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Uso da Terapia Oxigênio-Ozônio para Tratamento da Lombalgia Causada por Hérnia Discal Lombar
RESUMO
INTRODUÇÃO: A dor lombar acomete uma parcela considerável da população mundial: 70
a 85% têm dor lombar em alguma época da vida. A presença de hérnia discal não justifica a
lombalgia em grande parte dos pacientes, pois a etiologia abrange, além da compressão
mecânica do disco na raiz nervosa, uma reação inflamatória local que produz uma série de
substâncias, dentre elas, citocinas (interleucina-1 Alfa e TNF-Alfa). Reconhecendo esse
mecanismo multifatorial é que se baseia a técnica de infiltração da mistura gasosa de
oxigênio-ozônio intradiscal. Sendo o ozônio o maior oxidante conhecido, ele reage com
espécies reativas de oxigênio e libera a bradicinina e inibe a síntese de prostaglandinas
inflamatórias, diminuindo, em teoria, a dor lombar. OBJETIVO: Realizar revisão sistemática
sobre a terapia de oxigênio-ozônio no tratamento da dor causada por hérnia discal lombar.
METODOLOGIA: uma busca nos bancos de dados MEDLINE e BIREME com as seguintes
palavras-chave: lumbar herniation and ozone. Os artigos encontrados foram limitados a
ensaios clínicos com humanos, publicados nos últimos 10 anos, nos idiomas italiano e inglês e
as palavras-chave presentes no título e no resumo. RESULTADOS: foram selecionados seis
artigos de ensaio clínico sobre resultados da terapia de infiltração de ozônio em pacientes com
dor lombar e hérnia discal. CONLUSÃO: a ozonioterapia, ainda que não aprovada pelo
Federal Drug Administration (FDA) tem obtido excelentes resultados no tratamento de hérnia
discal lombar. PALAVRAS-CHAVE: Dor lombar, ozônio e hérnia de disco lombar
1
INTRODUÇÃO
A dor lombar acomete uma parcela considerável da população mundial. Cerca de 70%
a 85% têm dor lombar em alguma época da vida. A dor lombar classificada como moderada a
severa em intensidade e duração tem incidência de 15 a 30% 1. A lombalgia afeta igualmente
ambos os sexos quase sempre na faixa etária de 30 a 50 anos e sua etiologia é complexa e
multifatorial. Estudos experimentais sugerem que a dor lombar deve ser originada de muitas
estruturas, incluindo ligamentos, periósteo vertebral, musculatura paravertebral e fáscia, vasos
sanguíneos, anéis fibrosos e raízes nervosas espinhais2.
A presença da hérnia de disco lombar não deve ser considerada como etiologia única
para causar a lombalgia. Muitos indivíduos portadores de hérnia de disco lombar vivem com a
morfologia da lesão intacta entre as crises de dor se comparada ao seu padrão radiológico na
Tomografia Computadorizada (TC) ou de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) durante os
episódios em que experimentam a dor lombar3.
Esses dados corroboram para um entendimento mais aprofundado do mecanismo da
dor, o qual vai muito além do fator mecânico direto de compressão da raiz nervosa. O outro
componente da dor lombar é a reação inflamatória perineural e perivertebral envolvidas no
processo.
A terapia de oxigênio e ozônio é uma técnica minimamente invasiva que mostra em
muitos estudos a redução da lombalgia em pacientes com hérnia de disco lombar. Ao
considerarmos a multifatoriedade da dor lombar, a aplicação do ozônio como tratamento de
escolha para esses pacientes mostrou uma boa taxa de sucesso obtendo excelentes resultados
em 50,3-64% das amostras 4,5.
2
METODOLOGIA
Foi realizada uma busca nos bancos de dados MEDLINE e BIREME com as seguintes
palavras-chave: lumbar herniation and ozone. Os artigos encontrados foram limitados a
ensaios clínicos com humanos, publicados nos últimos 10 anos, nos idiomas italiano e inglês e
as palavras-chave presentes no título e no resumo. Foram incluídos na análise artigos citados
nas referências da literatura encontrada. Dentre eles foram escolhidos especificamente cinco
que foram realizados entre 1997 e 2007, os quais apresentaram homogeneidade de materiais e
métodos utilizados.
Os ensaios clínicos selecionados focalizaram uma questão clínica específica: a eficácia
da terapia de oxigênio-ozônio na analgesia da lombalgia desencadeada pela hérnia discal.
Os critérios de inclusão nos estudos foram: (1) dor lombar resistente a tratamentos
conservadores (uso de medicação, fisioterapia, acupuntura entre outros.); (2) duração mínima
de dois meses; (3) Evidência na TC ou RNM de hérnia discal lombar compatível com o
quadro clínico do paciente e (4) parestesia ou hipoestesia no dermátomo envolvido e sinais de
irritação na raiz ganglionar. Os critérios de exclusão foram: (1) evidência neuroradiológica de
prolapso discal ou fragmentos livres de hérnia de disco; (2) portadores das síndromes
facetária, sacroileíte e lesões ósseas (infecção, inflamação ou neoplasia); (3) déficit
neurológico severo e/ou distúrbio esfincteriano e (4) pacientes com paresia/plegia, diátese
hemorrágica ou suspeita de espondilolistese.
3
RESULTADOS
Um total de nove artigos foi encontrado através da primeira busca. Em seguida, foi
feita uma busca manual na qual foram incluídos os demais artigos. Dos seis artigos que
atenderam ao critério de utilização da dor lombar como desfecho, cinco deles foram
selecionados para embasar esta revisão sistemática. A tabela 2 é uma sinopse das publicações
revisadas.
Os estudos revisados utilizaram um ou mais dos seguintes critérios de estratificação de
dor para avaliar suas amostras: Visual Analog Pain Scale (VAS), Oswestry Disability Index
(ODI) ou Escala de MacNab Modificada (tabela 1).
Tabela 1. Escala de MacNab Modificada.
Resultados Descrição
Sucesso no Tratamento
Excelente Desaparecimento dos Sintomas
Completa recuperação das atividades de trabalho e esportes
Bom Episódios ocasionais de lombalgia ou ciatalgia
Sem limitações das atividades ocupacionais
Falha no Tratamento
Pobre Melhora insuficiente dos sintomas
Administração periódica de drogas
Limitação das atividades físicas
Cirurgia Nenhuma melhora
Piora da situação clínica
Foi utilizada a avaliação dos pacientes cerca de 2 a 18 meses após a intervenção. Os
materiais utilizados para realizar a técnica de nucleólise foram semelhantes, utilizando agulha
de calibre entre 18 a 22 Gauges para infiltração. A faixa etária foi variável entre os estudos
(19 – 94 anos).
Todos os resultados tiveram como desfecho a dor lombar. Um dos artigos (8)
estratificou a amostra e analisou individualmente seus subgrupos de acordo com as variáveis:
idade, gênero e número de segmentos afetados.
Dois estudos (4,6) compararam a técnica de nucleólise com injeção de O2O3 com
injeções de esteróides. Bonetti M (6) encontrou um resultado de 77,9% dos pacientes que
4
tiveram sucesso no tratamento com O2O3; em contrapartida, dentre aqueles que foram
submetidos à injeção com esteróide obtiveram 67,5% de sucesso.
No estudo de Andreula C, et al (4) foram comparados um grupo que recebeu injeção
de O2O3 e um grupo que recebeu além de O2O3, uma dos e de esteróide. O grupo que foi
tratado com dose esteroidal além do O2O3, em 6 meses de seguimento, 78,3% dos seus
pacientes tiveram no tratamento enquanto que no outro grupo a taxa de sucesso foi de 70,3%.
A diferença nos resultados entre os grupos foi estatisticamente significante (p< 0,05).
As taxas de sucesso da técnica de nucleólise com infiltração de O2O3 foram
significantes em todos os estudos analisados. Em 6 meses de avaliação, os grupos obtiveram
taxas de sucesso do referido tratamento que variavam entre 70,3% (4), 74,4% (6) e 77%(5), de
acordo com a Escala de MacNab Modificada (Tabela 2). Nos demais estudos (8,9) foi
utilizada uma outra escala – VAS – na qual, no mesmo período de seguimento, demarcou uma
redução de 3.0 (9) e de 3.3 (8) nas amostras. O Oswestry Disability Index (ODI) foi utilizado
e devidamente documentado por Oder B, et al (8), computando uma redução de 51% da
pontuação (p=0,015) do ODI após 2 meses de tratamento.
Gallucci M, et al (7) aplicou seu estudo sob uma abordagem diferente: randomizou
dois grupos para receber tratamento apenas com infiltração com esteróide (grupo A) e outro
que recebeu além do esteróide, infiltração com O2O3 (grupo B). A técnica aplicada é bastante
semelhante às dos demais estudos analisados, utilizando materiais compatíveis com os
demais, concentração de ozônio de 27µg/mL. O método de estadiamento da dor foi o ODI. No
grupo B, 78,0% dos pacientes obtiveram sucesso após três meses de acompanhamento,
enquanto que após 6 meses, esta porcentagem caiu para 74,0%. Dentre o grupo tratado apenas
com esteróides, (grupo A), após três meses do procedimento, 67,0% teve sucesso com o
tratamento, mas após seis meses, eles foram reavaliados e constatou-se que apenas 47,0%
deles ainda continuaram no mesmo patamar (Intervalo de Confiança= 95,0%). Esse estudo
mostrou diferenças estatisticamente relevantes após seis meses da realização do procedimento
(p < 0,001).
5
Tabela 2. Comparativo entre populações dos estudos que utilizaram injeção de O2O3 para
tratamento de lombalgia decorrente de hérnia discal lombar.
Estudo Amostra (n) Desfecho Critérios de
Avaliação
Avaliação em
3 meses*
Avaliação em
6 meses*
Avaliação em
12 meses*
Avaliação em
18 meses*
Bonetti M, et al
(6)
86 Dor Lombar Escala de
MacNab
Modificada
77,9%
(p= 0,1318)
74,4%
(p= 0,0021)
- -
Muto M,
Andreula C, et
al (5)
2.200 Dor Lombar Escala de
MacNab
Modificada
- 77,0% (Valor
de p não
informado)
- 62%
(Valor de p não
informado)
Andreula C,
Simonetti L, et
al (4)
300 Dor Lombar Escala de
MacNab
Modificada
- 70,3%
(p ‹ 0,05)
- -
Muto M,
Ambrosanio G,
et al (9)
2.625 Dor Lombar Escala de
MacNab
Modificada,
ODI e VAS
- - 75,0 %
,redução de
30% do ODI e
redução de 3,0
do VAS em 85
% dos casos.
Valor de p não
informado
-
(*): Porcentagem da população que obteve sucesso no tratamento (de acordo com a classificação da Escala de MacNab Modificada).
6
Tabela 3. Comparativo entre estudos cujas amostras receberam infiltração com ozônio apenas.
Estudo Concentração de
Ozônio
Tempo Estimado
da Infiltração
Volume
Intraforaminal
Volume
Intradiscal
Volume
Periganglionar
Volume Faceta
Articular
Bonetti M, et al (6) 25 µg/mL - 3 mL - - 5 mL
Muto M, Andreula
C, et al (5)
30 µg/mL - 10 mL 3 – 4 mL - -
Andreula C, et al
(4)
27 µg/mL 15 segundos - 4 mL 8 mL -
Muto M,
Ambrosanio G, et
al (9)
30 – 40 µg/mL - 10 mL 3 - 4 mL - -
Tabela 4. Comparativo dos estudos que possuíam amostras que utilizaram esteróide e ozônio
concomitantemente.
Estudos Amostra
(n)
Esteróide Dose de
Esteróide
Volume de
O2-O3
Concentraç
ão de O3
Anestésico Critério de
Avaliação
Avaliação
após 3
meses*
Avaliação
após 6
meses*
Andreula C,
Simonetti L,
et al (4)
300 Acetato de
Metilpredni
solona
1 mL (40
mg) Região
Periganglio
nar
12 mL
(Intradiscal
e
periganglion
ar)
27 µg/mL 2 mL de
marcaína a
0,5%
Escala de
MacNab
Modificada
- 78,3 %
(p ‹ 0,05)
Gallucci M,
et al (7)
82 Triamcinolo
ne
Acetonide
2 mL
(Intradiscal
e
Intraforamin
al)
12,3 mL
(Intraforami
nal e
intradiscal)
28 µg/mL 2-4 mL
Ropivacaína
a 2%
ODI 78,0 %
(IC: 95%)
74,0 %
(IC: 95%)
Oder B, et
al (8)
185 Betametaso
na
1 mL
(Intraforami
nal)
10 mL
(intradiscal
e epidural)
30 µg/mL 3 mL de
lidocaína a
2%
ODI e VAS - Redução de
3,3 na VAS
(p<0,001)
(*): Resultados classificados como excelente.
7
Tabela 5. Comparativo dos estudos que possuíam amostras que utilizaram esteróide apenas.
Estudos Amostra (n) Esteróide Dose de
Esteróide
Anestésico Critério de
Avaliação
Avaliação após
3 meses*
Avaliação após
6 meses*
Bonetti M, et al
(6)
80 Acetato de
Metilprednisolo
na
2mL (80mg) Local spray de
etil clorideo
Escala de
MacNab
Modificada
67,5%
(p=0,1318)
46% (p=0,2460)
Gallucci M, et al
(7)
82 Triamcinolone
Acetonide
2 mL
(Intradiscal e
Intraforaminal)
2-4 mL
Ropivacaína a
2%
ODI 78,0 %
(IC: 95%)
74,0 %
(IC: 95%)
(*): Resultados classificados como excelente.
8
DISCUSSÃO
A dor relacionada à hérnia discal lombar deve ser considerada com múltiplas
etiologias, dentre as quais a reação inflamatória neural e perineural e seus mediadores
biohumorais exercem o maior papel. Associado a isso, tem a estase venosa associada ao efeito
de massa na circulação perineural. A compressão mecânica do gânglio da raiz dorsal (GRD)
pode desempenhar um papel adjuvante pela geração de anormalidades na condução nervosa
devido à desmielinização da fibra com mecanismos diretos e indiretos de anóxia-isquemia3.
O disco pode ser a fonte primária de dor, mas pode ter origem em outras estruturas
tais como: terminações nervosas interdiscais, ligamento longitudinal posterior, dura-máter
ventral, ramificações dorsais, anel fibroso externo, cápsula da faceta articular e até a borda do
corpo vertebral.
De acordo com Cox10, a lombalgia pode estar relacionada também ao ambiente
químico dentro do disco intervertebral e ao estado de sensibilização de seus nociceptores
anelares, que são extremidades terminais periféricas de neurônios sensoriais que são
seletivamente suscetíveis a estímulos álgicos. Além disso, aliado à compressão do nervo,
ocorrem mudanças funcionai devido à deformação mecânica: uma pressão de 30 a 50 mmHg
aplicada a um nervo resulta em modificações no fluxo sanguíneo intraneural, permeabilidade
vascular e transporte axonal. É interessante acrescentar que em diversos autores afirmaram
que a compressão de um nervo periférico normal ou da raiz nervosa, pode induzir o
entorpecimento, mas não é causa obrigatória de dor.
O que pode levar à dor é a mudança na composição química (radiculite química), cuja
hipótese baseia-se no extravasamento do conteúdo do anel fibroso que está enfraquecido pela
degeneração do disco intervertebral. Este conteúdo, de composição glicoprotéica, o qual é
reconhecido como antígeno e produz títulos de anticorpos desencadeando uma cascata
inflamatória auto-imune3. Além da glicoproteína temos a liberação da fosfolipase A2, ácido
láctico (decorrente da glicólise do disco), sulfato de condroitina e fluido sinovial decorrente
das facetas degeneradas10. O núcleo pulposo contém componentes próinflamatórios
imunomediados que induzem a resposta à dor: condrócitos, fibrócitos, células notocórdicas e
células secretoras estreladas12.
A hérnia do núcleo pulposo é responsável por desencadear uma reação auto-imune e
levar a um aumento no processo inflamatório peri-regional através de um mecanismo não-
imuno mediado, sustentado por histiócitos, fibroblastos e condrócitos nas protusões discais
9
capazes de produzir citocinas (interleucina-1 Alfa e TNF-Alfa). Isso leva a um aumento da
fosfolipase A2, prostaglandina E2, leucotrienos e tromboxanos (13).
O ozônio reage com biomoléculas (ácidos graxos poliinsaturados e antioxidantes) no
plasma. A reação produz peróxido de hidrogênio (espécies reativas de oxigênio – ROS´s) e
produtos de oxidação lipídica (LOP´s). O rápido aumento na concentração de peróxido de
hidrogênio ativa inúmeros eventos bioquímicos e simultaneamente é reduzido pelo sistema
antioxidante. ROS´s e LOP´s são responsáveis por: inativar e inibir a liberação de enzimas
proteolíticas e citocinas pró-inflamatórias; induzir síntese de enzimas antioxidantes (SOD,
GSH-Px e catalase); liberar a bradicinina e inibir síntese de prostaglandinas inflamatórias com
diminuição do edema; aumentar a concentração de receptores de IL-1 e de antagonistas que
neutralizam citocinas pró-inflamatórias (IL-, IL-8, IL-12, IL-15 e TNF) e, finalmente, liberar
citocinas imunossupressivas, tais como TGF-β e IL-10 (14).
Esta revisão mostrou alguns dos poucos estudos de ensaio clínico existentes na
literatura científica que avaliaram a eficácia da ozonioterapia no tratamento da dor lombar em
pacientes portadores de hérnia discal lombar.
A despeito dos excelentes resultados encontrados em todos os estudos analisados, os
vieses devem ser considerados. Na tabela 3 pode-se observar que não há uma uniformidade
nas técnicas utilizadas: a abordagem ocorre em vários regiões (intraforaminal, intradiscal,
periganglionar e faceta articular). Cada uma dessas regiões é capaz de gerar sintomas álgicos:
a dor pode ser causada pelo alongamento das fibras anelares periféricas do disco, pelos
ligamentos longitudinal anterior e posterior, pela borda do corpo vertebral, pela cápsula da
faceta articular, pela estimulação de raízes nervosas edemaciadas ou comprimidas. Portanto, é
importante identificar as estruturas envolvidas na gênese do processo álgico, além de
discriminar a técnica utilizada.
Na tabela 3, também se nota que apenas um dos estudos (4) registrou o tempo
estimado de infiltração. Andreula C., Simonetti, et al (4) atribuíram a necessidade de registrar
esse dado à instabilidade do ozônio, o qual inicia seu decaimento (2µg/mL) após 20 segundos.
Os demais estudos não informaram o tempo gasto para infusão da droga. Esse tempo gasto
para infusão é importante para manter a dose correta de ozônio necessária para realizar seu
efeito terapêutico. De acordo com Andreula C, et al (4) uma concentração de ozônio a 27
µg/mL garante um efeito direto nos proteoglicanos e colágenos que compõem o núcleo
pulposo (15), resultando na liberação de moléculas de água e subseqüente degeneração celular
da matriz, que será reposta por tecido fibroso em 5 semanas e a formação de novas células
sanguíneas. O estudo histológico realizado nos pacientes desse estudo revelou que o ozônio
10
causou desidratação do núcleo pulposo, revelando fibras colágenas e sinais de regressão
(formação vacuolar e fragmentação) – chamada de “mumificação”.
Ao se comparar a técnica de infiltração com O2O3 e a técnica de infiltração com
esteróide observa-se que ambas as técnicas têm resultados, no mínimo satisfatórios para boa
parte dos pacientes, entretanto, a associação entre estes fármacos é promissora. A diferença no
resultado dos grupos do estudo de Gallucci et al.7 (grupo A: esteróide e grupo B: esteróide e
O2O3) foi estatisticamente significante (p<0,01), tendo após seguimento de seis meses um
excelente resultado de 74% no grupo B e 47% do grupo A. Esse resultado é atribuído às ações
complementares farmacológicas da mistura gasosa O2O3. O mesmo ocorreu no estudo de
Andreula et al.4 que demonstraram que a associação dessas drogas é mais efetiva do que a
associação dessas drogas é mais efetiva do que o uso do ozônio isoladamente. O grupo que
recebeu a mistura gasosa de ozônio-oxigênio e esteróide apresentou efeito cumulativo de
ambas as drogas, o que potencializou a taxa de sucesso terapêutico, obtendo 78,3% de
sucesso, enquanto que o grupo com ozônio-oxigênio apenas teve 70,3%. Logo, a associação
entre esteróide e ozônio tem melhores resultados do que se utilizados separadamente.
As altas taxas de sucesso demonstradas em todos os estudos comparados nesta revisão
sistemática devem ser avaliadas criticamente. Vieses são encontrados desde a técnica, que não
é padronizada, sendo feitas várias abordagens diferentes (intraforaminal, periganglionar,
epidural, faceta articular, intradiscal). Em relação à concentração de ozônio, não houve
uniformidade entre os estudos analisados: variação entre 25µg/mL a 40µg/mL. A contagem
do tempo gasto para infusão da mistura gasosa foi citado por Andreula et al (4), que justificou
a necessidade de se infundir rapidamente devido ao decaimento do ozônio de 2µg/mL a cada
20 segundos. Ainda que os demais autores não tenham registrado este dado, é importante
comprovar até que ponto esse fator influencia no sucesso terapêutico. Houve grande variação
quanto ao volume infundido, além da falta de critério para determiná-lo: variação de 3 mL a
15mL.
Ao se comparar os grupos que receberam esteróides, é importante identificar qual
corticosteróide foi utilizado. Gallucci et al.7 obteve 74,0 % de sucesso terapêutico utilizando o
Triamcilone acetonide, enquanto Bonetti, que fez uso do acetato de metilprednisolona, obteve
47,0% de sucesso terapêutico. Há a possibilidade de que esses resultados díspares devam-se
ao tipo ou dose de esteróide utilizado16.
Complicações ocorreram apenas no grupo que recebeu esteróide e mistura de
oxigênio-ozônio4. Dois pacientes pertencentes a esse grupo apresentaram episódios de
sensibilidade prejudicada (hipoestesia) no membro inferior ipsilateral, que foi resolviddo
11
espontaneamente em duas horas após o procedimento. As complicações decorrentes da
técnica de infiltração com ozônio não forma observadas nos demais estudos analisados,
entretanto, algumas outras são relatadas na literatura. Gazzeri et al (17) relatou um caso de
septicemia fatal fulminante num paciente que recebeu, há quinze dias, seis ciclos da
infiltração de oxigênio-ozônio para tratar dor lombar causada por hérnia discal. Argumentou-
se que houve a inoculação direta da bactéria durante o procedimento, portanto, ainda que se
usem técnicas assépticas, agulha espinhais ou epidurais podem vir a estar contaminadas. O
autor conclui que a septicemia aguda fatal deve ser considerada uma das maiores
complicações da terapia de oxigênio-ozônio. O relato de caso descrito por Ginamneschi et al
(18) demonstrou o dano das raízes ventral e dorsal, uma outra complicação da infiltração de
oxigênio-ozônio. O paciente do referido estudo recebeu uma infiltração de 10µg/mL de
ozônio e, após o procedimento, desenvolveu um quadro de parestesia ao longo do
compartimento ântero-lateral da perna esquerda, hipoestesia no dorso plantar esquerdo e
lombociatalgia â esquerda. Além dessas alterações, houve desaparecimento do reflexo patela
esquerdo.
Tian et al (19) realizou um ensaio clínico em porcos no intuito de explorar as
mudanças no líquido céfalo-raquidiano (LCR) e na patomorfologia da medula espinhal após
infiltrar volume de alta concentração de ozônio no espaço subaracnóideo. Após o
experimento, em períodos de seguimento variados (um dia, uma semana, um mês e três
meses) não foram constatadas nenhuma anormalidade na composição do LCR, no padrão
radiológico ou patofisiológico das medulas espinhais dissecadas. Ainda que esse estudo
possua limitações importantes, são fornecidas evidências da segurança da injeção inadvertida
de ozônio no espaço subaracnóide no tratamento clínico da hérnia discal.
12
CONCLUSÃO
A terapia de oxigênio-ozônio para o tratamento da hérnia discal lombar é um
procedimento considerado geralmente livre de risco e seus efeitos colaterais, se utilizado na
faixa de concentração terapêutica (10µg/mL - 30µg/mL) (18). A ozonioterapia, ainda que não
aprovada pelo Federal Drug Administration (FDA) e encontre na Itália, seu centro de
referência mundial, tem obtido excelentes resultados no tratamento de hérnia discal lombar
(20). Entretanto, apesar de não serem observado quaisquer complicações inerentes ao
procedimento relatadas nos artigos analisados (4, 5, 6, 7, 8, 9), deve-se considerar possíveis
riscos ao recomendá-lo.
13
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