In contrast, the yield in the adductor digiti minimi is much higher in patients with severe generalized weakness, especially when intrinsic hand muscles weakness is present [21,27,30]. Among patients with generalized myasthenia gravis, facial RNS was more likely to be abnormal in the subgroup of patients who were seropositive for muscle specific tyrosine kinase (MuSK) antibodies than for patients who seropositive for acetylcholine receptor antibodies positive or seronegative for both MuSK and acetylcholine receptor antibodies [31].

Myasthenia gravis is not the only etiology associated with a decremental response, especially if the decrement increases through the nine or more stimuli in a train. The differential diagnosis is not usually clinically difficult, but conventional nerve conduction studies and electromyography are usually necessary. Conditions that have been noted to induce decremental responses include the following:

Lambert-Eaton myasthenic syndrome Radiculopathy Motor neuron disease Peripheral neuropathy Polymyositis Some myopathies (McArdle disease, paramyotonia congenita,

hyperkalemic periodic paralysis, etc.) Medication effects (especially d-penicillamine, aminoglycosides and

nondepolarizing neuromuscular blocking agents) Botulism Organophosphate poisoning

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In the past, several methods were used in an attempt to increase the sensitivity of the procedure, including muscle warming, limb ischemia and curare. However, exercise is the only provocative procedure commonly employed in modern clinical practice. A study that explored the influence of temperature made a compelling case for the use of limb warming combined with exercise in some situations [32].

For a patient with suspected myasthenia gravis who has normal or equivocal RNS studies, single fiber electromyography is suggested if the diagnosis is uncertain. (See 'Single fiber electromyography' below.)

Rapid RNS — In disorders of the presynaptic terminal of the neuromuscular junction, where the number of released vesicles is markedly reduced, high frequency (tetanic) stimulation can markedly increase the release of acetylcholine and thus the size of the compound muscle action potential (CMAP). The clinical correlate is a corresponding increase in muscle power. Therefore, in disorders of impaired presynaptic acetylcholine release, the defining neurophysiologic pattern is a reduced CMAP amplitude in rested muscle that significantly increases with tetanic stimulation. The reduced baseline CMAP amplitude typically involves the great majority of motor nerves, even recording over strong muscles, and the absolute value is usually well below the normal range. The most frequently encountered clinical disorder of presynaptic function is Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS).

As discussed previously, tetanic stimulation is most easily accomplished by voluntary maximal isometric muscle contractions, although RNS at 10 to 50 Hz can be employed in obtunded patients. The typical clinical protocol for suspected LEMS is 15 seconds of maximal isometric contraction of the target muscle, preceded and followed by a supramaximal CMAP (figure 7). The alternative procedure is high frequency electrical repetitive stimulation (20 to 50 Hz) for 1 to 10 seconds (figure 2), which is consistently reported to be uncomfortable. Amplitude increases of 100 percent are traditionally considered to be diagnostic of LEMS, but a compelling case has been made for the more liberal value of 60 percent [11]. Although mild increments can be seen from facilitation and pseudofacilitation, values at this level are clearly abnormal and exclude normal phenomena as well as disorders of peripheral nerve, postsynaptic neuromuscular junction, or muscle. At slow rates of RNS, decremental responses are also often present in presynaptic neuromuscular junction disorders due to the progressive reduction of quantum release from a progressive decline in the size of the available acetylcholine vesicle pool and the static calcium concentration (figure 3).

Botulism is another presynaptic neuromuscular disorder. Botulinum toxin interferes with multiple proteins involved in the release of acetylcholine and is unrelated to the presynaptic calcium concentration [33]. Compound motor action potentials and RNS are often normal early in the course or

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have relatively mild reductions in CMAP amplitude [34]. The sensitivity of the study is improved by testing proximal or weak muscles where the CMAP amplitude is more likely to be reduced [35,36]. High frequency RNS can either be normal or demonstrate relatively modest increments, which are consistently less than 100 percent. This is further complicated by the common presence of pseudofacilitation (increases in amplitude without corresponding increases in area) [34]. Increments are more likely in type B botulism then in type A botulism [33,35-39].

Rapid RNS protocol — For suspected LEMS, the abnormalities are usually evident in all muscles, so the adductor digiti minimi (ulnar nerve) is chosen for study. The supramaximal CMAP baseline is recorded, followed by a slow RNS train of five stimuli at 2 to 3 Hz. Next, 10 seconds of maximal isometric exercise is performed, if the patient is cooperative, and the CMAP repeated. For those patients unable to activate the muscle voluntarily, a high frequency RNS is delivered at 20 Hz for two to three seconds, after preparing the awake patient for the significant expected discomfort. If unclear, a second trial at another readily accessible muscle is recommended, with a preference for a weak muscle if possible. The procedure for suspected botulism is similar. However, as described above, the abnormalities are often more subtle with botulism than with LEMS and the examination of a weak muscle is more important.

SINGLE FIBER ELECTROMYOGRAPHY — Conventional monopolar or concentric needle electrodes record potentials that represent the summated compilation of individual muscle fibers firing in near synchrony. Single fiber electromyography (SFEMG) is performed with a specially configured electrode (figure 8) that allows the recording of a small number of individual muscle fiber potentials within the same motor unit [40]. Although this technique has several applications, the primary purpose is the electrophysiologic evaluation of the neuromuscular junction and the determination of “jitter”, which represents the variability of the interval between stimulation and depolarization in two single muscle fibers from the same motor unit. As described below, SFEMG is the most sensitive electrodiagnostic procedure for the determination of myasthenia gravis. (See 'Utility of SFEMG' below.)

Jitter — When single muscle fibers from the same motor unit are activated or stimulated repetitively, there is a very small variability in the latency of each response. This is due primarily to changes in the amplitude and slope of the end plate potential on the postsynaptic membrane; the contributions from the peripheral nerve or muscle fiber components of the motor unit are negligible. This variability in the latency is termed jitter. To measure jitter in the clinical setting, the recording electrode is positioned to record two or more muscle fibers simultaneously using the techniques described below. In the absence of a disorder of the peripheral motor nerve, any variability in the interpotential latency difference, referred to as

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the interpotential interval (IPI), would be due to changes in the time of neuromuscular junction transmission.

The conventional method of expressing jitter is as the mean value of consecutive differences (MCD) rather than the mean IPI. This calculation compensates for small changes in the electrode position during the study.

MCD = ([IPI1 – IPI2] + . . . . . . . . . . + [IPIn–1 – IPIn]) ÷ (n – 1)

When the neuromuscular junction safety factor is reduced, there will be times when the end plate potential may be inadequate to depolarize the muscle fiber and its failure to contract is called blocking. The clinical correlation of a significant degree of blocking is muscular weakness. Muscles with increased jitter but little or no blocking usually have normal strength.

Needle electrode — A special concentric needle electrode is usually used for SFEMG recordings. A small recording surface is present 3 mm from the tip of the electrode on the side of the shaft (figure 8) [40]. This allows for a selective extracellular recording field adjacent to a small number of muscle fibers. There is an exponential drop of the recorded motor fiber amplitude with increasing distance from the recording site. This is a critical characteristic since it minimizes the contamination from adjacent muscle fibers. The active recording surface of the SFEMG electrode is 25 to 30 μm with a functional recording field of approximately 300 μm from the uptake area and a 200 μm interelectrode distance. In comparison, a conventional concentric needle electrode has an exposed surface of 150 by 600 μm with a recording radius of about 1 mm.

Single fiber potential — The single fiber potential is dominated by high frequency components. This allows the low frequency filter to be set high, minimizing the volume-conducted components of more distant motor units. The biphasic spike has a rise time range of about 75 to 200 μs and duration of about 1 ms. The amplitude varies from 200 μV to 10 mV but it is usually in the 1 to 5 mV range.

Recording procedures — The ability to isolate a stable pair of single fiber potentials from the same motor unit requires practice and patience. Use of a triggering device and delay are necessary and are included in the automated programs of the modern digital electromyography machines.

Recording the single fiber potentials requires that the muscle be activated in a controlled manner. Traditionally, this has been accomplished with a sustained weak voluntary contraction. There are obvious restraints to the use of this procedure in patients who have difficulty performing the necessary contraction or who are unable to cooperate. Stimulated SFEMG has gained acceptance as an accurate alternative that is usually quicker and easier for the patient, but offers some novel technical considerations.

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With voluntary contraction SFEMG, the patient weakly activates the relevant muscle, most often the extensor digiti communis, and the recording electrode is inserted. The needle is slowly rotated or advanced to maximize the muscle fiber potentials with the trigger set on the initial positivity of the action potential. The key is making small movements of the recording electrode and rotating the shaft until two or more suitable time-locked potentials are present. A single fiber potential will have an identical repeating waveform since it depolarizes in an all-or-none manner while a waveform with a varying configuration is likely a summated potential of two or more single fiber potentials and is excluded.

Stimulated SFEMG is performed by stimulating distal nerve twigs, often intramuscular, with a needle electrode and recording the individual muscle fiber depolarizations with the same recording techniques and recording electrode as described above when utilizing voluntary activation.

Stimulated SFEMG is technically more difficult than the conventional voluntary procedure. As only one muscle fiber is studied at a time, the stimulus-to-response interval is measured rather than an interpotential interval. Multiple fibers can be recorded at a time but each involves a separate analysis. Any waveform peak meeting the appropriate criteria can be used, often allowing for the evaluation of numerous fibers in a single tracing. The normal mean MCD in stimulated SFEMG is about two-thirds the value for voluntary activation, since the jitter is occurring in only a single fiber instead of both fibers of a pair. The top normal mean MCD for the extensor digiti communis (stimulated) is 25 μs.

Stimulated SFEMG is useful in many clinical situations, and is particularly appropriate for the study of facial muscles since steady prolonged voluntary activation of these muscles is difficult. Other applications vary with the clinical setting.

In evaluating the results of a SFEMG study, it must be remembered that jitter is altered by many factors, including:

Temperature Firing rate Neuromuscular blocking agents Acetylcholinesterase inhibitors Ischemia Reinnervating illnesses Neuromuscular junction disorders

Most patients on cholinesterase inhibitors still have abnormal tests, but the sensitivity is reduced and we recommend the medications be stopped 12 to 24 hours prior to the study [41].

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Criteria for abnormality — Jitter varies considerably between different muscles. Standard values have been established for many muscles, but the best studied is the extensor digiti communis, a muscle well suited to the difficult process of minimal voluntary activation. Three pieces of data are usually considered in the interpretation of a study:

The jitter, expressed as the mean MCD (see 'Jitter' above) The percent of pairs whose jitter exceeds the upper limit of normal

for the muscle under study The percent of blocked fibers

Since blocking represents the most severe form of neuromuscular junction dysfunction, it is rarely seen without a clear increase in jitter. For the extensor digiti communis muscle, jitter (mean MCD) >35 µs is generally considered abnormal, as is >10 percent of pairs with MCD values >55 µs or any fiber blocking. The same values for stimulated SFEMG of the extensor digiti communis are mean MCD >25 µs or >10 percent of pairs with MCD values >40 µs [42]. Values for the orbicularis oculi muscle are 20 µs and 30 µs respectively [43].

Jitter values remain fairly stable until roughly 60 years of age when the normal values in some muscles need to be adjusted [44-46].

Utility of SFEMG — Single fiber electromyography is the most sensitive electrodiagnostic procedure for the determination of myasthenia gravis. It is more sensitive than RNS because neuromuscular junction abnormalities that do not induce muscle fiber blocking (decrement) can still demonstrate important increases in jitter. Consequently, there are often significant jitter abnormalities in muscles without weakness.

In a pattern similar to RNS, the sensitivity of SFEMG is directly related to the severity of myasthenia. As an example, one report found that SFEMG of the extensor digiti communis muscle was abnormal in 60 percent of patients with ocular myasthenia gravis and 89 percent with generalized myasthenia gravis [47]. These values increased to 97 percent and 99 percent respectively if SFEMG of any of three tested muscle was used as the criteria (extensor digitorum communis, frontalis or orbicularis oculi) [47]. Other studies have reported similar values [48-50]. The yield has been consistently highest in weak muscles and/or facial muscles [51]. Even in pure ocular myasthenia gravis, SFEMG in the extensor digiti communis (an unaffected muscle) is abnormal at the time of presentation in the majority of patients [52,53].

Some have suggested the subgroup of patients with MuSK antibody-positive myasthenia gravis may be less likely to have abnormal SFEMG in the extensor digiti communis muscle than patients with acetylcholine receptor antibody positive myasthenia gravis or other patients with seronegative myasthenia gravis [54-

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56], but this was not confirmed by others [31,57]. All three groups have had approximately the same frequency of abnormalities with SFEMG in the orbicularis oculi muscle [31,51,54].

Voluntary SFEMG may have a greater sensitivity for the diagnosis of myasthenia gravis than stimulated SFEMG in the extensor digiti communis [58]. However, methodologic problems limit the value of this data and further investigation is necessary [58].

In two reports, SFEMG of the extensor digiti communis in patients with ocular myasthenia gravis did not predict progression to generalized myasthenia gravis [53,59], although in the one prospective study, those patients with a normal SFEMG were less likely to subsequently develop generalized myasthenia [53].

Although there is a tendency for increased jitter with increasing stimulation rates in some patients with myasthenia gravis, this is not a consistent or predictable finding and it is not useful as a diagnostic test [47,52,60].

Like myasthenia gravis, LEMS has a reduced safety factor for neuromuscular junction transmission. Jitter is therefore increased in this condition, often with concomitant blocking. In addition, both jitter and blocking are characteristically improved at higher stimulation rates in patients with LEMS [60-63]. However, the converse is seen often enough that the absence of an inverse rate effect does not exclude the diagnosis [60,64]. Furthermore, an inverse rate effect on jitter and blocking with higher stimulation rates can also be seen in myasthenia gravis and thus its presence does not exclude myasthenia gravis with or without LEMS [62].

SFEMG has also proven to be useful in suspected cases of botulism where conventional NCS and RNS studies are normal are only mildly abnormal. In one outbreak of food borne botulism, SFEMG correctly diagnosed all of seven cases while rapid RNS was not diagnostic in any [34,65].

CLINICAL CONTEXT — Repetitive nerve stimulation and SFEMG are important confirmatory tests in the diagnosis of disorders of neuromuscular transmission, particularly for myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, and botulism.

Myasthenia gravis — The diagnosis of myasthenia gravis is reviewed here briefly and discussed in detail elsewhere. (See "Diagnosis of myasthenia gravis" and "Ocular myasthenia gravis", section on 'Diagnostic evaluation'.)

The clinical diagnosis of myasthenia gravis should be confirmed, if possible, by immunologic and/or electrodiagnostic testing (table 1). Demonstration of positive acetylcholine receptor antibody or MuSK antibody assays provides the laboratory confirmation of myasthenia gravis. Electrodiagnostic studies are an important supplement to the

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immunologic studies and may also provide confirmation of the diagnosis of myasthenia. For the diagnosis of generalized myasthenia gravis, RNS and SFEMG have sensitivities of approximately 75 percent and 95 percent, respectively, when multiple muscles are studied [47]. However, SFEMG is more technically demanding and less widely available than RNS. Thus, when serologic testing is nondiagnostic, we perform RNS studies first, followed by SFEMG if the diagnosis is still uncertain.

Lambert-Eaton myasthenic syndrome — The diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) is reviewed briefly and discussed in detail separately. (See "Clinical features and diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome", section on 'Diagnosis'.)

The diagnosis of LEMS is usually made on clinical grounds and confirmed by the presence of antibodies to voltage-gated calcium channel (VGCC) and/or by electrodiagnostic studies. A high titer P/Q-type VGCC antibody result is strongly suggestive of LEMS in the appropriate clinical setting. However, P/Q-type VGCC antibodies are present in a variety of clinical situations where LEMS is not present. Thus, the diagnosis of LEMS is confirmed on RNS by a reproducible postexercise increase in compound muscle action potential amplitude of at least 100 percent compared with pre-exercise baseline value. The high sensitivity and specificity of rapid RNS for the diagnosis of LEMS typically precludes the need for SFEMG, but the latter can be helpful in difficult cases.

Botulism — The diagnosis of botulism is discussed in detail elsewhere. (See "Botulism" and "Neuromuscular junction disorders in newborns and infants", section on 'Infant botulism'.)

The diagnosis of any of the four types of botulism – infant, foodborne, wound, and adult enteric – can at times be confirmed with appropriate assays for botulinum toxin or with C. botulinum cultures, but these tests are time-consuming and have suboptimal sensitivity. Thus, a presumptive diagnosis should be made based upon the clinical presentation and electrophysiologic findings while the potentially confirmatory stool studies are pending.

Botulism in the adult is the neuromuscular junction disorder that is most likely to have normal conventional nerve conduction and RNS studies. As mentioned above, the size of the increment typically is smaller in botulism than in LEMS (see 'Rapid RNS protocol' above), and is consistently less that 100 percent, but the yield is increased by examining weak muscles. In the few systematic studies comparing RNS and SFEMG, the latter procedure is more sensitive [34,65]. SFEMG abnormalities allowed for the correct identification of botulism in patients with negative botulinum toxin assays, normal conventional nerve conduction studies and normal RNS. In infantile botulism, rapid RNS studies are usually abnormal but there is also

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a high false positive rate in normal infants. (See "Neuromuscular junction disorders in newborns and infants", section on 'Infant botulism'.)

SUMMARY

The nicotinic neuromuscular junction is a complex, specialized structure incorporating the distal axon terminal and the muscle membrane that allows for the unidirectional chemical communication between peripheral nerve and muscle. It consists of the presynaptic nerve terminal, the synaptic cleft, and the postsynaptic endplate region on the muscle fiber. Acetylcholine serves as the neurotransmitter for voluntary striated muscle (figure 1). (See 'The neuromuscular junction' above.)

Many clinical signs and laboratory abnormalities contribute to the diagnosis of disorders of the neuromuscular junction. Repetitive nerve stimulation (RNS) and single fiber electromyography (SFEMG) are key confirmatory tests in the diagnostic armamentarium. (See 'Electrodiagnostic procedures' above and 'Clinical context' above.)

Repetitive nerve stimulation represents a modification of conventional motor nerve conduction studies. The interval between repeated motor nerve stimulations is designed to maximally stress the neuromuscular junction safety factor. (See 'Repetitive nerve stimulation (RNS)' above.)

Slow rates of RNS (1 to 5 Hz) deplete the number of quanta of acetylcholine available for release with subsequent depolarizations. In pathologic states where the safety factor for neuromuscular junction transmission is considerably reduced, some muscle fibers will fail to depolarize in the later stimuli of a train and the compound muscle action potential amplitude will drop, which is referred to as a decremental response. A reproducible decrement of >10 percent is considered abnormal in most muscles. (See 'Repetitive nerve stimulation (RNS)' above and 'Slow RNS' above.)

In disorders of the presynaptic terminal of the neuromuscular junction, where the number of released vesicles is markedly reduced, voluntary maximal isometric muscle contraction or high frequency RNS can markedly increase the release of acetylcholine and thus enlarge the size of the resultant compound muscle action potential amplitude and area, which is referred to as an incremental response (figure 2). (See 'Repetitive nerve stimulation (RNS)' above and 'Rapid RNS' above.)

Single fiber electromyography (SFEMG) is performed with a specially configured electrode (figure 8) that allows the recording of a small number of individual muscle fiber potentials. The primary purpose is the evaluation of the neuromuscular junction by the determination of “jitter”, which represents the variability of the interval between the depolarization in two single muscle fibers from the same motor unit (or in the case of stimulated SFEMG, between

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the stimulation and depolarization of a single muscle fiber). (See 'Single fiber electromyography' above and 'Jitter' above.)

Myasthenia gravis is by far the most commonly suspected clinical disorder evaluated with these techniques. For the diagnosis of generalized myasthenia gravis, RNS and SFEMG have sensitivities of approximately 75 percent and 95 percent, respectively. However, SFEMG is more technically demanding and less widely available than RNS. (See 'Clinical context' above.)

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EVALUACIÓN DE ELECTRODIAGNÓSTICOS LA UNIÓN NEUROMUSCULAR

AutorDavid H Weinberg, MDEditor de la SecciónJeremy M Shefner, MD, PhDSubeditorJohn F Dashe, MD, PhDRevelacionesÚltima literatura versión opinión 19.3: vie 30 de septiembre 2011 00:00:00 GMT | Este tema última actualización: Mié 19 de octubre 2011 00:00:00 GMT (Más)INTRODUCCIÓN - estimulación nerviosa repetitiva (RNS) y electromiografía de fibra única (SFEMG) son importantes pruebas confirmatorias para el diagnóstico de los trastornos de la unión neuromuscular nicotínico, en particular para la miastenia gravis, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, y el botulismo. En este tema se revisará los principios básicos de la transmisión neuromuscular y pruebas de electrodiagnóstico con RNS y SFEMG.Otros aspectos clínicos de los trastornos de la unión neuromuscular se revisan por separado. (Ver "Las manifestaciones clínicas de la miastenia gravis" y "El diagnóstico de la miastenia grave" y "Características clínicas y diagnóstico de Lambert-Eaton síndrome miasténico" y "botulismo".)La unión neuromuscular - La unión neuromuscular nicotínico es una estructura compleja, especializada que incorpora la terminal del axón distal y la membrana muscular que permite la comunicación química unidireccional entre el nervio periférico y el músculo. Consiste en la terminal presináptica del nervio, la hendidura sináptica, y la región de placa terminal postsináptica sobre la fibra muscular. La acetilcolina actúa como neurotransmisor para el músculo estriado voluntario. Las secciones siguientes proporcionan un resumen simplificado de la morfología y la neurofisiología de la unión neuromuscular que permite una adecuada

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comprensión de los principios de pruebas de electrodiagnóstico (figura 1).Morfología - La región presináptica de la unión neuromuscular nicotínico consiste de una estructura de nervio terminal especializada rodeado por células de Schwann. La región presináptica incluye voltaje canales de calcio incrustados en la membrana del nervio, numerosas mitocondrias y vesículas sinápticas que contienen acetilcolina. Cada vesícula contiene 5.000 a 10.000 moléculas de acetilcolina, conocidos como un quantum [1,2]. Los poblaciones de vesículas se comportan como si se dividen a grandes rasgos en tres piscinas [3]:• La piscina principal para la liberación inmediata• La piscina secundaria o almacenamiento movilización• La agrupación de almacenamiento de reservaLa piscina principal se encuentra en las cercanías de las "zonas activas" en la terminal nerviosa presináptica y consta de aproximadamente 1.000 vesículas que están disponibles para su liberación inmediata. La piscina secundaria consiste en aproximadamente 10.000 vesículas que se pueden movilizar para la liberación a los pocos segundos. El fondo de reserva se compone de aproximadamente 100.000 a 300.000 vesículas que deben ser transportados desde el axón o célula del cuerpo para reponer las otras tiendas antes de que estén disponibles para su liberación.La hendidura sináptica es el espacio más o menos 50 nm entre la terminación nerviosa y la membrana muscular. La acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina, se libera en esta área.La membrana postsináptica es una estructura especializada dentro de la membrana de la fibra muscular que consiste en los pliegues de unión complejas que aumentan el área de superficie de aproximadamente 10 veces [3]. Numerosos receptores nicotínicos de acetilcolina están incrustadas en la membrana en las crestas de los pliegues [4]. Los receptores de acetilcolina son estructuras complejas que contienen cuatro subunidades que rodean un canal iónico. Cuando se llenan los dos sitios de unión de acetilcolina, hay un cambio conformacional en la estructura del receptor que permite un aumento en la conductancia de sodio y por lo tanto un cambio local en el potencial de la membrana muscular, como se describe en la siguiente sección.Fisiología de la liberación de acetilcolina - El potencial de acción del nervio se propaga por el axón motor a la terminal nerviosa presináptica. Los canales de calcio dependientes del voltaje presinápticos se despolarizan, permitiendo el flujo de iones de calcio en la región terminal presináptica [5]. En presencia de calcio, las vesículas que contienen acetilcolina de la piscina principal se combinan con la membrana terminal en las zonas activas, liberando su contenido en la hendidura sináptica. Los canales de potasio dependientes de voltaje presináptica sirven para poner fin a la entrada de calcio, y así detener la liberación de acetilcolina. La acetilcolina se difunde a través de la hendidura sináptica y se combina

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con los receptores de acetilcolina postsinápticos, generando una localizada, graduada, no se propaga, despolarizante actual sin período refractario conocido como la placa terminal potencial (EPP). Cuando el PPE alcanza el umbral, un todo-o-nada despolarización de la membrana muscular postsináptica se produce, la inducción de un potencial de acción de la fibra muscular y en última instancia una contracción de la fibra muscular. Normalmente, aproximadamente 10 a 20 por ciento de la piscina primaria o 100 a 200 de quanta se liberan acetilcolina en la unión neuromuscular dada en respuesta a un potencial de acción [6,7], creando un PPE que es varias veces mayor que el umbral para despolarizar la fibra muscular [8,9]. En circunstancias normales, esta considerable factor de seguridad asegura que una despolarización de los segmentos distales del nervio induce de forma fiable una contracción de la fibra muscular inervado.La probabilidad de la liberación de acetilcolina depende principalmente de dos factores:• La cantidad de calcio intracelular• El número de vesículas de acetilcolina en la piscina principal en la región nervio terminalSe tarda aproximadamente uno a dos segundos para la piscina principal de vesículas de acetilcolina que ser repuesto. Además, se necesitan aproximadamente 100 ms para volver concentraciones de calcio a su equilibrio antes de la despolarización. Por lo tanto, los índices de estimulación nerviosa repetitiva en el rango Hz 1 a 5 o débiles contracciones musculares voluntarios dan como resultado el agotamiento de las vesículas de acetilcolina disponibles sin alterar significativamente la concentración de calcio. Este proceso resulta en un menor número de quanta liberados con cada impulso nervioso subsiguiente. A altas tasas de estimulación (de 10 a 50 Hz) o después de alta intensidad contracciones musculares voluntarios, hay un sostenido, aumento significativo en la concentración de calcio intracelular debido a la afluencia de nuevos iones de calcio se produce antes de que el calcio introducido previamente se ha difundido de nuevo fuera de la terminal presináptica [10]. Además, hay un aumento menos importante en el tamaño de la piscina acetilcolina disponible inmediatamente debido a aumento de la piscina de almacenamiento secundario que resulta en un aumento en la liberación quantal siguiente estimulaciones nerviosas posteriores.En muscular normal, estas maniobras tienen poco impacto en la función, ya que el factor de seguridad inherentes a la transmisión unión neuromuscular asegura una contracción de la fibra muscular fiable [3,9]. El potencial de acción muscular compuesto (CMAP) es esencialmente sin cambios debido a la gran factor de seguridad que promueve y mantiene cerca de activación de la fibra muscular máxima con la estimulación nerviosa supramáxima a pesar de las fluctuaciones en el EPP.Con un trastorno unión neuromuscular de la membrana postsináptica tales como la miastenia gravis, el número de receptores de acetilcolina se

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reduce y esto a su vez reduce el factor de seguridad para la activación de la fibra muscular (véase "Patogénesis de la miastenia grave"). En esta situación, algunas fibras musculares fallan para alcanzar el umbral debido a la liberación presináptica de acetilcolina disminuida que normalmente se produce a velocidades lentas de la estimulación repetitiva, lo que conduce a una disminución en la amplitud de CMAP, un fenómeno conocido como la respuesta decreciente. En contraste, el modesto aumento en la liberación presináptica de acetilcolina que se produce a altas tasas de estimulación o con una intensidad máxima contracciones musculares voluntarios por lo general tienen un efecto mínimo en la amplitud de CMAP en la gran mayoría de los pacientes con miastenia grave, ya que el factor de seguridad para la transmisión suele ser adecuado para la contracción de todas las fibras musculares incluso antes de que el aumento de las cantidades de acetilcolina estén disponibles. En los casos más graves de la miastenia gravis, la amplitud de CMAP línea de base puede reducirse en reposo debido a un fallo de la acción potencial de generación de alguna fracción de las uniones neuromusculares debido incompleta despolarización de las fibras musculares de la reducción de los PAP (es decir, el factor de seguridad reducida). Un modesto aumento en la amplitud del CMAP, conocida como la respuesta gradual, por lo tanto, se puede ver en esta configuración como el aumento de la liberación de acetilcolina con la estimulación tetánica aumenta la PAP en la mayoría de las fibras musculares más allá del umbral.En los trastornos de la terminal presináptica, como Lambert-Eaton síndrome miasténico (LEMS), el número de vesículas liberadas se reduce notablemente al inicio del estudio (ver "Características clínicas y diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton", la sección sobre "Fisiopatología '). Por lo tanto, el patrón de amplitudes respuesta evocada es diferente de la observada en la miastenia gravis. En la mayoría de los casos de LEMS, la acetilcolina reducida libera en respuesta a los resultados de estimulación en reducida PAP y una amplitud de CMAP correspondientemente reducida. Estimulación de alta frecuencia puede aumentar notablemente la cantidad de calcio intracelular disponible presináptica, que a su vez puede aumentar el número de quanta liberado de la acetilcolina y por lo tanto aumentar el tamaño de la resultante CMAP amplitud, consistente con una respuesta gradual. Los cambios pueden ser bastante dramático con CMAP amplitud aumenta de varias cien veces (figura 2) [11]. Después de una contracción voluntaria débil o en tasas bajas de estimulación repetitiva (1 a 5 Hz), pequeñas respuestas de decrecimiento se pueden ver en trastornos de la unión neuromuscular presinápticos debido a la reducción en el tamaño de la piscina de vesículas de acetilcolina disponible con una concentración de calcio inalterada (figura 3).PROCEDIMIENTOS electrodiagnóstico - Muchos signos clínicos y anormalidades de laboratorio contribuyen al diagnóstico de los trastornos de la unión neuromuscular. La estimulación repetitiva del nervio (RNS) y,

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a veces, la electromiografía de fibra única (SFEMG) son pruebas confirmatorias clave en el arsenal diagnóstico. (Ver 'estimulación nerviosa repetitiva (RNS)' a continuación y 'Single electromiografía de fibra' a continuación.)Un estudio electrodiagnóstico completa, incluyendo la aguja EMG suele ser necesaria para el diagnóstico de los trastornos de la unión neuromuscular, incluyendo estudios de conducción nerviosa sensitiva y motora convencionales y respuestas tardías (véase "Visión general de los estudios de conducción nerviosa" y "estudios de conducción nerviosa: respuestas tardías"). Bajo la mayoría de circunstancias, estos estudios son normales en trastornos de la unión neuromuscular postsinápticos, como miastenia gravis. Trastornos de la unión neuromuscular presinápticos como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton a menudo tienen un patrón de acción muscular bajo compuesto posibles amplitudes con latencias motoras normales y potenciales de acción del nervio sensoriales normales. Es sólo con RNS o SFEMG que la verdadera naturaleza del trastorno se demuestra.Estimulación repetitiva NERVIOS (RNS) - estimulación nerviosa repetitiva representa una modificación de los estudios convencionales de conducción nerviosa motora. El intervalo entre las estimulaciones nerviosas motoras repetidas se varía para manipular la fisiología neuromuscular descrito anteriormente (ver "Fisiología de la liberación de acetilcolina 'arriba). Slow RNS está diseñado para enfatizar al máximo el factor de seguridad unión neuromuscular. Dado que lleva aproximadamente una a dos segundos a repletar la piscina principal de vesículas presinápticas de acetilcolina, bajas tasas de estimulación repetitiva (1 a 5 Hz) agotan el número de quanta disponible para su liberación con despolarizaciones posteriores. El por ciento de los quanta restantes liberados con la siguiente estimulación será determinado por la concentración de calcio presináptica. Las tasas de estimulación repetitiva de 1 a 5 Hz permite la re-equilibrio de la concentración de calcio presináptica entre estimulaciones por lo que con la piscina principal más pequeño, un menor número de quanta se dará a conocer con cada estimulación posterior durante al menos los primeros cinco o seis estímulos en un tren. En la unión neuromuscular normal, esta cantidad reducida de acetilcolina todavía es adecuada para despolarizar fiable la fibra muscular. Sin embargo, en estados patológicos donde el factor de seguridad para la transmisión unión neuromuscular se reduce considerablemente, algunas fibras fallarán para despolarizar en los estímulos posteriores de un tren y la acción muscular compuesto amplitud del potencial se reducirá, lo que se conoce como un decremento.La presencia de esta respuesta decreciente en RNS ha sido el sello distintivo neurofisiológica de la miastenia gravis. La sospecha de miastenia grave sigue siendo la principal indicación para el procedimiento. (Ver "El diagnóstico de la miastenia gravis", apartado de 'confirmación electrofisiológico'.)

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Técnica - La técnica del RNS incorpora los procedimientos de estimulación de la superficie y de grabación de superficie utilizados en estudios de conducción nerviosa motora de rutina (consulte el apartado "Visión general de los estudios de conducción nerviosa", sección "Metodología"). El potencial de acción muscular compuesto (CMAP) obtenido después de la estimulación supramáxima sola representa la suma de la actividad eléctrica de las fibras musculares individuales de todo el músculo. El área del pico negativo (o, alternativamente, la amplitud) es un reflejo del número de fibras musculares activadas.Antes de entregar el tren RNS, la articulación se inmoviliza si es posible. Como ejemplo, grabando los dedos juntos o por la aplicación de una llave de mano puede evitar el movimiento del dedo, y por lo tanto los artefactos de movimiento, cuando la estimulación de la cubital nervio. Algunos músculos no son susceptibles de inmovilización, tales como los músculos faciales o trapecio. El estimulador es grabado en su posición y mantuvo para evitar el movimiento del electrodo de estimulación, lo que conduce a una estimulación submáxima y una reducción de la amplitud de CMAP o área. Este problema es una de las principales causas de datos inexactos. (Ver 'Los artefactos y trampas de RNS lentos "a continuación.)RNS Slow - Con RNS lentos, un tren de cinco a nueve estímulos se entregan al nervio periférico y los potenciales de acción muscular compuesto resultante se registran secuencialmente (figura 4). A velocidad lenta (1 a 5 Hz) provoca el agotamiento de la piscina acetilcolina inmediatamente disponible sin aumentar el calcio presináptica. Este procedimiento reduce el factor de seguridad de transmisión unión neuromuscular y se utiliza por lo general para el estudio de pacientes con sospecha de un trastorno unión neuromuscular postsináptica como miastenia gravis. La sensibilidad del procedimiento es aún mayor por volver a probar el músculo después de un período de estimulación tetánica [12]. Alta frecuencia eléctrica (tetánica) estimulación es extremadamente incómodo para los necesarios 45 a 60 segundos, pero el mismo efecto se obtiene en el paciente cooperativa por uno minutos de ejercicio isométrica máxima específicamente en el músculo se está probando. Aunque la inducción inicialmente facilitación (potenciación post-tetánica) por el aumento en el calcio presináptica y el aumento de la movilización de la piscina acetilcolina, este efecto se desvanece después de dos a cuatro minutos, y el agotamiento de la acetilcolina presináptica reduce el factor neuromuscular seguridad de unión, aumentando el decremento en un tren posterior de ocho y cincuenta y cinco estimulaciones (agotamiento post-tetánica). Mientras que varios protocolos diferentes se han sugerido [12,13], sugerimos RNS pruebas con trenes de cinco a nueve potenciales antes del ejercicio y después de un minuto de la activación isométrica máxima a la una y media, uno, dos, y los intervalos de cuatro minutos. Una serie típica de RNS trenes está demostrado tanto para un paciente normal (figura 5) y un paciente con miastenia gravis estímulos.

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El grado de reducción generalmente se expresa como el porcentaje de la disminución de la amplitud (A) o área de la respuesta más baja (por lo general el cuarto o quinto) con respecto al primer potencial:Porcentaje de reducción = (A primera respuesta - Un cuarto o quinto de respuesta) ÷ Una primera respuestaUn decremento reproducible de> 10 por ciento se considera anormal en la mayoría de los músculos. Una excepción notable es el tibial anterior, en el que se recomienda una reducción de> 20 por ciento en el valor de corte anormal [14]. Si hay cualquier problema de la calidad de los datos que se describen en la siguiente sección, una disminución del 20 por ciento es más conservador.

Los artefactos y trampas de RNS lentos - Las causas más comunes de mal interpretados los datos RNS lentos se refieren a una serie de artefactos comunes. Cada uno debe evaluarse cuidadosamente antes de llegar a una conclusión final.• La intensidad del estímulo debe ser supramáximo para cada estímulo. Por lo general, la intensidad inicial de estímulo es supramáximo, pero si el estimulador se mueve durante el transcurso de las pruebas, que pueden ofrecer un estímulo submáximo y puede ocurrir un pseudodecrement. Alternativamente, las formas de onda resultantes pueden tener una considerable variabilidad de onda a onda en un patrón aparentemente aleatorio (figura 6) en contraste con la disminución gradual de la amplitud y la zona típica de una disminución biológicamente significativa. Es fácil comprender cómo el decremento en la figura que muestra las formas de onda resultantes podrían ser reportado como significativamente anormal, 45 por ciento (figura 6), cuando en realidad el problema es completamente técnica. Para evitar este artefacto, sugerimos grabar el estimulador en su lugar y se mantiene durante todo el curso de la prueba, incluso entre los trenes de estímulos, para evitar el movimiento.• El movimiento del paciente o la contaminación del electrodo altera la interfaz entre la piel y la grabación de electrodo y entre el electrodo y el generador de señal (el músculo). Esto puede inducir inestabilidad en la línea de base de los potenciales de acción muscular compuesto. Significativa variabilidad de referencia deteriora la determinación precisa de la amplitud y la frecuencia invalida los resultados. La línea de base para cada forma de onda debe ser idéntico y crear un suelo nivelado para la determinación de la amplitud (figura 4). Por lo tanto, cuando sea posible, la extremidad que se está estudiando debe inmovilizarse para minimizar el movimiento del electrodo de registro. En general, cuanto más distal del músculo, más fácilmente se inmoviliza.• Inhibidores de la acetilcolinesterasa deben suspenderse antes del estudio, ya que pueden reducir teóricamente anomalías causar un resultado falso negativo [13]. Cuatro horas es probablemente adecuada, pero sugieren detener la acetilcolinesterasa Inhibidores de 12 o más horas antes del estudio RNS.

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• Como es cierto para todos los estudios de conducción nerviosa, el control de la temperatura es crítica. Temperatura reducida aumenta el factor de seguridad de la transmisión neuromuscular y por lo tanto reduce la disminución, dando lugar a un resultado falso negativo [15].La evaluación cuidadosa de todas las formas de onda ayudará a evitar diagnósticos inadecuados basados en el artefacto. Las alteraciones fisiológicas en miastenia grave tienden a ocurrir sin problemas entre los potenciales en una serie sin fluctuaciones bruscas o inconsistentes en las ondas individuales. La disminución máxima suele estar presente entre la primera y la cuarta o quinta potencial en una serie. En el sexto a noveno potenciales, o bien hay un leve aumento de la amplitud / área o una nivelación, muy probablemente debido a la eventual repleción de la piscina principal acetilcolina. Este patrón es característico de la miastenia grave y si no está presente, los datos debe ser visto con escepticismo.La prueba final de la exactitud de un decremento es su reparación siguiente breve ejercicio isométrico de alta intensidad. Esto se puede hacer después de un solo tren RNS demuestra una disminución o después de la aparición de cansancio post-tetánica donde 15 segundos de una contracción isométrica máxima seguidos por un tren de cinco estímulos supramáximos demostrará la resolución de la disminución al aumentar la concentración de calcio presináptica y por lo tanto la liberación cuantos.La selección del nervio para RNS lentos - La selección de los nervios para el estudio debe basarse en la evaluación clínica. La probabilidad de que un resultado positivo aumenta si se estudia un nervio clínicamente afectados, pero algunos nervios son más fácilmente evaluado con RNS que otros. El nervio cubital es más comúnmente a prueba, con grabaciones realizadas desde el músculo abductor del meñique debido a la facilidad de inmovilización y estimulación. Sin embargo, la probabilidad de un estudio anormal es mayor en los músculos más proximales. Un estudio sugirió que la grabación sobre el extensor indicis muscular proprius, inervado por el nervio radial, es técnicamente sencilla con una mayor sensibilidad en comparación con el abductor del meñique [16]. Cualquier hombro o músculo de la pierna susceptibles a estudiar sería la siguiente ubicación recomendada si el músculo seleccionado fue clínicamente débil, sobre todo el nervio axilar (grabación músculo deltoides) [17] y el nervio peroneo (tibial anterior). Si no, la grabación nervio espinal accesorio sobre el músculo trapecio es particularmente sencillo y sería recomendable [18].Aunque técnicamente más difícil, el más alto rendimiento con RNS se obtiene típicamente mediante el estudio de un músculo facial. Por lo tanto, RNS de un músculo facial se deben realizar si el estudio de los músculos más accesibles no es diagnóstico. El músculo orbicular de los párpados es el músculo facial más frecuentemente examinados. El nervio trigémino (masetero) [19] y otros segmentos del nervio facial (nasalis [20,21], orbicularis oris) también son útiles a veces.

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La importancia de la participación de los músculos respiratorios en la miastenia gravis condujo a investigaciones de RNS nervio frénico [22-24]. Los pacientes con aislados orofaríngea y / o afectación diafragmática pueden ser problemas de diagnóstico especialmente difíciles [25]. En un nervio frénico informe RNS, los investigadores destacaron la importancia de que el paciente mantenga la respiración durante el tren de estímulo [22], pero esto puede ser difícil para algunas personas con debilidad diafragmática. Hemos tenido dificultades para obtener datos reproducibles utilizando estas técnicas, pero representan los únicos procedimientos electrofisiológicos disponibles para la evaluación del sistema respiratorio.

Slow protocolo RNS - Para sospecha miastenia grave, lento RNS se realiza en 2 o 3 Hz usando trenes de nueve estímulos en reposo. Si una disminución de ≥20 por ciento está presente, 10 segundos de ejercicio isométrica máxima se realiza para ver si las reparaciones decremento. Si no es así, se recomienda otros 10 segundos de ejercicio. No más RNS prueba de ese nervio es necesario si el decremento es> 20 por ciento, las reparaciones con el ejercicio, y contiene otras características fisiológicas de decremento (ver "artefactos y trampas de RNS lentos 'arriba). Si no, la prueba para el agotamiento después del ejercicio se lleva a cabo con un solo minutos de ejercicio isométrica máxima, seguido por nueve trenes de estímulos cada minuto durante al menos cuatro minutos y, a veces de seis a ocho minutos si un resultado ambiguo se ve. Examen aguja concéntrico de varios músculos también se sugiere como mínimo, incluyendo cualquier músculo con un RNS anormales, ya que cualquier enfermedad con la reinervación y varios tipos diferentes de enfermedad muscular puede tener un decremento en RNS lentos, como se discute en la siguiente sección.Interpretación - En la gran mayoría de los casos, lento RNS se realiza para evaluar la posibilidad de la miastenia gravis. Los mismos principios de interpretación se aplican para otros trastornos unión neuromuscular postsinápticos, con algunas notables excepciones descritas a continuación. Se prefiere la demostración de decremento significativo en dos o más músculos, pero no se requiere, para el diagnóstico de la miastenia gravis en el ámbito clínico derecha.La sensibilidad del RNS en el diagnóstico de la miastenia gravis varía ampliamente entre los estudios publicados [26-28]. La sensibilidad se incrementa mediante el estudio de múltiples nervios, el estudio de los nervios en la distribución de los músculos debilitados, el estudio de los nervios a los músculos proximales [21,29], y por las pruebas después de la frecuencia de estimulación (tetánica) o después del ejercicio isométrica máxima. Estimulación nerviosa repetitiva a la grabación nervio cubital en el abductor del meñique es el más fácil de realizar, pero en pacientes con miastenia ocular pura o una enfermedad leve generalizada, la sensibilidad es baja [27]. Por el contrario, el rendimiento en el abductor del meñique es mucho mayor en los pacientes con debilidad generalizada severa,

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especialmente cuando los músculos intrínsecos de la mano debilidad está presente [21,27,30]. Entre los pacientes con miastenia gravis generalizada, RNS faciales eran más propensos a ser anormal en el subgrupo de pacientes que eran seropositivos para el músculo de la tirosina quinasa específica (MuSK) anticuerpos que para los pacientes que seropositivos para anticuerpos contra el receptor de acetilcolina positivo o seronegativos para ambos receptores de almizcle y acetilcolina anticuerpos [31].La miastenia grave no es la única etiología asociada con una respuesta decremental, especialmente si el decremento aumenta a través de los nueve o más estímulos en un tren. El diagnóstico diferencial no suele ser clínicamente difícil, pero los estudios de conducción nerviosa y electromiografía convencionales suelen ser necesaria. Condiciones que se han observado para inducir respuestas de decrecimiento incluyen los siguientes:

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton• Radiculopatía• Enfermedad de la neuronas motoras• Neuropatía periférica• Polimiositis• Algunas miopatías (enfermedad de McArdle, paramiotonía congénita, parálisis periódica hipercaliémica, etc.)• Los efectos de la medicación (especialmente d-penicilamina, aminoglucósidos y agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes)• El botulismo• intoxicación por organofosforadosEn el pasado, se utilizaron varios métodos en un intento de aumentar la sensibilidad del procedimiento, incluyendo el calentamiento muscular, isquemia de las extremidades y el curare. Sin embargo, el ejercicio es el único procedimiento provocativa comúnmente empleado en la práctica clínica moderna. Un estudio que exploró la influencia de la temperatura hizo un caso convincente para el uso del calentamiento extremidad combinada con ejercicio en algunas situaciones [32].Para un paciente con sospecha de miastenia grave que tiene estudios RNS normales o equívocos, solo electromiografía de fibra se sugiere si el diagnóstico es incierto. (Ver 'Single electromiografía de fibra' a continuación.)RNS Rapid - En los trastornos de la terminal presináptica de la unión neuromuscular, donde el número de vesículas liberadas se reduce notablemente, de alta frecuencia de estimulación (tetánica) pueden aumentar notablemente la liberación de acetilcolina y por lo tanto el tamaño del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) . El correlato clínico es un aumento correspondiente en la potencia muscular. Por lo tanto, en los trastornos de alteración de la liberación de acetilcolina

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presináptica, el patrón neurofisiológica que define una amplitud de CMAP es reducida en el músculo descansado que aumenta significativamente con la estimulación tetánica. La CMAP amplitud de línea de base reducida suele implicar la gran mayoría de los nervios motores, incluso grabar sobre los músculos fuertes, y el valor absoluto es por lo general muy por debajo del rango normal. El trastorno clínico encontrado con mayor frecuencia de la función presináptica es el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS).Como se discutió previamente, la estimulación tetánica se logra más fácilmente por contracciones musculares isométricas máximas voluntarias, aunque RNS en 10 a 50 Hz se pueden emplear en pacientes adormecidos. El protocolo clínico típico para la sospecha de LEMS es de 15 segundos de contracción isométrica máxima del músculo blanco, precedido y seguido por un CMAP supramáximo (figura 7). El procedimiento alternativo es la estimulación eléctrica repetitiva de alta frecuencia (20 a 50 Hz) durante 1 a 10 segundos (figura 2), que es reportado consistentemente a ser incómodo. Aumentos de amplitud de 100 por ciento son tradicionalmente considera diagnóstica de LEMS, pero un caso convincente se ha hecho para el valor más liberal del 60 por ciento [11]. Aunque incrementos leves se pueden ver desde la facilitación y pseudofacilitation, los valores de este nivel son claramente anormales y no incluyen fenómenos normales, así como los trastornos de los nervios periféricos, unión neuromuscular postsináptica, o músculo. Al ritmo lento de RNS, las respuestas de decrecimiento son también a menudo presentes en los trastornos de la unión neuromuscular presináptica debido a la reducción progresiva de la liberación cuántica de una disminución progresiva en el tamaño de la piscina de vesículas de acetilcolina disponible y la concentración de calcio estática (figura 3).El botulismo es otro trastorno neuromuscular presináptica. La toxina botulínica interfiere con múltiples proteínas implicadas en la liberación de acetilcolina y no está relacionada con la concentración de calcio presináptica [33]. Compuesto potenciales de acción del motor y RNS suelen ser normales al inicio del curso o tienen reducciones relativamente leves en CMAP amplitud [34]. La sensibilidad del estudio se mejora mediante pruebas de músculos proximales o débiles, donde es más probable que se reduzca [35,36] la amplitud de CMAP. RNS alta frecuencia pueden ser normales o mostrar incrementos relativamente modestas, que son consistentemente menos de 100 por ciento. Esto se complica aún más por la presencia común de pseudofacilitation (aumento de la amplitud sin aumentos en la zona correspondiente) [34]. Incrementos son más probables en el tipo B botulismo después en el botulismo tipo A [33,35-39].Protocolo rápido RNS - Para sospecha LEMS, las anomalías suelen ser evidentes en todos los músculos, por lo que el abductor del meñique (nervio cubital) se elige para su estudio. El supramáxima CMAP línea de base se registra, seguido de un tren lento RNS de cinco estímulos en 2 a

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3 Hz. A continuación, 10 segundos de ejercicio isométrica máxima se lleva a cabo, si el paciente es cooperativo, y la CMAP repiten. Para aquellos pacientes que no pueden activar el músculo voluntariamente, un alto RNS frecuencia se entrega en 20 Hz durante dos o tres segundos, después de preparar el paciente despierto durante la incomodidad significativa esperada. Si no está claro, se recomienda una segunda prueba en otro músculo fácilmente accesible, con una preferencia por un músculo débil, si es posible. El procedimiento para la sospecha de botulismo es similar. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, las anormalidades son a menudo más sutil con botulismo que con LEMS y el examen de un músculo débil es más importante.Electromiografía de fibra aislada - potenciales récord electrodos de aguja monopolar o concéntricos convencionales que representan la compilación sumada de las fibras musculares individuales disparando casi en sincronía. Electromiografía de fibra individual (SFEMG) se realiza con un electrodo especialmente configurado (figura 8) que permite la grabación de un pequeño número de potenciales individuales de fibras musculares dentro de la misma unidad de motor [40]. Aunque esta técnica tiene varias aplicaciones, el objetivo principal es la evaluación electrofisiológica de la unión neuromuscular y el determinación de "jitter", que representa la variabilidad del intervalo entre la estimulación y la despolarización en dos fibras musculares individuales de la misma unidad de motor. Como se describe a continuación, SFEMG es el procedimiento de electrodiagnóstico más sensible para la determinación de la miastenia gravis. (Ver 'Utilidad de SFEMG' a continuación.)Jitter - Cuando se activan o estimulan las fibras musculares individuales de la misma unidad motora repetitiva, hay una muy pequeña variabilidad en la latencia de cada respuesta. Esto se debe principalmente a los cambios en la amplitud y la pendiente del potencial de la placa final en la membrana postsináptica; las contribuciones de los componentes de los nervios o fibras musculares periféricos de la unidad de motor son insignificantes. Esta variabilidad en la latencia se denomina jitter. Para medir la fluctuación de fase en el contexto clínico, el electrodo de registro se coloca para grabar dos o más fibras musculares simultáneamente usando las técnicas descritas a continuación. En ausencia de un trastorno del nervio motor periférico, cualquier variabilidad en la diferencia de latencia interpotential, referido como el intervalo interpotential (IPI), sería debido a cambios en el momento de la transmisión unión neuromuscular.El método convencional de expresar jitter es como el valor medio de las diferencias consecutivos (MCD) en lugar de la media IPI. Este cálculo compensa los pequeños cambios en la posición del electrodo durante el estudio.MCD = ([IPI1 - IPI2] + + [IPIN-1 - IPIN]..........) ÷ (n - 1)Cuando se reduce el factor de seguridad unión neuromuscular, habrá momentos en los que el extremo potencial placa puede ser inadecuada para despolarizar la fibra muscular y su falta de contrato se denomina

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bloqueo. La correlación clínica de un grado significativo de bloqueo es la debilidad muscular. Los músculos con mayor fluctuación, pero poco o nada de bloqueo por lo general tienen la fuerza normal.Aguja electrodo - Un electrodo de aguja especial concéntrica se utiliza generalmente para las grabaciones SFEMG. Una pequeña superficie de grabación está presente 3 mm de la punta del electrodo en el lado del eje (figura 8) [40]. Esto permite que para un campo de registro extracelular selectiva adyacente a un pequeño número de fibras musculares. Hay una caída exponencial de la amplitud de fibra motor registrada al aumentar la distancia desde el sitio de grabación. Esta es una característica crítica ya que minimiza la contaminación de las fibras musculares adyacentes. La superficie de grabación activo del electrodo SFEMG es de 25 a 30 micras con un campo de grabación funcional de aproximadamente 300 micras desde la zona de captación y una distancia entre los electrodos 200 micras. En comparación, un electrodo de aguja concéntrica convencional tiene una superficie expuesta de 150 por 600 micras con un radio de grabación de aproximadamente 1 mm.

Potencial de fibra Individual - El single potencial de fibra está dominado por componentes de alta frecuencia. Esto permite que el filtro de baja frecuencia que se fijará alta, minimizando los componentes de volumen-conducido de unidades motoras más distantes. El pico bifásica tiene un rango de tiempo de subida de aproximadamente 75 a 200 mu s y la duración de alrededor de 1 ms. La amplitud varía de 200 mV a 10 mV, pero está normalmente en el intervalo de 1 a 5 mV.Grabación de procedimientos - La capacidad de aislar una pareja estable de los potenciales de fibras individuales de la misma unidad de motor requiere práctica y paciencia. El uso de un dispositivo de activación y el retardo son necesarios y están incluidos en los programas automatizados de las modernas máquinas electromiografía digitales.Grabación de los potenciales individuales de fibra requiere que el músculo se active de una manera controlada. Tradicionalmente, esto se ha logrado con una contracción voluntaria débil sostenida. Hay limitaciones obvias para el uso de este procedimiento en pacientes que tienen dificultades para realizar la contracción necesaria o que son incapaces de cooperar. Estimulada SFEMG ha ganado aceptación como una alternativa precisa que es generalmente más rápido y más fácil para el paciente, pero ofrece algunas consideraciones técnicas novedosas.• Con SFEMG contracción voluntaria, el paciente débilmente activa el músculo correspondiente, con mayor frecuencia la communis digiti extensor, y se introduce el electrodo de registro. La aguja es girado lentamente o avanzado para maximizar los potenciales de fibras musculares con el gatillo situado en la positividad inicial del potencial de acción. La clave es hacer pequeños movimientos del electrodo de registro y girando el eje hasta que dos o más adecuados potenciales de tiempo sin litoral están presentes. Un único potencial de fibra tendrá una forma de

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onda de repetición idéntica ya que despolariza de manera todo o nada, mientras que una forma de onda con una configuración variable es probable que un potencial sumada de dos o más potenciales de fibras individuales y se excluye.• estimulada SFEMG se realiza mediante la estimulación de las ramas nerviosas distales, a menudo intramusculares, con un electrodo de aguja y el registro de las despolarizaciones individuales de fibras musculares con las mismas técnicas de grabación y la grabación de electrodo como se describió anteriormente cuando se utiliza la activación voluntaria.Estimulada SFEMG es técnicamente más difícil que el procedimiento voluntario convencional. Como sólo una fibra muscular se estudia a la vez, el intervalo sin estímulo-respuesta se mide a en lugar de un intervalo interpotential. Fibras múltiples se pueden grabar en un momento, pero cada uno implica un análisis por separado. Cualquier pico de forma de onda que satisfacen los criterios apropiados puede ser utilizado, a menudo lo que permite la evaluación de numerosas fibras en un solo rastreo. El MCD media normal en estimulada SFEMG es alrededor de dos tercios del valor para la activación voluntaria, ya que la fluctuación de fase se produce sólo en una única fibra en lugar de las dos fibras de un par. La parte superior MCD media normal para la communis digiti extensor (estimulado) es de 25 mu s.Estimulada SFEMG es útil en muchas situaciones clínicas, y es particularmente apropiado para el estudio de los músculos faciales constante desde la activación voluntaria prolongado de estos músculos es difícil. Otras aplicaciones varían con el contexto clínico.Al evaluar los resultados de un estudio SFEMG, hay que recordar que la fluctuación se ve alterado por muchos factores, incluyendo:• La temperatura• Tasa de disparos• agentes bloqueadores neuromusculares• Inhibidores de la acetilcolinesterasa• Isquemia• Enfermedades Reinnervating• Trastornos unión neuromuscularLa mayoría de los pacientes tratados con inhibidores de la colinesterasa todavía tienen pruebas anormales, pero la sensibilidad se reduce y recomendamos los medicamentos pueden detener 12 a 24 horas antes del estudio [41].Criterios para la anormalidad - Jitter varía considerablemente entre los diferentes músculos. Los valores estándar se han establecido desde hace muchos músculos, pero la mejor estudiada es la communis digiti extensor, un músculo muy adecuado para el difícil proceso de activación voluntaria mínima. Tres piezas de datos suelen ser considerados en la interpretación de un estudio:• El jitter, expresado como la media MCD (ver "Jitter" más arriba)• El porcentaje de pares cuya fluctuación de fase excede el límite superior

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normal para el músculo en estudio• El porcentaje de fibras bloqueadosDesde bloqueo representa la forma más grave de la disfunción unión neuromuscular, que rara vez se ve sin un claro aumento de la fluctuación. Para el músculo extensor del meñique communis, jitter (media MCD)> 35 mu s generalmente se considera anormal, como es> 10 por ciento de las parejas con valores MCD> 55 microsiemens o cualquier bloqueo fibra. Los mismos valores para estimulado SFEMG de los communis digiti extensores son la media MCD> 25 mu s o> 10 por ciento de las parejas con los valores MCD> 40 mu s [42]. Los valores para el músculo orbicular de los párpados son mu s 20 y 30 mu s, respectivamente [43].

Valores de jitter se mantienen bastante estables hasta aproximadamente 60 años de edad en la que los valores normales en algunos músculos necesitan ser ajustados [44-46].Utilidad de SFEMG - Single electromiografía de fibra es el procedimiento electrodiagnóstico más sensible para la determinación de la miastenia gravis. Es más sensible que RNS porque las anomalías unión neuromuscular que no inducen bloqueo fibra muscular (disminución) todavía pueden demostrar aumentos importantes en el jitter. En consecuencia, a menudo hay anomalías de fluctuación de fase significativas en los músculos sin debilidad.• En un patrón similar al RNS, la sensibilidad de SFEMG está directamente relacionado con la gravedad de la miastenia. A modo de ejemplo, un informe reveló que SFEMG del músculo extensor del meñique communis fue anormal en el 60 por ciento de los pacientes con miastenia grave ocular y el 89 por ciento con miastenia gravis generalizada [47]. Estos valores aumentaron a 97 por ciento y 99 por ciento, respectivamente, si se utilizó SFEMG de cualquiera de los tres muscular probado como los criterios (extensor digitorum communis, frontalis o orbicularis oculi) [47]. Otros estudios han informado valores similares [48-50]. El rendimiento ha sido consistentemente más alta en los músculos débiles y / o los músculos faciales [51]. Incluso en pura miastenia grave ocular, SFEMG en el extensor digiti communis (un músculo afectado) es anormal en el momento de la presentación en la mayoría de los pacientes [52,53].• Algunos han sugerido el subgrupo de pacientes con miastenia MuSK anticuerpos positivos grave puede ser menos propensos a tener SFEMG anormal en el meñique del músculo extensor communis que los pacientes con anticuerpos del receptor de acetilcolina miastenia gravis positiva u otros pacientes con miastenia gravis seronegativa [54-56] , pero esto no fue confirmado por otros [31,57]. Los tres grupos han tenido aproximadamente la misma frecuencia de anomalías con SFEMG en el músculo orbicular de los párpados [31,51,54].• SFEMG Voluntario puede tener una mayor sensibilidad para el diagnóstico de miastenia grave que estimuló SFEMG en el extensor del

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meñique communis [58]. Sin embargo, los problemas metodológicos limitan el valor de estos datos y una mayor investigación es necesaria [58].• En dos informes, SFEMG del meñique communis extensor en pacientes con miastenia gravis ocular no predecir la progresión de la miastenia gravis generalizada [53,59], aunque en un estudio prospectivo, los pacientes con un SFEMG normales eran menos propensos a desarrollar posteriormente miastenia generalizada [53].• Aunque hay una tendencia para una mayor fluctuación de fase con el aumento de las tasas de estimulación en algunos pacientes con miastenia grave, esto no es un hallazgo consistente o predecible y no es útil como prueba diagnóstica [47,52,60].

Como la miastenia gravis, LEMS tiene un factor de seguridad para la transmisión reducida unión neuromuscular. Por lo tanto, Jitter se incrementa en esta condición, a menudo con bloqueo concomitante. Además, tanto la fluctuación de fase y bloqueo son característicamente mejoraron a mayores tasas de estimulación en pacientes con LEMS [60-63,]. Sin embargo, lo contrario es visto con bastante frecuencia que la ausencia de un efecto tasa inversa no excluye el diagnóstico [60,64]. Además, un efecto del tipo de fluctuación de fase inversa sobre y bloqueando con mayores tasas de estimulación también se puede ver en la miastenia gravis y por lo tanto su presencia no excluye la miastenia grave con o sin LEMS [62].SFEMG también ha demostrado ser útil en los casos sospechosos de botulismo en los estudios de NCS y RNS convencionales son normales son sólo ligeramente anormal. En un brote de alimentos transmitidas por botulismo, SFEMG diagnostica correctamente todos los casos, mientras que siete RNS rápidos no fue diagnóstica en cualquier [34,65].CONTEXTO CLÍNICO - estimulación nerviosa repetitiva y SFEMG son importantes pruebas de confirmación en el diagnóstico de los trastornos de la transmisión neuromuscular, en particular para la miastenia gravis, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, y el botulismo.La miastenia gravis - El diagnóstico de la miastenia gravis se revisa aquí brevemente y discutido en detalle en otra parte. (Ver "El diagnóstico de la miastenia grave" y "miastenia gravis ocular", sección "Evaluación de diagnóstico".)El diagnóstico clínico de la miastenia grave se debe confirmar, si es posible, mediante pruebas inmunológicas y / o electrodiagnóstico (tabla 1). Demostración de anticuerpos del receptor de acetilcolina o anticuerpos MuSK ensayos positivos proporciona la confirmación de laboratorio de la miastenia gravis. Estudios electrodiagnósticos son un complemento importante de los estudios inmunológicos y también pueden proporcionar la confirmación del diagnóstico de la miastenia. Para el diagnóstico de miastenia gravis generalizada, RNS y SFEMG tienen sensibilidades de aproximadamente el 75 por ciento y 95 por ciento, respectivamente,

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cuando se estudian varios músculos [47]. Sin embargo, SFEMG es más exigente técnicamente y menos accesible que RNS. Así, cuando las pruebas serológicas no es diagnóstica, realizamos estudios RNS primeros, seguidos de SFEMG si el diagnóstico es aún incierto.Lambert-Eaton síndrome miasténico - El diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) se revisa brevemente y discutido en detalle por separado. (Ver "Características clínicas y diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton", sección en "Diagnóstico".)El diagnóstico de LEMS se hace generalmente por razones clínicas y confirmado por la presencia de anticuerpos frente a los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) y / o por estudios de electrodiagnóstico. A / Q-tipo P resultado anticuerpos VGCC alto título es muy sugestiva de LEMS en el contexto clínico apropiado. Sin embargo, los anticuerpos P / Q-tipo VGCC están presentes en una variedad de situaciones clínicas en las LEMS no está presente. Por lo tanto, el diagnóstico de LEMS se confirmó el RNS por un incremento reproducible en postexercise de acción muscular compuesto amplitud del potencial de al menos 100 por ciento en comparación con antes del ejercicio valor basal. La alta sensibilidad y especificidad de RNS rápidos para el diagnóstico de LEMS típicamente excluye la necesidad de SFEMG, pero este último puede ser útil en casos difíciles.El botulismo - El diagnóstico del botulismo se discute en detalle en otra parte. (Consulte "botulismo" y "trastornos de la unión neuromuscular en los recién nacidos y los bebés", sección "El botulismo infantil '.)El diagnóstico de cualquiera de los cuatro tipos de botulismo - infantiles, transmitidas por los alimentos, de la herida, y entéricas adultos - a veces puede ser confirmado con ensayos apropiados para la toxina botulínica o con C. botulinum culturas, pero estas pruebas son mucho tiempo y tener una sensibilidad subóptima . Por lo tanto, se debe hacer un diagnóstico presuntivo basado en la presentación clínica y los hallazgos electrofisiológicos, mientras que los estudios de heces potencialmente confirmatorias están pendientes.El botulismo en el adulto es el trastorno unión neuromuscular que es más probable que tenga la conducción nerviosa convencional normal y los estudios RNS. Como se ha mencionado anteriormente, el tamaño del incremento típicamente es más pequeña en el botulismo que en LEMS (ver "protocolo rápido RNS 'arriba), y es consistentemente menor que 100 por ciento, pero el rendimiento se incrementa mediante el examen de los músculos débiles. En los pocos estudios sistemáticos que comparen RNS y SFEMG, este último procedimiento es más sensible [34,65]. Anomalías SFEMG permitidos para la correcta identificación de botulismo en los pacientes con pruebas negativas botulinum toxina, estudios normales de conducción nerviosa convencional y RNS normales. En el botulismo infantil, los estudios rápidos RNS suelen ser anormal, pero también hay una alta tasa de falsos positivos en los bebés normales. (Ver "trastornos unión neuromuscular en los recién nacidos y los bebés", sección "El

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botulismo infantil '.)RESUMEN• La unión neuromuscular nicotínico es una estructura compleja, especializada que incorpora la terminal del axón distal y la membrana muscular que permite la comunicación química unidireccional entre el nervio periférico y el músculo. Consiste en la terminal presináptica del nervio, la hendidura sináptica, y la región de placa terminal postsináptica sobre la fibra muscular. La acetilcolina actúa como neurotransmisor para el músculo estriado voluntario (figura 1). (Ver "La unión neuromuscular 'arriba.)

Muchos signos clínicos y anormalidades de laboratorio contribuyen al diagnóstico de los trastornos de la unión neuromuscular. La estimulación repetitiva del nervio (RNS) y electromiografía de fibra única (SFEMG) son pruebas confirmatorias clave en el arsenal diagnóstico. (Ver "procedimientos electrodiagnósticos 'anteriores y" contexto clínico "arriba.)• La estimulación nerviosa repetitiva representa una modificación de los estudios convencionales de conducción nerviosa motora. El intervalo entre las estimulaciones nerviosas motoras repetidas está diseñado para resaltar al máximo el factor neuromuscular seguridad de conexiones. (Ver 'estimulación nerviosa repetitiva (RNS)' arriba.)• Las tasas lentas de RNS (de 1 a 5 Hz) agotan el número de quanta de acetilcolina disponible para su liberación con despolarizaciones posteriores. En los estados patológicos donde el factor de seguridad para la transmisión unión neuromuscular se reduce considerablemente, algunas fibras musculares fallarán para despolarizar los estímulos posteriores de un tren y la acción muscular compuesto amplitud del potencial se reducirá, lo que se conoce como una respuesta decremental. Un decremento reproducible de> 10 por ciento se considera anormal en la mayoría de los músculos. (Ver 'estimulación nerviosa repetitiva (RNS)' arriba y por encima de 'RNS Slow'.)• En los trastornos de la terminal presináptica de la unión neuromuscular, donde el número de vesículas liberadas se reduce notablemente, la contracción muscular isométrica máxima voluntaria o RNS de alta frecuencia puede aumentar notablemente la liberación de acetilcolina y por lo tanto aumentar el tamaño del compuesto resultante potencial de acción muscular la amplitud y la zona, que se conoce como una respuesta incremental (figura 2). (Ver 'estimulación nerviosa repetitiva (RNS)' arriba y 'Rapid RNS' arriba.)• sola fibra electromiografía (SFEMG) se realiza con un electrodo especialmente configurado (figura 8) que permite la grabación de un pequeño número de potenciales individuales de fibras musculares. El propósito principal es la evaluación de la unión neuromuscular por la determinación de "jitter", que representa la variabilidad del intervalo entre la despolarización en dos fibras musculares individuales de la misma unidad de motor (o en el caso de estimulada SFEMG, entre la

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estimulación y despolarización de una sola fibra muscular). (Ver 'fibra electromiografía Individual' arriba y 'jitter' arriba.)• La miastenia gravis es, con mucho, el trastorno clínico más comúnmente sospechado evaluado con estas técnicas. Para el diagnóstico de la miastenia gravis generalizada, RNS y SFEMG tienen sensibilidades de aproximadamente el 75 por ciento y 95 por ciento, respectivamente. Sin embargo, SFEMG es más exigente técnicamente y menos accesible que RNS. (Ver "contexto clínico" arriba.)El uso de Dia está sujeta al Acuerdo de Suscripción y licencia.

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