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MORT CELLULAIRE: APOPTOSE ET NECROSE

La mort cellulaire a t mise en vidence tardivement. A l'heure actuelle, c'est un processus obligatoire toute cellules Eucaryotes et organismes pluricellulaires.On est en train de mettre en vidences un processus semblable chez les Bactries.Cette M.C.P. (Mort Cellulaire Programme) est responsable de l'hmostase cellulaire qui apparat ds le dbut de la vie d'un individu (cf. article).Notons quelques pathologies de la rgulation de cette M.C.P.: cancers (perte du verrou apoptotique), maladie d'Alzheimer (atteinte u systme crbral), maladie de Thurtington, S.I.D.A., ...

1. Importance de la M.C.P. Dfinition de la M.C.P.

Processus cellulaire actif qui atteint son paroxysme lors de la M.C.P. Cette M.C.P. Peut se produire suite des signaux issus du dveloppement ou de l'environnement ou encore en rponses des liaisons physiologiques dceles par le rseau de surveillance interne de l'organisme (systme immunitaire).

Principales cellules qui subissent la M.C.P. cf. poly A doc.1

Cellules nuisibles: En priorit: les Lyphocytes T autoractifs qui agissent contre le soi (si persistance = pathologie auto-immune), les cellules ADN mut, les cellules qui abritent des agents pathognes.

Cellules inutiles : Par exemple les neuroblastes au cours de la vie embryonnaire (neurones en excs, prcurseurs des neurones). Seuls les neuroblastes ayant dj tablis des connexions nerveuses persistent.Aussi: les cellules de la palmure interdigitale (aucune utilit chez l'Homme), les canaux de Mller chez les hommes.

Lors des traitements de cancers par chimiothrapie, les molcules agissent en provoquant des liaisons cellulaires qui vont dclencher la mort cellulaire par M.C.P.

M.C.P.: Apoptose Ncrose. Il existe deux voies principales par lesquelles les cellules meurent: voie accidentelle = Ncrose, voie programme = suicide actif dont le principal mcanisme est l'Apoptose (cf. article M.C.P. 1, 2, 3).

Ncrose: cf. doc. 2 poly. ALa ncrose se produit quand la cellule reoit, ou subit une agression structurale ou chimique dont elle ne peut pas se remettre. Ex: ischmie (= manque d'oxygne ), temprature extrme, traumatisme physique,...Globalement la cellule se dsagrge et est digre par ces propres enzymes ( autodigestion). Il y a alors une pntration massive d'eau dans la cellule. Les cellules gonflent, les organites vont clater. Ce qui libre les enzymes lytiques, les lysosomes et les proxysomes entranant une la digestion de la cellule et donc sa lyse. Il y a alors une forte inflammation locale; ses molcules mobilisent les cellules phagocytaires qui vont nettoyer la zone ncrose.La ncrose s'tend cause de la prsence de phagoytes.

Apoptose: Ici la cellule se condense sur elle-mme. La chrnologie est trs reproductible ici. Ce qui permet d'tablir que ce phnomne est rgul et qui provient de la cellule. (cf. doc. 2 poly. A)Premier phnomne: modifications des jonctions cellulaires, elles se rompent (pour les tissus). Alors la cellule se recroqueville, se condense sur elle-mme. Ce qui entrane une perte de l'asymtrie des membranes. Le PhosphatydylSrine (marqueur membrane) se retrouve en mme quantit sur les deux feuillets alors que normalement il n'y en a que sur le feuillet

interne. La cellule clate sous forme de vsicules composs de dbris cellulaires appels "corps apoptotiques". Paralllement on observe une hypercondensation de l'ADN.Enfin, tous ces sorps apoptotiques sont phagocyts par deux types de cellules: les cellules voisines de l'apoptose et les macrophages circulants.Ici il n'y a pas de raction inflammatoire car les dbris sont contenus dans des vsicules,les cellules voisines ne sont donc pas dgrades.

Comparaison Nrose Apoptose: cf. doc. 3 poly A

2. Mcanisme molculaire de l'apoptose. M.C.P.: Apoptose Ncrose.

cf. doc. 4 poly. BL'apoptose dbute toujours par un signal interne la cellule (coupure dans l'ADN, stress oxydatif, infection virale,...) Un signal externe peut-tre l'origine de l'apoptose (diminution de facteurs de croissance, contact avec des molcules toxiques, rayonnements X,UV ou . Ces signaux sont dits "pro-apoptotiques".[Mcanisme dtaill en suite.]

Phase de latence: Durant cette phase, les cellules ont un aspect normal au niveau physiologique mais ont quand mme une activit pour les gnes impliqus dans l'apoptose. (t variable de quelques heures quelques jours).Il y a un point de "non-retour". Auparavant = "stade condamn", o la cellule peut encore arrter l'apoptose s'il y a beacuoup de facteurs de survie. Ensuite = "stade engag", o la cellule va tre dtruite obligatoirement.Cette premire phase est rgule par de nombreux protines notamment p53, molcule qui contrpole l'tat de l'ADN, puissant activateur de l'apoptose, molcule dite "supresseur de tumeurs" ou "anticoncogne".

Phase d'excution: Ici se s'effectuent beaucoup de changements physiologiques et morphologiques (phase trs rapide 1 heure).

Protines impliques dans l'apoptose. De nombreuses protines sont impliques dans ce mcanisme. On distingue:

Les protines rgulatrices: (cf. doc. 5 tir de l'article)On retrouve des protines activatrices ou pro-apoptotiques et des protines inhibitrices ou ani-apoptotiques. Parmis cette grande diversit de protines une famille y tient un rle central: les protine sde la famille Bcl-2 (possdent toutes des domaines d'homologies BH pour Bcl-Homology trs conserv). Ex: Bax et Bak, favorisent le relarguage d'effecteurs contenus dans l'espace intermembranaire de la mitochondrie soit en formant un pore membranaire ou en activant sa formation.Bcl-2 semble bloquer la relarguage du cytochrme C par la mithochondire.

Les protines intervenant dans l'excution de l'apoptose: (cf. doc.6 et 7) Les caspases (cystine aspartase):Ce sont des protases spcifiques Cystines active qui coupent les protides ct -COOH des Asp. Au niveau de la cellule, elles inhibent les voies de survie cellulaire et avivent spcifiquementd'autres facteurs favorisant la M.C.P.Structuralement, elles forment une famille complexe: htrodmres constitus de 2 grosses sous-units et de 2 petites sous-units, produites sous forme de zymognes, leur activation est soit autocatalytique (Caspases initiatrices numrotes de 8 10) ou soit par une Caspases (Caspase effectrices), s'activent en cascade avec des ciblages cellulaires trs spcifiques.Ex de cibles: au niveau cytoplasmique: kinases de la rgulation du cycle cellulaire et dela signalisation cellulaire (cf. Cors cycle cellulaire), favorisant la libration des lments de l'apoptosome par la

mitochondrie. au niveau de l'appareil nuclaire: clivent les protines impliques dans la dtection et la rparation de l'ADN mut, clivent les lamines, clivent la protine chaperonne ICAD de la nuclase CAD (Caspase Activated Dnase). La nuclase CAD et sa protine chaperonne ICAD:Cette enzyme est implique dans la dgradation de l'ADN. Cette Dnase s'active uniquementlorsque sa protine chaperonne est dgrade. Son activit consiste hydrolyser l'ADN en fragment de 50 kpb (corps apoptotiques) puis en fragment de 200 pb (coupure entre 2 nuclosomes).

Deux voies conduisent l'apoptose. Voie du rcepteur de la mort FAS:

(cf. Doc. 9)Ce rcepteur est une protine transmembranaire comportant: un domaine extracellulaire de liaison un FAS liguand, un domaine cytoplasmique contenant un domaine de mort DD (death Domain) capable, lorsqu'il est actif, d'activer les caspases.Cette voie est parfaitement connue comme stratgie de destruction des cellules anormales (infectes par de virus ou dviantes) par les Lymphocytes T.Chronologie de cete voie (cf. doc. 10):

1) Liaison activatrice FAS/FAS Lignd (cd 95 / cd 95L) fixation de la protine relaie FADD (Fas associated protein with Death Domain)

2) ce complxe active les Caspases initiatrices qui s'autolysent3) cascade d'activation et d'amplification des Caspases effectrices 4) Mort Cellulaire induite par les Caspases

N.B.: Les cellules du cristallin etdes testiculent expriment leur surface de FAS L, ce qui les protgnet de toute raction immunologique et donc d'inflammation qui pourrat tre fatale ces tissus. Les cellules cancreuses produisent des leurrent: Fas libre scrt qui blque alors FasL et inhibe l'activation des Lymphocyte T, Rcepteur fas troqu snas le domaine d'activation DD intracellulaire.

Voie mitochondriale de la mort: (cf. Doc. 8 et 10)La mitochondrie est un organite clef d'une voie alternative de la M.C.P. Dclenche par une grande varit d'agressions toxiques. Il semble que la rponse apoptotique ait lieu lors de la fixation de Bax, Bad et Bid (famille Bcl-2) pour former un pore membranaire. Deux consquences au niveau de la mitochondire:1) relarguage du Cytochrome C et de l'ATP associ avec la ProCaspase et du Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1) formation de l'apoptosome; autoactivation de la Caspase 9 et dclenchement de la cascade de caspases effectrices.2) Interruption de la chane respiratoire fuite d'e- qui interagissent avec le dioxygne pour forer des radicaux hydroxyl (OH*), des anions superoxydes -O2-), du peroxyde d'hydrogne (H2O2), ... Ces composants sont particulirement nfastes pour la cellule car ils dtriorent les lipides et donc lesmembranes. perturbation de l'quilibre bio-nergtique de la cellule dont la survie est alors compromise.

Bilan des deux voies qui concourent l'apoptose: cf. doc. 10

L'apoptose est particulirement tudie dans les recherhces en biologie. Il s'agit d'un vritable carrefour majeur de la phsiologie cellulaire. Des drglements ont t mis en vidence dans des pathologies. D'autre mcanismes existent dans la cellules MCP2 (authophagie) et MCP3 (necrosis like) et pourrainet servir de piste pour lutter contre les cancer

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