M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas No a la Guerra No a la Guerra

M.OrozcoJ.L.GelpíM.RuedaJ.R.Blas

No a laGuerraNo a laGuerra

Clase 3: El force-Clase 3: El force-field y su field y su

parametrizaciónparametrización

El Hamiltoniano:El Hamiltoniano:

• Clásico:Clásico:– H(H(xx)= H(R))= H(R)– Solo se integran los movimientos Solo se integran los movimientos

nucleares.nucleares.– Los electrones están en equilibrio y su Los electrones están en equilibrio y su

efecto sobre el sistema se introduce efecto sobre el sistema se introduce paramétricamente: Force-Fieldparamétricamente: Force-Field

El Force-FieldEl Force-Field

• Representa la dependencia de la Representa la dependencia de la energía potencial de un sistema energía potencial de un sistema con su geometría.con su geometría.

• Es el elemento crucial en cualquier Es el elemento crucial en cualquier cálculo clásico:cálculo clásico:– Mal force-field Mal force-field mal resultado mal resultado– Buen force-field Buen force-field ? ?

FORCE-FIELDSFORCE-FIELDS

• Force fields primera generación (80’s) Force fields primera generación (80’s) parametrizados con datos QM de escasa calidad parametrizados con datos QM de escasa calidad (STO-3G). (STO-3G). – Poco precisos.Poco precisos.

• Force-fields segunda generación (90’s): AMBER-Force-fields segunda generación (90’s): AMBER-98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan 98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). Se refinan con datos experimentales en fases Se refinan con datos experimentales en fases condensadascondensadas– Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de

efectos fuertes de polarización ni cambios de topologíaefectos fuertes de polarización ni cambios de topología

FORCE-FIELDSFORCE-FIELDS

• Force-fields de tercera generación (ej. Force-fields de tercera generación (ej. AMBER-2002).AMBER-2002).– La parametrización QM es muy precisa La parametrización QM es muy precisa

(B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...).(B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...).– Pueden incluir explícitamente polarización.Pueden incluir explícitamente polarización.– Incluyen representaciones multicéntricas Incluyen representaciones multicéntricas

de cargas (i.e., # partículas(MD)> # de cargas (i.e., # partículas(MD)> # átomos)átomos)

– Se presuponen muy flexibles y “portables”Se presuponen muy flexibles y “portables”

Recomendaciones,...Recomendaciones,...

• Proteínas:Proteínas:– Los más populares: AMBER-98, Los más populares: AMBER-98,

GROMOS98, CHARMM22, OPLS/AAGROMOS98, CHARMM22, OPLS/AA– Entre ellos no detectamos excesivas Entre ellos no detectamos excesivas

diferencias.diferencias.– Es conveniente usar los force-fields con Es conveniente usar los force-fields con

las condiciones de simulación por las condiciones de simulación por defecto:defecto: Cuidado al usar force-fields Cuidado al usar force-fields fuera del programa de defecto.fuera del programa de defecto.

Recomendaciones,...Recomendaciones,...

• Ácidos nucleicos:Ácidos nucleicos:– Más complejos de representar que las Más complejos de representar que las

proteínasproteínas– AMBER-94/98, CHARM29, BMSAMBER-94/98, CHARM29, BMS– Proporcionan resultados ligeramente Proporcionan resultados ligeramente

diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: estructuras similar a cristal, pero muy estructuras similar a cristal, pero muy rígido.rígido.

– Nosotros elegimos por defecto AMBER-99Nosotros elegimos por defecto AMBER-99

Que calidad podemos Que calidad podemos esperar de los Force-Field esperar de los Force-Field

actuales?actuales?

Formic acid dimerFormic acid dimer

GeometryGeometry WavefunctionWavefunction E(kcal/mol)E(kcal/mol)

HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) -12.9-12.9

MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6-QCISD(T)/6-311G(d,p)311G(d,p)

-11.7-11.7

B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) -15.2-15.2

MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/aug-cc-pVTZMP2/aug-cc-pVTZ -15.3-15.3

OPLSOPLS OPLSOPLS -15.6-15.6

Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

Acetic acid dimerAcetic acid dimer



MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP4/6-31+G(d,p)MP4/6-31+G(d,p) -13.0-13.0


MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/aug-cc-pVTZMP2/aug-cc-pVTZ -15.8-15.8


Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

Formamide dimerFormamide dimer



MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6-QCISD(T)/6-311G(d,p)311G(d,p)

-10.7-10.7


MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/6-MP2/6-311+G(3df,2p)311+G(3df,2p)

-13.6-13.6


Colominas et al., J.Phys.Chem.A., 103, 6200, 1999

H-bond nucleobasesH-bond nucleobases

0

10

20

30

40

0 5 10 15 20 25 30 35 40

E(MP2;kcal/mol)

E(k

ca

l/m

ol)

AM1

HF/6-31G(d)

AMBER

Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

E(stab) DNA pairsE(stab) DNA pairs

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

-5 0 5 10 15 20 25 30 35

E(MP2; kcal/mol)

E(A

MB

ER

; kca

l/m

ol)

Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

Cálculos clásicos F-F reproducen el espectro IR-Raman de biomoléculas

Alemán & Orozco., Biopolymers, 34, 941 (1994)

En general Force-Fields En general Force-Fields son muy precisos siempre son muy precisos siempre

que se usen para que se usen para representar cambios representar cambios conformacionales o conformacionales o

interacciones no interacciones no covalentescovalentes

Formalismo básico de un Formalismo básico de un force-fieldforce-field

• La energía del sistema se expresa La energía del sistema se expresa como una suma de términos como una suma de términos enlazantes y no enlazantesenlazantes y no enlazantes

othernbtorbndstr EEEEEE

Bonded-terms Non bonded-terms

Other restrains

Términos de stretchingTérminos de stretching

• Representa la variación de energía Representa la variación de energía relacionada a los cambios en la relacionada a los cambios en la longitud de enlace.longitud de enlace.

• En los force-field de macromoléculas En los force-field de macromoléculas se representa con un término se representa con un término armónicoarmónico

2)( obonds

strstr llKE

Modelos de stretchingModelos de stretching

Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

Términos de enlace

Validez aproximación Validez aproximación armónicaarmónica

• La función armónica La función armónica reproduce bien reproduce bien potencial MCSF/DZP potencial MCSF/DZP cerca del mínimocerca del mínimo

• Potenciales con Potenciales con términos superiores términos superiores amplian el margenamplian el margen

• El potencial de El potencial de Morse se comporta Morse se comporta bien en todo el bien en todo el rango.rango.

Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)

Términos de enlace

Los FF reproducen bien Los FF reproducen bien constantes de stretching constantes de stretching

MCSCFMCSCF

Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)

Términos de bendingTérminos de bending

• Representa la variación de energía Representa la variación de energía relacionada a los cambios en el relacionada a los cambios en el ángulo de enlaceángulo de enlace

• En los force-field de macromoléculas En los force-field de macromoléculas se representa con un término se representa con un término armónicoarmónico

2)( oangless

angbnd KE

Términos de enlace

Modelos de bendingModelos de bending


Términos de enlace

Términos de torsiónTérminos de torsión

• Propia: representa rotación respecto Propia: representa rotación respecto a los enlaces químicosa los enlaces químicos

• Impropia: básicamente sirve para Impropia: básicamente sirve para reforzar planaridad de enlaces reforzar planaridad de enlaces conjugadosconjugados

• Se expresan como una serie de Se expresan como una serie de FourierFourier

Términos de enlace

)cos1(2

3

1

nV

Etor n

ntor

Modelos de torsiónModelos de torsiónpropia /impropiapropia /impropia


Términos de enlace

Términos de no-enlaceTérminos de no-enlace

• Términos de van der WaalsTérminos de van der Waals• Términos electrostáticosTérminos electrostáticos• Otros términos (por ejemplo formulas Otros términos (por ejemplo formulas

específicas de puente de hidrógeno).específicas de puente de hidrógeno).• Se calculan entre interacciones 1-5 y Se calculan entre interacciones 1-5 y

superiorsuperior• Las interacciones 1-4 se escalan para Las interacciones 1-4 se escalan para

reducir su magnitudreducir su magnitud

Términos de no-enlace

Términos de van der WaalsTérminos de van der Waals

• Representa las interacciones de dispersión Representa las interacciones de dispersión repulsion entre átomos.repulsion entre átomos.

• Los parámetros ALos parámetros Aijij, B, Bijij se pueden considerar se pueden considerar dependientes de par (GROMOS), o calcular con dependientes de par (GROMOS), o calcular con reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM)reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM)


ji ij

ij

ij

ijvw R

C

R

AE

,612

Reglas combinatoriasReglas combinatorias


Regla aritmética

122/1 )()( jvw

ivwjiij RRA

62/1 )()(2 jvw

ivwjiij RRC

Regla geométrica

2/112122/1 )(4)( jijiijA 2/1662/1 )(4)( jijiijC

Modelos de van der WaalsModelos de van der Waals


Ejemplo de potenciales Ejemplo de potenciales adicionalesadicionales


612612

,

)cos1(coskl

kl

kl

kl

kl

kl

kl

kl

lkbondH R

C

R

A

R

D

R

BE

Término electrostáticoTérmino electrostático

• Representa las interacciones de carga entre Representa las interacciones de carga entre átomosátomos

• Se suele representar mediante modelo Se suele representar mediante modelo Coulombico con cargas localizadas sobre Coulombico con cargas localizadas sobre núcleosnúcleos


nm mnmn

nmele RR

QQE

, )(

Modelos electrostáticosModelos electrostáticos


ParametrizaciónParametrización

• ExperimentalExperimental– NMRNMR– CristalCristal– IR, Raman,...IR, Raman,...– Datos termodinámicosDatos termodinámicos– Mapas de densidad electrónicaMapas de densidad electrónica

• TeóricaTeórica– Ajuste de cargasAjuste de cargas– Ajustes de perfiles de energía de distorsiónAjustes de perfiles de energía de distorsión– Ajustes de energías de interacciónAjustes de energías de interacción

Parametrización Parametrización experimentalexperimental

• Stretching,bendings, torsiones Stretching,bendings, torsiones impropias:impropias:– Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K), Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K),

datos de X-ray o difracción neutrones (l)datos de X-ray o difracción neutrones (l)

• Torsiones:Torsiones:– Datos de NMRDatos de NMR

Términos de enlace


• Van der Waals:Van der Waals:– Datos packing cristalinoDatos packing cristalino

• Electrostático:Electrostático:– Datos de densidad electrónica (poco Datos de densidad electrónica (poco

común). Normalmente se parametriza QM común). Normalmente se parametriza QM o cojuntamente con el término de VWo cojuntamente con el término de VW

• Parametrización conjunta:Parametrización conjunta:– Se ajustan a datos termodinámicos Se ajustan a datos termodinámicos

líquidoslíquidos



conjunta electrostática-vWconjunta electrostática-vW

Conjunto deparámetros

Simulación MD o MC

Propiedades líquido

OK?

DensidadCapacidad calorífica

CompresibilidadEnergía vaporización

,....

NO

Parámetros óptimos

SI

Parametrización QMParametrización QM

• Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio.Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio.• Se perturba una coordenada de equilibrio y se Se perturba una coordenada de equilibrio y se

reoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {Ereoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {Eqmqm}}• Se refieren las energías a la de lequilibrio {Se refieren las energías a la de lequilibrio {EEqmqm}}• Se calcula clásicamente la energía para cada set de Se calcula clásicamente la energía para cada set de

coordenadas con el parámetro fuerza a determinar coordenadas con el parámetro fuerza a determinar puesto a 0. Se refieren al equilibrio {puesto a 0. Se refieren al equilibrio {EEmmmm}}

• Se determina el residual QM-MM y se ajusta el Se determina el residual QM-MM y se ajusta el parámetro de fuerza:parámetro de fuerza:

Términos de enlace (1 parámetro)

)()( iKEEE inoMM

iQM

ires

Parametrización QM: ..., y Parametrización QM: ..., y cuando hay muchos cuando hay muchos

parámetros de enlace?parámetros de enlace?• Intentar simplificar el problema: Intentar simplificar el problema:

asegurarnos que no es correcto asegurarnos que no es correcto transferir parámetros.transferir parámetros.

• Repetir el proceso de la diapositiva Repetir el proceso de la diapositiva anterioranterior

• Recurrir a programas automáticos de Recurrir a programas automáticos de parametrización como PAPQMD parametrización como PAPQMD ((J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))

Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)

Parametrización QM: CargasParametrización QM: Cargas

• Actualmente es general el uso de cargas Actualmente es general el uso de cargas adaptadas para representar el potencial adaptadas para representar el potencial electrostatico molecular QM.electrostatico molecular QM.– Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-

31G(d) alrededor de la molécula31G(d) alrededor de la molécula– Se ajustan cargas clásicas (ESP) para Se ajustan cargas clásicas (ESP) para

representar ese MEP.representar ese MEP.– Algunas veces se realizan refinados Algunas veces se realizan refinados

posteriores (RESP)posteriores (RESP)0

1)(

i i

i

ii r

q

rq

Parametrización QM: vWParametrización QM: vW

• En general se transfieren, o se ajustan En general se transfieren, o se ajustan al residual de la energía de interacción al residual de la energía de interacción

• En algunos casos se ajustan En algunos casos se ajustan simultáneamente cargas y parámetros simultáneamente cargas y parámetros de van der Waals.de van der Waals.

0)()( int ivwMM

eleMMQMi vwEEEvw

Parametrización mixtaParametrización mixta

• Es lo más preciso, pero es lento, tedioso Es lo más preciso, pero es lento, tedioso y requiere conocer datos y requiere conocer datos experimentalesexperimentales– Se inicia con una parametrización QMSe inicia con una parametrización QM– Se refinan los parámetros por comparación Se refinan los parámetros por comparación

con los datos experimentalescon los datos experimentales

• Típicamente lo hacemos solo para Típicamente lo hacemos solo para solventes, o constituyentes de solventes, o constituyentes de macromoléculasmacromoléculas

RECORDAR,...RECORDAR,...

• La calidad de un resultado de un La calidad de un resultado de un cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca será mejor que la de los parámetros será mejor que la de los parámetros del force-field.del force-field.

• La parametrización es tediosa, lenta y La parametrización es tediosa, lenta y desagradecida. Hacerla solo cuando desagradecida. Hacerla solo cuando sea necesaria.sea necesaria.

• Los parámetros nunca serán de Los parámetros nunca serán de calidad superior a los datos usados calidad superior a los datos usados como referencia.como referencia.

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M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas No a la Guerra No a la Guerra