1

Charcot MarieTooth (CMT), dědičné motoricko senzorické neuropatie

(HMSN) - co to je? jak se to projevuje? Jak to vzniká? jak se to vyšetřuje a diagnostikuje?, jak se to lečí a co to

znamená pro rodinu ?

MUDr. Pavel SeemanKlinika dětské neuologie 2. lékařská fakulta UK a

FN Motol Praha

Co je C-M-T ?Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofiiDlouho známá choroba, poruchaČastá dědičná (=hereditární) neuropatie – nejčastější nervosvalové onemocnění vůbec Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná 50-100 různých genů) - geneticky různých typů s velmi různou častostíTermín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

Klinický obraz C-M-T

prevalence 1 : 2 500

manifestace většinou 1-2 dekáda

distální atrofie a svalová slabost na DK

poruchy čití na DK

vyhaslé reflexy na DK

pes cavus častější než skoliosa

velká variabilita kliniky i v jedné rodině

Co je C-M-T ?CMT je neuropatie – porucha nervů – periferních – „elektrických kabelů v těle“ – jejích vlákna nebo jejich obalu nebo (obojího)Projevy onemocnění jsou ale vidět na svalech – ve svalech zásobených těmito geneticky nemocnými nervy – svaly se zmenšují a slábnouSlábnutí svalů je ale na těle a končetinách nerovnoměrné – dříve a více na dolních končetinách a obvykle na periferii, o odost později pak i na horních končetinách Nerovnoměrným oslabením svalů vzniká nerovnováha mezi svaly a tím deformity nohou, skoliosa, bolesti atdPostižena jsou i vlákna vedoucí citlivost – čití, bolest, tlak apod – senzitivní vlákna – proto často necitlivost, brnění či bolesti, Tyto pocity se však objevili velmi pomalu a dávno, proto je většina lidí moc nevnímá – vyšetřením jsou ale patrné.Mozek a mícha nebývají postiženy

Jak se CMT projevuje - klinické nálezy.

Slábnutím svalů (atrofie) – distálních – tedy na periferii končetin, deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další

Jak se CMT projevujePostižení obvykle svalů přední strany bérce – peroneálních svalů – přepadávání špičky nohy - zakopávání

Projevy a jejich tíže může být u různých pacientů dost různá i se stejnou mutací a ve stejné rodině

U nejčastějšího typu CMT je postižení většinou ale spíše mírnější a mnoho lidí nikdy do vyššího

věku nešlo kvůli tomu k lékaři

Co je neuropatie ?Neuro – nerv, pathie – nemoc – nemoce periferních nervůNervový systém má centrální (mozek a mícha – CNS, dráhy) a periferní část (periferní nervy – kabely, PNS)Periferní nerv je jako kabel – mnoho vláken a jejich obaly a obaly snopečků vláken. Vlákna jsou výběžky (velmi dlouhé) – axony nervových buněk – neuronů

Co je neuropatie ?Při neuropatii může být primárně postižen buď obal – myelin – tzv. demyelinizační neuropatie (hypertrofická) CMT typ 1- většinanebovlákno samo – axon – axonální neuropatie – CMT typ 2 vzácnější

obvykle ale podíl obou, protože jsou na sobě závislé

Jak neuropatie vznikají

Příčin je mnoho – získané - dědičné

U dospělých je většinou příčina získaná – záněty – autoimunitní, cukrovka, poškození jedy a škodlivinami atd, u dětí naopak většinou dědičná příčina

Dědičné – na genetickém podkladě – díky geneticky podmíněné vloze nefunguje či se rozpadá nebo méně vydrží atd. obal – buňky vytvářející obal nervového vlákna nebo nervové vlákno samo – následují – postupně a obvykle pomalu projevy na svalech i nervech

Jak se neuropatie vyšetřují ?

Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kosti

Proto:-neurolog-genetik-rehabilitační lékař-ortoped -následně i sociální pracovnícive spolupráci a koordinovaném postupu

Jak se neuropatie vyšetřují ?

Neurologické vyšetření:Celkové vyšetření – síla jednotlivých svalů, výpadky, reflexy, citlivost – čití výkadky – jaké, jak moc a kdeRodinná anamnéza – má ještě někdo v rodině podobné obtíže – tvar nohy atdElektrofyziologické vyšetření – EMG – měření jak rychle vedou nervy elektrické vzruchy, jak vypadají proudy ze svalů atd. – odlišení postižení nervů nebo svalůStav centrální nerv soustavy – jak vedou dráhy – evokkované potenciályNěkdy i biopsie nervu – v posledních letech díky možnosti molekulárně genetického vyšetření se většinou nedělá, jen v nejasných a složitých případechNenajde-li se jiná příčina a dle výsledků – úvaha a závěr na dědičnou neuropatii

Elektrodiagnostika CMT

Potvrzení neuropatie – odlišení od myopatie či míšního či mozkového postižení

stanovení typu CMT /demyel. x axonopatie/ - typ 1 nebo 2

stanovení tíže neuropatie /prognoza/ - nespolehlivé

odhalení asymptomatických forem v rodině – potvrzení podobného postižení v rodině – tím potvrzení dědičné příčiny neuropatie – velmi zásadní

Genetické vyšetření

1. Genetická konzultace a vysvětlení, souhlas, odběry

2. Molekulárně genetické vyšetření – genů

3. Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

Genetické vyšetření

Klinicko- genetické vyšetření – „vyptávání se“ a vyšetření příbuzných – sestavení rodokmenuZávěry a určení typu a způsobu dědičnosti podle způsobu přenosu v rodině 1. z generace na generaci – vertikálně – dominantní způsob – nejčastější2. u více sourozenců, zdraví rodiče a zdraví potomci postižených – recesívníoboje možná vazba na pohlaví – X-chromozomPodle dosavadního způsobu přenosu poruchy v rodině lze často – ale ne vždy zcela jednoznačně udělat prognozu – vyjádření o možném riziku přenosu poruchy na potomstvo

Genetické vyšetřeníDominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CTM se dědí tímto způsobemDominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměruRecesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost)Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko

Rehabilitace a protetika

Genetické vyšetření

Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetření

Podle předchozích nálezů neurologa a z EMG a z rodokmenu se určí které geny a v jakém pořadí je vhodné vyšetřit

U většiny se nejprve vyšetřuje tzv. duplikace – zdvojení – nebo delece – chybění genu PMP22 – leží na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – asi u 70 % všech lidí s CMT (HMSN)

Pokud není tato (tyto) nejčastější změny nalezeny – je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání

Nejčastější genetické změny na DNA u CMT

PMP 22

PMP 22

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2

Normal

PMP 22

PMP 22 PMP 22

CMT 1 A

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2

PMP 22

HNPP

PMP 22

PMP 22

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2 CMT 1A DSS, CHN HNPP

PMP 22

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2

chromosome 17 p 11.2

CMT 1 A

Protein 0

Protein 0

chromosome 1q22-q23

chromosome 1q22-q23

CMT1B DSS,CHN, CMT2

chromosome X CMTX connexin 32

connexin 32

chromosome X

Častost a četnost jednotlivých mutací u HMSN I/ C-M-T 1

1 Duplikace, delece genu pro PMP 22, 1,5 Mb duplikace v oblasti 17p, 70 % všech HMSN I, mezi autos.domin. HMSN I dokonce 84%

2 . mutace v genu Cx 32, asi 10 % všech HMSN, t.č. přes 2703 . mutace v genu P0 ( MPZ), asi 5-8% všech HMSN, 4 . bodové mutace v genu PMP 22 - relat. vzácné , 5 . bodové mutace v genu EGR 2 - dosud málo info.,

častostí těchto mutací je dán postup při jejich detekci:CMT1A duplikace - Cx32 - P0 - PMP22 - EGR 2

Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT

Cx 32 - connexin-32 – CMTX

MPZ - myelin protein zero Po – CMT1B nebo CMT2

PMP 22 - peripheral myelin protein – CMT1A

Je již známo asi 12 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, většinou jde ale o velmi vzácné příčiny – 90-95 % pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů

Jak se CMT/HMSN dá léčit ?

Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelzeLéčit a pomáhat však lzeRehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce

V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

Rehabilitace a protetika

Rehabilitační zařízení – na různých místech v ČR – vyšetření a návrh opatření rehabilitačním lékařem se zkušeností s CMT – ve FN Motol Praha – Klinika rehabilitace – prim. MUDr. O. Horáček. Možnost hospitalizace s vyšetřením, zaučením cvičení, navržení a zhotovení vložek či pomůcek, konzultace ortopeda,

Viz dále Velmi prospěšné a vhodné jsou lázeňské pobyty – nejméně 1x za rok

Ortopedie

Operace – na měkkých tkáních – přesuny šlach

Operace na kostech

Ve FN Motol – MUDr. Pavel Smetana, doc. MUDr. Václav Smetana

Sociální problematika

Společnost CMT

www.websiska.cz/c-m-t

Mezinárodní organizace – např. Evropské C-M-T konsorciumpodobné Společnosti v jiných zemích

Prognoza u CMT

Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý

Začátek obvykle v 1.-2. dekádě

Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození

Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh

Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý

CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

Genetická prevence

V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosuV principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky spornáPrenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postižení