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ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :
MARKER o CONCAUSA?
L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto finale del metabolismo purinico e
dell’attività della xantino-ossidasi; questo enzima tende ad aumentare lo
stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono
direttamente responsabili della produzione di citochine e dell’apoptosi e
disfunzione endoteliale.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :MARKER o CONCAUSA?
Il percorso di produzione dell’AU inoltre può favorirel’ossidazione delle lipoproteine e l’aggregazionepiastrinica, con ovvio potenziamento dell’attivitàaterotrombotica e facilitazione nell’insorgenza e nellaprogressione della malattia coronarica e dello statoipertensivo.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :MARKER o CONCAUSA?
La tendenzadell’iperuricemiacronica con e senzadeposito di cristalli diurato a combinarsicon i diversi fattori dirischiorischiocardiovascolare,dall’ipertensioneall’obesità, aldiabete, e con lemalattiecardiovascolari erenali è nota da oltreun secolo.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE:MARKER o CONCAUSA?
Sebbene il ruolo dell’AU nonsia stato ben definito, èipotizzabile che questasostanza possa essa stessacostituire un fattore di rischiocardiovascolare o divenireun mediatore di altri fattori diun mediatore di altri fattori dirischio come l’ipertensione, ildiabete e la dislipidemia,può inoltre avere una parteImportante nell’incidenzadello stroke, nelpeggioramento delloscompenso cardiaco enell’insorgenza dellamalattia renale.
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Non necessariamente un iperuricemico è anche un
gottoso nè un gottoso è necessariamente
iperuricemico.
�Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25%
�Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali)
�Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel favorire
l’iperuricemia. Il consumo di carne, pesce, frutti di
mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e
l’assunzione di birra e, più in generale, di alcolici
aumentano i livelli di acido urico sia pur in modoaumentano i livelli di acido urico sia pur in modonon clamoroso.
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Ciò rende ragione di come nei paesi occidentali
l’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata
dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un
trend in ulteriore aumento.trend in ulteriore aumento.
UricasiSebbene l’uricasi (urato-ossidasi), che trasforma l’acido urico nella più
solubile allantoina, sia presente in quasi tutti gli organismi viventi,
(vertebrati, invertebrati, batteri, funghi, piante), è assente in molti
primati (in particolare nell’uomo) e nei cani dalmata. Nel genoma
umano è presente un gene per l'urato-ossidasi, reso non funzionale da
due mutazioni.
Uricasi
Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita
del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel
Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni
di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in
un momento in cui i primati che si alimentavano con cibiun momento in cui i primati che si alimentavano con cibi
vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo laposizione eretta.
Uricasi
L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa
dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il
mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosamantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosarendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo.
Sintesi dell’acido urico
Glucosio 6-fosfato
Glucosio 1-fosfato
Fruttosio 6-fosfatoRibosio 5-fosfato Fosforibosilpirofosfato
Fosforibosilamina
Acido guanilico Acido inosinico Acido adenilicoAcido guanilico Acido inosinico Acido adenilico
Guanina Ipoxantina Adenina
Xantina Acido urico
Acido UricoNell’uomo la quantità di acido urico è di 1,2 grammi (poco più della
metà nella donna), con un turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di
cui circa 2/3 escreti per via urinaria ed 1/3 per via intestinale(secrezione biliare, gastrica e intestinale).
Acido Urico
A pH fisiologico ed a normale temperatura il limite
di solubilità dell'urato è 6,8 mg/dl; a livello
intestinale, la flora batterica residente degrada
l’acido urico mediante un processo di uricolisi.
Acido Urico
Le purine endogenerappresentano laprincipale fonte di acidourico. L’altra fonte diacido urico,quantitativamentequantitativamenteminore, èrappresentata dallepurine esogene,introdotte con la dieta,mentre una piccolaquota è di derivazionecatabolica tissutale.
La clearance renale
dell’acido urico
Glomerulo
Filtrazione
100%
Ria
sso
rbim
en
to
Escrezione
6-12%
GlicinaCO2
Aspartato
Acido urico
Ria
ssorb
ime
nto
URAT-1
Tubulo
prossimaleTubulo distale
Ria
sso
rbim
en
to
98
-10
0%
Secrezione
50%
Glutamina
Ria
ssorb
ime
nto
40
-45
%
Effetti del fruttosio
Il fruttosio, rispetto adaltri zuccheri, induceiperuricemiastimolando laconversione di ATPepatico ad ADP tramiteepatico ad ADP tramitela fruttochinasi; alconsumo di ATPcorrisponde unaccumulo di AMP cheattivando l’AMP-deaminasi porta allasintesi di AU.
Micro-albuminuria
CHFSecondary stroke
Macro-proteinuria
MI and Stroke
LV dilationCognitive impairment
LV remodelling
CVRFs High Cardiovascular Risk Events
Continuum cardio-renal
cardio-cerebrale
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.
Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Death
Terminal HFDementia
ESRD
Endothelialdysfunction
andactivation
Nefrotic proteinuria
proteinuria
ATS, IVS
CardiovascularRisk factors
Wellness Frailty
Iperuricemia cronica
e rischio cardiovascolare
L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio
cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente
stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico
33337777,0,0,0,0
55552222,0,0,0,0
33339999,5,5,5,5
40 40 40 40
50 50 50 50
60 60 60 60
ee eenn nncc ccee ee (( ((%% %%)) ))
MaMaMaMaleleleles s s s
FFFFeeeemmmmaaaaleleleles s s s
Prevalenza dei principali fattori di rischio CV
nella popolazione dello studio di Brisighella
(anni 2008)
6666,9,9,9,9
22226666,7,7,7,7
11113333,1,1,1,1
11119999,7,7,7,7
6666,4,4,4,4
22221111,3,3,3,3
22229999,5,5,5,5
11112222,4,4,4,4
22220000,3,3,3,3
0 0 0 0
10 10 10 10
20 20 20 20
30 30 30 30
HHHHypeypeypeyperrrrtetetetension nsion nsion nsion DDDDiaiaiaiabebebebetetetetes s s s TTTTCCCC >2 >2 >2 >200000000 m m m mg/g/g/g/dl dl dl dl SmSmSmSmokokokoking ing ing ing SSSS.uric.uric.uric.uric a a a accccid >6id >6id >6id >6 m m m mg/g/g/g/dL dL dL dL ObeObeObeObesity sity sity sity
PP PPrr rr ee eevv vvaa aall ll ee ee
Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011
Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endotelialein pazienti iperuricemici ad aumentato rischio
cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata
Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935
Iperuricemia cronica e
malattia renale
Evidenze ottenute in modelli
sperimentali dimostrano che
concentrazioni elevate di acido urico
sono in grado di indurre lo sviluppo di
un danno renale, soprattutto
rappresentato da glomerulosclerosi,
fibrosi interstiziale e dannofibrosi interstiziale e danno
arteriolare, o di aggravare una
preesistente nefropatia anche in
assenza di deposizioni di cristalli di
urato.
La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla
deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio,
può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di
concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza
renale.
Effetti del trattamento con
allopurinolo sulla progressione della
malattia renale cronica e sul rischio
cardiovascolare
UA changes
(mg/dl)
allopurinolcontrol
P=0.0001
/1.73m
2)
1.0
0.9
control
eventfree
eGFRchange(m
L/min/1.73m
P=0.018
0 10 20 30
0.8
0.7
0.6
allopurinolCardiovascularevent
Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393
La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori
desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei
pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella
generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare
l’uricemia a target.
Allopurinolo
Nei pazienti con normale
funzionare renale si potrebbe
arrivare ad una dose giornaliera di
800 mg. L'effetto inizia entro 2
giorni e si stabilizza in una-due
settimane
Allopurinolo
Allopurinolo
L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni
indesiderate soprattutto a carico dell’apparato
gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute
(eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica
tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistematossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistemaemopoietico (leuco- e trombocitopenia).
Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi
di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria
particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi
Febuxostat
A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo
ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine,
cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina
ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle
purine e delle pirimidine.purine e delle pirimidine.
L’assorbimento di febuxostat dopo
somministrazione orale è molto rapido
(circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora
dall’assunzione) e non viene influenzato in
modo significativo dall’assunzione di cibo
e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di
circa 12 ore, caratteristica questa che ne
consente la monosomministrazione
giornaliera.
Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico
mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione,
epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere
aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di
grado moderato e negli anziani
Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il
Febuxostat
Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il
citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema
enzimatico.
Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la
possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in
ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina
ossidasi.
Febuxostat vs allopurinolo:
Studio FACTFebuxostat Allopurinol Controlled Trial
Study 762 pazienti con iperuricemia (≥ 8.0 mg/dL)
52 settimane
Febuxostat vs allopurinolo:
Studio APEX1.072 pazienti con iperuricemia (≥8.0 mg/dL)
creatininemia normale oppure moderatamente elevata (>1.5 e ≤2.0 mg/dL)
trattamento per 28 settimane
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Indipendentemente dalla tendenza
dell’iperuricemia a combinarsi con gli
altri fattori di rischio cardiovascolare è
di non poca rilevanza fisiopatologica di non poca rilevanza fisiopatologica
la dimostrazione, derivante da diversi
studi epidemiologici, che
l’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urati è un predittore
indipendente di eventi
cardiovascolari, a conferma
dell’ipotesi di una diretta lesività
vascolare dell’iperuricemia suggerita
dei modelli fisiopatologici
Sulla base di questi dati è stato proposto
che il target di uricemia <6 mg/dL
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
che il target di uricemia <6 mg/dL
indicato dalle linee guida per i pazienti con
iperuricemia cronica con deposito di urato
possa essere considerato anche ai fini
della prevenzione cardiovascolare.
Hypertension,
Prehypertension
Increased uric acid
(high normal [>5.2 mg/dl])
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Renal disease
(reduced GRF,
Microalbuminuria)
Metabolic
syndrome
Vascular disease
(carotid,
peripheral,
coronary artery)
Stroke
Vascular
dementia
Pre-
Sex and race
(postmenopausal
women, blacks)
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Demographic (movement
from rural to urban
communities,
westernization,
immigration to Western
cultures)
Obstructive
sleep apnea
Pre-
eclampsia
Inflammation markers
(CRP, PAI-1, soluble
intercellular adhesion
molecule type 1)
Endothelial
dysfunction
Heart
failure
L’obiettivo
della terapia ipouricemimizzante
è favorire
la dissoluzione dei cristalli di urato
e prevenirne la formazione
Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324
Linee Guida EULAR 2011
� Il target da raggiungere è <6 mg/dL
� La terapia di prima linea sono gli inibitori
della xantina ossidasi:
Allopurinolo o Febuxostat
Conclusioni
La crescente evidenza di una associazione
sempre più solida tra iperuricemia, fattori di rischio
cardiovascolare ed eventi cardiovascolari
suggerisce l’opportunità di tenere sempre nella
giusta considerazione i livelli di acido uricogiusta considerazione i livelli di acido urico
allorquando si approccia ad una strategia diprevenzione cardiovascolare.
«La Vucciria di Palermo»«La Vucciria di Palermo»
Renato Guttuso , 1974Renato Guttuso , 1974
Palazzo ChiaramontePalazzo Chiaramonte--SteriSteri
Piazza Marina Piazza Marina
PalermoPalermo
La Scuola di ScillaLa Scuola di Scilla
Nel 1949 nasceva la «Scuola di Scilla», fondata da
un gruppo di artisti con a capo Renato Guttuso e
pittori di fama internazionale come Giovanni
Omiccioli, Rosario Mirabella e lo scultore Giuseppe
Mazzullo.Mazzullo.
La Scuola di ScillaLa Scuola di Scilla
«L’incontro«L’incontro tratra unun piccolopiccolo angoloangolo didi globoglobo ee l’immensol’immenso
universouniverso dell’artedell’arte inin cuicui convergono,convergono, comecome attrattiattratti dada spintespinte
gravitazionali,gravitazionali, artistiartisti didi diversodiverso talentotalento ee didi diversediverse scuole,scuole,
tuttitutti peròperò richiamatirichiamati dalladalla naturanatura selvaggiaselvaggia eded evocativaevocativa ee
daldal maremare didi UlisseUlisse eded OmeroOmero..»»
VincenzoVincenzo PaladinoPaladino