Monami Appendice InfoFarma 2 2014 · 2014. 5. 22. · Una metanalisi basata sui dati individuali, costruita cioè con i dati rilevati a livello dei singoli pazienti potrebbe costituire

Maggio 2014 InfoFarma 2

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Efficacia degli inibitori della Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4i) nella prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti affetti da diabete 2: valutazione critica della metanalisi di Monami

APPENDICE

1. Problemi nella definizione dell’ endpoint composito MACE

Un MACE (Maior Cardiovascular Event) è definito nella metanalisi di Monami <cardiovascular death, nonfatal IM and stroke and acute coronary syndromes

and/or heart failure>[Monami 2013]. La punteggiatura e l’uso degli operatori boleani OR e AND non facilitano l’interpretazione dell’end-point. Nell’accezione più comune un paziente contato come MACE dovrebbe aver subito –comunque- almeno uno dei sottocomponenti elencati per questo complesso esito cardiovascolare. La metanalisi riporta i risultati in Odds ratio: ciò sottintende che la misura utilizzata per l’endpoint sia espressa da una variabile dicotomica (non da una conta) e che l’unità di analisi sia “il paziente con l’evento” (e non “l’ evento”). Un odds infatti esprime -in ciascun braccio- il rapporto tra il “numero di pazienti che hanno subito l’evento” e il “numero di pazienti che non hanno subito l’evento” mentre l’Odds Ratio esprime il confronto tra i due bracci attraverso un rapporto tra i due odds. Questa misura di efficacia impone che gli autori abbiano contato per ogni braccio il numero di pazienti che hanno subito l’end-point e il numero di pazienti che non lo hanno subito: nel calcolo di un odds un paziente può infatti stare o al numeratore o al denominatore. Per i soggetti che subiscono più di un sottocomponente vale, allora, il principio della ‘first occurrence’[Moye’ 2003]: se il paziente subisce prima un infarto poi un ictus e poi muore, nel computo dei MACE deve essere contato una sola volta e, nella fattispecie, quando subisce il primo end-point (in questo caso l’infarto). Queste considerazioni fanno facilmente riflettere su quanto sia difficile in una metanalisi ottenere dai trial dati aggregati che si riferiscano ad un endpoint composito. Solo se i tutti i trial avessero adottato la definizione di MACE formulata da Monami sarebbe stata possibile una sintesi indenne da “bias da errata definizione di unità di analisi” [Higgins 2011] perché’ solo in questa circostanza i pazienti MACE sarebbero stati contati - correttamente- una volta sola. Una metanalisi basata sui dati individuali, costruita cioè con i dati rilevati a livello dei singoli pazienti potrebbe costituire una buona alternativa per assemblare a tavolino in modo corretto un end-point composito quale i MACE. Ma la metanalisi di Monami è una metanalisi di dati aggregati, non di dati individuali. La numerosità degli eventi intercettati come “sottocomponenti MACE” può aver ovviamente influito sulla numerosità dei “casi di MACE accertati” creando distorsioni in direzioni difficilmente prevedibili. In realtà nessuno dei 70 trial considerati dalla metanalisi ha utilizzato “endpoint MACE” costruiti con gli stessi sottocomponenti definiti dagli autori. E’ quindi chiaro che Monami e coll. hanno assemblato l’end-point composito sommando gli eventi riportati dai singoli trial per ogni sottocomponente MACE. Scegliere come unità di analisi l’ “evento” (e non “il paziente che ha subito un evento”) è in linea teorica possibile [Higgins 2011] ma l’outcome in questo caso non può essere definito da un odds (che presuppone l’analisi di variabili dicotomiche) ma, piuttosto, da un tasso, unità di misura adatta alle variabili definite da conte. Il tasso (n.casi/anni-uomo ) rapporta il numero di eventi registrati (conta degli eventi) alla somma dei periodi di follow-up di ciascun paziente: il confronto tra i due bracci viene, allora, espresso dal rapporto tra i due tassi (Incidence rate Ratio) e non da un Odds Ratio. Monami e coll. sommando i sottocomponenti MACE e rapportando la somma al numero di pazienti arruolati hanno contato in realtà piu’ volte pazienti che hanno subito piu’ di un endpoint con violazione del principio della “first occurrence” e “bias da errata scelta dell’ unita’ di analisi” [Higgins 2013]. La tabella 1 fornisce un esempio operativo. Monami per il trial NCT00086515 [Carbonnel 2006] riposta 6 casi di MACE nel braccio di intervento e 4 casi di MACE nel braccio di controllo. E’ chiaro che il numero di eventi registrati nel braccio di intervento e’ stato calcolato sommando (secondo modalità in questo caso non ricostruibili) anche eventi cardiovascolari non strettamente pertinenti la definizione di MACE. Comunque sia stato eseguito il calcolo non è stato in ogni modo rispettato il principio della mutua non esclusività degli end-point. I risultati riportati da Monami e coll per l’ endpoint MACE sono quindi gravati da bias e non verranno ulteriormente considerati.

A Battaggia1 A Donzelli2 M. Font3 A Galvano4 1. MMG Verona; 2. Specialista in Igiene e in Scienza della Alimentazione, Esperto di Sanità Pubblica. Milano; 3. Farmacista. ULSS 20 Verona 4. Università di Palermo


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Tabella 1 Outcome cardiovascolari riportati dal trial NCT00086515 [Carbonnel 2006]

(Nella metanalisi sono stati contati 6 casi di MACE nel braccio di intervento e 4 casi di MACE nel braccio di controllo) Outcome pertinenti alla definizione dei sottocomponenti utilizzata nella metanalisi per i MACE

endpoint Intervento Controllo Acute Myocardial Infarction 1 1 Myocardial Infarction 0 1 Cardiac Failure 1 0 Ischaemic Stroke 1 0 Cerebrovascular Accident 1 0 Subarachnoid Haemorrhage 1 0

Outcome non pertinenti alla definizione dei sottocomponenti utilizzata nella metanalisi per i MACE

Angina Pectoris 1 0 Angina Unstable 1 0 Coronary Artery Disease 1 1 Myocardial Ischaemia 0 1 Carotid Artery Stenosis 1 0 Transient Ischaemic Attack 0 1 Pulmonary Embolism 1 0 Arteriosclerosis 1 0

2. Problemi nel data-entry della numerosità dei campioni

La tabella 2 illustra incongruenze che abbiamo rilevato nell’input dei dati che si riferiscono alla numerosità campionaria (8 trial)

Tabella 2 – Incongruenze rilevate nelle dimensioni campionarie segnalate dalla metanalisi

nos-tro id

Dati riportati dalla metanalisi (int/cont)

Dati riportati

dalla metanalisi (int/cont)

Dati da noi

corretti (int/cont)

Numerosità riportata dal trial (int/cont bracci multipli separate da

virgola) Note

2 Haak 2012

NCT00798161 438/219 428/363

Il trial riporta per il braccio di intervento le seguenti numerosità: Linagliptin5 142 Linagliptin2.5M500bid 143 Linagliptin2.5M1000bid 143 Il trial riporta per il braccio di controllo le seguenti numerosità: Placebo 72 M500bid 144 M1000bid 147

La tabella 1 della metanalisi riporta come comparator: Placebo/Metformina. Il trial è strutturato in una fase RCT (quella considerata nell’ analisi) e da una fase open label. Nel calcolo dei pazienti assegnati al gruppo di controllo sono stati considerati erroneamente solo due bracci, non inserendo nella somma i dati che si riferiscono al braccio M500 bid Nel calcolo dei pazienti assegnati al gruppo di intervento la somma è errata (linagliptin5 142 + linagliptin2.5M500bid 143 + linagliptin2.5M1000bid 143 = 428)

5 NCT00740051 171/76 151/76 Numerosità riportata dal trial (Linagliptin/Placebo) =151/76

Probabile errore di input

12 NCT00541450 224/248 244/248 Numerosità riportata dal trial (SitaMetFDC/pioglitazone) = 244/248


22 Pan 2008

CLAF237A2323

440/220 441/220 Numerosità riportata dal trial Vilda 50 mg bid/Acarb up to 100 mg) = 441/220


27 Pratley 2009

NCT00286468 302/99 401/99

Il trial riporta per il braccio di Intervento: Alogliptin 12.5 203 Alogliptin 25 198 Il trial riporta per il braccio di controllo: Placebo 99

Nel calcolo degli assegnati al gruppo di intervento la somma è errata (203+198=401)

31 Owens 2011

NCT00602472 792/265 793/265 Il trial riporta 793/265


62 Lukashevic 2011

NR 229/124 289/226

Il trial riporta per il braccio di Intervento: Vidagliptin 50 Moderate IR 165 Vidaglipti 50 Severe IR 124

Nel calcolo degli assegnati al gruppo di intervento e di controllo Monami la somma è errata Intervento: (165+124)=289


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Il trial riporta per il braccio di controllo: Placebo Moderate IR 129 Placebo Severe IR 97

Controllo: (129+97) =226

65 Garber 2008

NCT00099853

305/158 339/176

Il trial riporta per il braccio di Intervento: Vidagliptin 50 + Glim 170 Vidaglipti 100 + Glim 169 Il trial riporta per il braccio di controllo: Placebo + Glim 176

L’articolo riportato alla voce bibliografica indicata dalla metanalisi riporta dati completamente diversi da quelli utilizzati da Monami & coll

3. Problemi di data entry per i singoli endpoint

Abbiamo estratto in modo indipendente tutti i risultati riportati dai singoli trial considerati dalla metanalisi [Monami 2013], attingendo dalle stesse fonti degli autori (vale a dire dal Materiale pubblicato e anche dal materiale non pubblicato reperibile on-line in ClinicaTrialgov (www.clinicaltrials.gov) e negli archivi Novartis (www.novartisclinicaltrials.com ). Abbiamo cercato a tal fine di rispettare quanto piu’ possibile la definizione clinica dei singoli endpoint , scartando ogni definizione approssimativa o equivoca in grado di creare misclassificazioni. Tabella 3 – Incongruenze rilevate nel data-entry della metanalisi dei casi di ictus id Trial Dati riportati


Dati da noi corretti (int/cont)

End-point riportati dal trial strettamente pertinenti la definizione dell’ outcome (int/cont ; bracci multipli separati da virgola)

Note

3 NCT00622284 3/5 3/11 Linagliptin/Glimepiride Cerebrovascular accident (2/6)* Cerebral haemorrhage (0/1) Cerebral infarction (0/4) Ischaemic Stroke (1/0) *Abbiamo accertato che la definizione di “Cerebrovascular accident” e’pertinente alla definizione di stroke in base al dizionario MEDRA 11.1 utilizzato in ClinicalTrial.gov.

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Carotid artery stenosis (1/0) Cerebral ischaemia (1/0) Transient ischaemic attack (1/5)

4 Kawamori 2012 NCT00654381

NR 2/0 Lina5,Lina10/Voglibose Cerebral infarction (0,1/0) Cerebral haemorrhage (1,0/0)

I dati sono disponibili solo nella versione on line: gli outcome sono stati rilevati nel periodo 0- 26 settimana ( “1 e 2nd extension stage” )

10 NCT00722371 1/2 2/2 Sita100,Sita100Pio15,Sita100Pio30,Sita100Pio45/ Pio15,Pio30,Pio45 Cerebral infarction (0,0,0,0/0,1,0) Haemorrhage intracranial (0,1,0,0/0,0,0) Cerebrovascular accident (0,0,1,0 /1,0,0)*

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Cerebral Ischemia (1,0,0,0/0,0,0)

11 NCT00509262

2/1 3/2 Sita/Glipi Haemorragic stroke (0/1) Cerebrovascular accident (2/1)* Subarachnoid haemorrhage (1/0)

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Transient ischaemic attack (1,1)

18 Seck 2010 NCT00094770

0/0 0/1 Sita/Glipi Hemiparesis (0/1)

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Carotid Artery Stenosis (0,1) Transient Ischaemic Attack (0/1)

19 Ferrannini 2009 0/1 0/7 Vilda/Glime Il materiale on line ClinicaTrial.gov


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NCT00106340 CLAF237A2308

Stroke (0/7)

NCT00106340 (‘no results’) rimanda a CLAF237A2308 (ma il numero dei randomizzati 1562/1556 non corrisponde a quello della referenza indicata dalla metanalisi ) L’ articolo pubblicato riporta Stroke in tabella (0/7)

21 Rosenstock 2009 NCT00099918

3/0 2/0 Vilda/Rosi L’ articolo pubblicato cita due morti per stroke a pagina 576 nel braccio vildagliptin (2/0)

Il materiale on line ClinicaTrial.gov NCT00099918 (no results) rimanda a CLAF237A2327 (no results); il record CLAF237A2327e1 ha lo stesso numero di randomizzati della pubblicazione citata dal testo ed è verosimilmente la referenza giusta. Il materiale on line cita Cerebrovascular accident (2/0) Ischaemic stroke (1/0) L’ articolo pubblicato cita invece due morti per stroke a pagina 576 nel braccio vildagliptin (2/0) In seguito alla incongruenza tra dati on line e dati pubblicati seguendo la politica della metanalisi (vedi metodi) si da la prevalenza al dato pubblicati)

23 Bolli 2009 NCT00237237 CLAF237A2354

0/2 1/2 Vilda/Pio Nell’ articolo pubblicato a pag 593 viene riportato : Stroke (1/2)

La referenza citata dalla metanalisi ha un followup di 52 settimane NCT00237237 rimanda a CLAF237A2354; in questa sede (on line) si riportano: Transient ischaemic attack (1/1) Cerebrovascular accident (0/1) Hemiparesis (0/1) Thrombotic stroke (0/1) Nell’ articolo pubblicato a pag 593 vengono riportati Stroke (1/2) seguendo la politica della metanalisi (vedi metodi) si da la prevalenza al dato pubblicato

42 Yang 2011 NCT00661362

0/1 1/1 Saxa/Placebo Cerebral Infarction (1/1)

Verosimile errore di input Il dato e’ disponibile sia nella versione on line che nella versione stampata

44 Chan 2008 NCT00095056

1/0 1/1 Sita/Placebo Thalamic Infarction (0/1) Cerebrovascular Accident (1/0)*

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Transient Ischaemic Attack (1/0)

46 Charbonnel 2006 NCT00086515

2/0 3/0 Sita/Placebo Ischaemic Stroke (1/0) Cerebrovascular accident (1/0)* Subarachnoid Haemorrhage (1/0)

Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Carotid Artery Stenosis (1/0) Transient Ischaemic Attack (0/1)

66 Bosi 2007 NCT00099892 CLAF237A2303

NR 1/0 Vil50,vild100/plac Stroke (1/0)

Nessun dato disponibile on line (NCT00099892 rimanda a CLAF237A2303) L’outcome viene riportato a pg 894 del trial pubblicato Stroke (0, 1/0)


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Il trial riporta anche i seguenti outcome cardiovascolari non pertinenti: Transient ischaemic attack (0,0/1)

67 Scherbaum 2008 NCT00300287 CLAF237A2307E1

0/1 NR Vida/placebo Stroke(NR)

Nessun dato riportato da ClinicalTrialgov, che rimanda all’archivio Novartis al codice CLAF237A2307E1 dove parimenti nessun dato viene riportato. Il titolo della pubblicazione riportata in entrambi i registri non corrisponde alla voce bibliogafica citata dalla metanalisi

Tabella 4 – Incongruenze rilevate nel data-entry della metanalisi dei casi di infarto miocardico

id Trial Dati riportati



End-point riportati dal trial strettamente pertinenti la definizione dell’outcome (int/cont bracci multipli separati da virgola)

Note

1 Bosi 2011 NR

NR 1/1 Met-Pio-Alo/Met-Pio Myocardial infarction (1/1)

A pag. 1092 del testo dell’ articolo pubblicato vengono citati : non fatal Myocardial infarction 1 caso nei controlli; fatal Myocardial infarction 1 caso nel gruppo di intervento


NR/NR 1/0 Lina5,Lina10/Voglibose Acute myocardial infarction (1,0/0)

Outcome rilevati alla 26 settimana ( “1 e 2nd extension stage” )

31 Ovens 2011 NCT00602472

0/1 1/0 Lina/Placebo Myocardial infarction (1/0)

Hanno invertito erroneamente l’input

34 NCT00800683 1/3 4/3 Lina/Placebo Acute Myocardial infarction ( 3/1) Myocardial infarction (1/2)

Non è chiara l’ origine dell’ input;


2/0 1/1 Saxa10,Saxa2.5,Saxa5/Placebo Myocardial infarction (0 ,0,0/ 1) Acute myocardial infarction (0,0,1/ 0)

Non è chiara la fonte dei dati inputati dagli autori.

45 Williams 2010 NCT00103857

1/3 3/1 Sita100,sita50M500,sita50m1000/ M500,M1000,PlM1000 Acute Myocardial Infarction (0,0,0/0,1,0) Myocardial Infarction (1,0,2/0,0,0)

Probabilmente hanno invertito l’ input

55 NCT00885352 0/1 NR Sit/Placebo Myocardial Infarction (NR)

L’ unico endpoint cardiaco riportato dal trial è Cardiac Arrest (0/1)


0/0 NR Vilda/Pla Myocardial Infarction (NR)

Riportano 0/0 ma l’outcome non è stato considerato dallo studio NCT00300287 (no results) , che rimanda a CLAF237A2307E1 (no results); il titolo riportato dal materiale on line non corrisponde pero’ all’ articolo pubblicato segnalato dalla metanalisi

68 Fonseca 2007 NCT00099931 CLAF237A2311

0/1 NR Vilda/Pla Myocardial Infarction (NR)

NCT0009993 rimanda aCLAF237A2311; in questa sede e anche nel trial pubblicato viene riportata una non ben definita causa di Morte da Coronaropatia nel braccio di controllo (non necessariamente quindi si tratta di un infarto)


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Tabella 5 – Incongruenze rilevate nel data-entry della metanalisi dei casi di morte da tutte le cause

id Trial Dati

riportati dalla metanalisi (int/cont)


End-point riportati dal trial strettamente pertinenti la definizione dell’outcome (int/cont bracci multipli separate da virgola)

Note

3 NCT00622284 3/NR 1/1 Lina/Glimepiride Sudden cardiac death (1/1)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov vengono riportati anche: Cardio-respiratory arrest (1/0) Drowning (1/0) Non abbiamo contato come decessi il caso di annegamento e l’arresto cardiorespiratorio in quanto non è specificato se siano stati seguiti o no da rianimazione

5 NCT00740051 1/NR NR Lina/Pla-Glimepiride Death (NR)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov non viene citato alcun decesso, né fra le cause di mancato completamento dello studio né tra gli eventi avversi

7 NCT00575588 2/2 4/2 Saxa-Met/Glip-Met Death (4/2)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov vengono citati 4/2 decessi nella tabella “Participant Flow: Overall Study”

9 NCT01006590 NR 1/1 Saxa/Metformin Death (1/1)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov vengono citati 1/1 decessi nella tabella “Participant Flow: Overall Study”

11 NCT00509262 NR 2/0 Sita/Glipizide Death (1/0) Sudden death (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov vengono citati alla voce ‘General disorders’

12 NCT00541450 NR 1/0 Sita-Met /Piog Sudden cardiac death (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov (0-40 settimane) viene citata sudden cardiac death (1/0) ClinicalTrial.gov riporta i SAES sia entro il periodo 0-12 weeks che entro il periodo 0-40 weeks. Gli autori della metanalisi avrebbero dovuto contare il decesso per morte cardiaca perché intercettato nel periodo di follow-up da loro considerato e riportato

13 NCT00700817 1/1 1/0 sitagliptin / lira 1.2, lira 1.8 sudden cardiac death (1/0,0)

Non abbiamo trovato altre voci compatibili con decessi nel materiale on line ClinicaTrial.gov

15 Bergenstal 2010 NCT00637273

0/0 1/0 Sita/Exe,Pio Death (1/0,0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov non vengono citati decessi ma il materiale pubblicato riporta a pg 437 per il braccio di intervento un caso di decesso per ipertensione non controllata fatale

18 Seck 2010 NCT00094770

1/7 1/8 Sita-Met/Glipi-Met Death (1/8)

Il trial pubblicato riporta a pg 569 otto decessi nel braccio di controllo e 1 decesso nel braccio assegnato a sitagliptin seguendo la politica della metanalisi (vedi metodi) si da la prevalenza al dato pubblicato


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31 Owens 2011 NCT00602472

0/0 NR Lina/Pla Death (NR)

In nessuna parte dell’ articolo si dichiara esplicitamente che non ci sono stati decessi nel corso del follow-up . Assenza di informazioni sui decessi non significa assenza di decessi

34 NCT00800683 NR 1/1 Lina/Pla Cardiac Death (0/1) Death (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov per l’outcome Cardiac Death (0/1) viene citato un decesso nel braccio assegnato a placebo ; un altro decesso non specificato - outcome Death (1/0) – viene segnalato nel braccio assegnato a linagliptin

37 NCT00614939 NR 3/4 Saxa/Pla Death (3/4)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov vengono citati 3 decessi nel tramo saxagliptin e 4 decessi per il placebo nella tabella “Participant Flow: Overall Study” di cui 1/2 imputabili rispettivamente a Sudden death

47 Raz 2006 NCT00094757

0/0 NR Sita/Pla Death (NR)

L’outcome non viene riportato dal trial . Assenza di informazioni sui decessi non significa assenza di decessi

48 Aschner 2006 NCT00087516

0/0 NR Sita/Pla Death (NR)

L’ outcome non viene riportato dal trial. Assenza di informazioni sui decessi non significa assenza di decessi

51 Hermansen 2007 NCT00106704

2/1 1/0 Sit/Pla Death1/0

In ClinicalTrialGov riportano in “Participant Flow: Overall Study” Death (2/1) Nel testo pubblicato (Table4) Death (1/0) seguendo la politica della metanalisi (vedi metodi) si da la prevalenza al dato pubblicato

52 NCT00350779 0/0 NR Sit/Pla Death (NR)


55 NCT00885352 0/1 NR Sit/Pla Death (NR)

Probabile misclassificazione dell’endpoint da parte degli autori. In realta' unico outcome riportato dal materiale on line ClinicaTrial.gov e' Cardiac arrest (0/1) ma non può essere classificato come decesso in quanto potrebbe essere stato rianimato

56 Barzilai 2011 NCT00305604

NR 0/0 Sit/Pla Death (0/0)

A pg 1056 viene esplicitamente dichiarata nel testo l’assenza di casi fatali . Assenza di decessi non significa assenza di informazioni sui decessi

57 NCT01028391 0/0 NR SitPio/Pio Death (NR)



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Tabella 6 – Incongruenze rilevate nel data-entry della metanalisi dei casi di morte cardiovascolare

id Trial Dati

riportati dalla metanalisi (int/cont)


End-point riportati dal trial strettamente pertinenti la definizione dell’outcome (int/cont bracci multipli separate da virgola)

Note

3 NCT00622284 3/NR 1/1 Lina/Glimepiride Sudden death (1/1)

Il trial segnala un solo endpoint compatibile con la definizione dell’outcome: Sudden cardiac death (1/1)

5 NCT00740051 1/NR NR Lina/Pla-glimep CVD death (NR)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov non viene citato alcun decesso, ne’ fra le cause di mancato completamento dello studio ne’ tra gli eventi avversi

7 NCT00575588 1/2 NR Saxa-Met/Glipi-Met CVD death (NR)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov non viene citata alcuna causa di decesso cardiovascolare E’ riportato Ventricular Fibrillation(1/0) ma non e’ specificato se il paziente sia stato o no rianimato ; e’ anche riportato Circulatory Collapse (0/1) ma non e’ specificato se il paziente sia stato o no rianimato

11 NCT00509262 NR 1/0

Sit/Gli Sudden death (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov viene citata Sudden death (1/0)

12 NCT00541450 NR 1/0 Sit/Pio Sudden Cardiac death alla (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov viene citata Sudden Cardiac death alla 40 settimana (1/0)


0/0 1/0 Sit/Pio-Exe CVD death (1/0)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov non vengono citati decessi ma il materiale pubblicato riporta a pag 437 per il braccio di intervento un caso di decesso per ipertensione fatale non controllata

20 CLAF237A2309E1

0/0 NR Vida/Met CVD Death (NR)

Nel materiale on line non esiste alcuna dichiarazione esplicita di assenza di decessi CVD . Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD


NR/NR 2/1 Vida/Rosi CVD Death (2/1)

A pagina 576 del testo dell’ articolo pubblicato si segnalano due decessi per cause CVD nel braccio di intervento e uno nel braccio di controllo

28 Nauck 2009 NCT00286442

NR 1/0 Alo/Pla CVD Death (1/0)

A pagina 53 del testo dell’ articolo pubblicato riportano nel braccio di intervento un decesso per cause CVD confermato autopticamente

31 Owens 2011 NCT00602472

0/0 NR LinaMetSulp/PlaMetSulp CVD Death (NR)

In nessuna parte dell’articolo pubblicato si dichiara esplicitamente che non ci sono stati decessi CVD nel corso del follow-up . Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD

34 NCT00800683 NR 0/1 Lina/Pla Cardiac death (0/1)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov viene citata Cardiac death (0/1)

35 NCT00121667 0/1 NR Sita10M,Sita2.5M,sita5Met/PlaMet CVD Death (NR)

L’ unico end-point indirettamente associabile a morte CVD è Cardiogenic Shock (0,0,0/1) ma non può essere considerato decesso in quanto potrebbe essere stato rianimato


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37 NCT00614939 NR 1/2 Saxa/Pla Sudden death (1/2)

Nel materiale on line ClinicaTrial.gov viene citata Sudden death (1/2)

41 CV181-038 0/0 NR Saxa/Pla CVD Death (NR)

Nel materiale on line non esiste alcuna dichiarazione esplicita di decessi CVD .Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD

47 Raz 2006 NCT00094757

0/0 NR Sita100,Sita200/Pla CVD Death (NR)

Nel materiale on line non esiste alcuna dichiarazione esplicita di decessi CVD. Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD

48 Aschner 2006 NCT00087516

0/0 NR Sita/Pla CVD Death (NR)

Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD. Nel materiale on line non esiste alcuna dichiarazione esplicita di decessi CVD

52 NCT00350779 0/0 NR Sita/Pla CVD Death (NR)

L’ outcome non viene riportato dal trial .Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD

55 NCT00885352 0/1 NR Sita/Pla CVD Death (NR)

In realta' unico outcome riportato dal materiale on line ClinicaTrial.gov e' Cardiac arrest (0/1) ma non puo’ essere classificato come decesso in quanto potrebbe essere stato rianimato

56 Barzilai 2011 NR 0/0 Sit/Pla CVD Death (0/0)

A pag 1056 viene esplicitamente dichiarata nel testo l’ assenza di casi fatali . Assenza di decessi CVD non significa assenza di informazioni sui decessi CVD

57 NCT01028391 0/0 NR SitaPio/Pio CVD Death (NR)

Nel materiale on line non esiste alcuna dichiarazione esplicita di decessi CVD .Assenza di informazioni sui decessi CVD non significa assenza di decessi CVD

4. Abbiamo eseguito una estrazione indipendente di altri endpoint considerati nella metanalisi sottocomponenti dell’outcome composito MACE

Tabella 7–SAEs (Non riportati dalla metanalisi: frutto di una nostra estrazione indipendente)

id Trial Dati estraibili dai registri on line Dati estraibili dal testo

1 Bosi 2011

NR 20/20 20/20

2 Haak 2012

NCT00798161 7/10 7/10

3

NCT00622284 135/162 -


24/7 5/1

5 NCT00740051 1/3 -

6 Pfutzner 2011 NCT00327015

54/15 54/15

7 NCT00575588 54/55 -

8 Chacra 2011

NCT00313313 30/23 30/23

9 NCT01006590 6/6 -

10 NCT00722371 48/26 -

11 NCT00509262 36/38 -

12 NCT00541450 8/3 -

13 NCT00700817 17/31 -

14 Arechavaleta 2011

NCT00701090 16/11 16/11


5/14


10

AP

PE

ND

ICE

5/14

16 NCT00449930 10/8 -

17

NCT00532935 11/8

18 Seck 2010

NCT00094770

64/73 64/73

19 Ferrannini 2009 NCT00106340

CLAF237A2308

Il numero di pazienti randomizzati nel materiale on line non corrisponde a quello dell’articolo

99/132

20 CLAF237a2309E1

NCT00138567 27/11


CLAF237A2327_E1 49/18 49/18

22 Pan 2008

CLAF237A2323 7/2 7/2

23 Bolli 2009

NCT00237237 CLAF237A2354

12/25

12/25

24 Bosi 2009

NCT00468039 CLMF237A2302S1

Il materiale on line non fornisce alcuna indicazione 22/12

25 Schweizer 2009 NCT00383578

CLAF237A2398 5/6 5/6

26 Pratley 2009

NCT00286494 18/4 18/4

27 Pratley 2009

NCT00286468 22/2 22/2

28 Nauck 2009

NCT00286442 14/4 14/4

29 Defronzo 2008 NCT00286455

6/2 6/2

30 Taskinen 2011 NCT00601250

18/4 18/4

31 Owens 2011

NCT00602472 25/10 25/10

32 Gomis 2011

NCT00641043 8/3 NR

33 Delprato 2010 NCT00621140

10/7 10/7

34 NCT00800683 25/27 -

35

NCT00121667 72/15 -

36 Hollander 2011 NCT00295633

37/20 37/20

37

NCT00614939 23/24 -

38

NCT00757588 25/13 -


38/11 11/3

40 Pan 2012

NCT00698932 8/4 8/4

41 CV181-038

NCT00316082 26/5 -

42 Yang 2011

NCT00661362 8/3 8/3

43

NCT00918879 0/0 -

44 Chan 2008

NCT00095056 20/10 20/10

45 Williams 2010 NCT00103857

45/47

36/33


54/21 13/7


11

AP

PE

ND

ICE

47 Raz 2006

NCT00094757 27/10 12/3

48 Aschner 2006 NCT00087516

49/23 24/9

49

NCT00482729 28/38

50 Visboll 2010

NCT00395343 20/11 20/11


17/13 12/8

52

NCT00350779 14/4 -

53

NCT00813995 7/5 -

54 yoon 2011

NCT00397631 8/5 8/5

55

NCT00885352 3/6 -

56 barzilai 2011

NCT00305604 7/14 7/14

57

NCT01028391 5/3 -

58 Raz 2008

NCT00337610 0/5 0/5

59

NCT00875394 0/0 -

60 Rosentock 2006 NCT00086502

5/8 5/8

61 NCT00420511

1/1 -

62 Lukashevic 2011

NR 38/31 38/31

63 Foley 2009

NR? (CLAF237A2310) 80/66 NR

64 Dejager 2007

NCT00099905 CLAF237A2301

17/5 23/9

65 Garber 2008

NCT00099853 CLAF237A2304E1

17/4 9/9

66 Bosi 2007

NCT00099892 CLAF237A2303

10/4 9/8

67 Scherbaum 2008 NCT00300287

CLAF237A2307 13/13 13/13

68 Fonseca 2007 NCT00099931

CLAF237A2311 12/14 11/13

69 Pan 2012

NR NR 2/1

70 CLAF237ADE02 15/9

Tabella 8–Acute Coronary Syndrome (Non riportati dalla metanalisi: frutto di una nostra estrazione indipendente)

id Trial Dati estraibili dai registri on line Dati estraibili dal testo

1 Bosi 2011 NR

NR NR

2 Haak 2012 NCT00798161

NR NR

3 NCT00622284

0/1 -


0/0 NR

5 NCT00740051 NR -


NR NR

7 NCT00575588 NR -


12

AP

PE

ND

ICE

8 Chacra 2011 NCT00313313

NR NR

9 NCT01006590 NR -

10 NCT00722371 NR -

11 NCT00509262 0/1 -

12 NCT00541450 NR -

13 NCT00700817 NR -

14 Arechavaleta 2011 NCT00701090

0/1 NR


NR NR

16 NCT00449930 NR -

17 NCT00532935

NR -

18 Seck 2010 NCT00094770

NR NR

19 Ferrannini 2009 NCT00106340 CLAF237A2308

Il numero di pazienti randomizzati nel materiale on line non corrisponde a

quello dell’articolo 5/7

20 CLAF237a2309E1 NCT00138567

1/0 -

21 Rosenstock 2009 NCT00099918 CLAF237A2327_E1

NR NR

22 Pan 2008 CLAF237A2323

NR NR

23 Bolli 2009 NCT00237237 CLAF237A2354

1/1 1/1

24 Bosi 2009 NCT00468039 CLMF237A2302S1

Il materiale on line non fornisce alcuna indicazione

NR

25 Schweizer 2009 NCT00383578 CLAF237A2398

0/1 0/1

26 Pratley 2009 NCT00286494

NR NR

27 Pratley 2009 NCT00286468

NR NR

28 Nauck 2009 NCT00286442

NR NR

29 Defronzo 2008 NCT00286455

NR NR

30 Taskinen 2011 NCT00601250

NR NR

31 Owens 2011 NCT00602472

NR NR

32 Gomis 2011 NCT00641043

1/0 NR

33 Delprato 2010 NCT00621140

NR NR

34 NCT00800683 1/0 -

35 NCT00121667

NR -


NR NR

37 NCT00614939

NR -

38 NCT00757588

1/0 -


NR NR

40 Pan 2012 NCT00698932

NR NR

41 CV181-038 NR -

42 Yang 2011 NCT00661362

NR NR

43 NCT00918879

NR -

44 Chan 2008 NCT00095056

NR NR


13

AP

PE

ND

ICE

45 Williams 2010 NCT00103857

2/0 NR


NR NR

47 Raz 2006 NCT00094757

NR NR

48 Aschner 2006 NCT00087516

NR NR

49 NCT00482729

1/0 -

50 Visboll 2010 NCT00395343

NR NR


NR NR

52 NCT00350779

NR -

53 NCT00813995

NR -

54 yoon 2011 NCT00397631

NR NR

55 NCT00885352

NR -

56 barzilai 2011 NCT00305604

NR NR

57 NCT01028391

NR -

58 Raz 2008 NCT00337610

NR NR

59 NCT00875394

NR -


NR

61 NCT00420511

NR -

62 Lukashevic 2011 NR

NR NR

63 Foley 2009 NR? (CLAF237A2310)

NR

64 Dejager 2007 NCT00099905 CLAF237A2301

NR

65 Garber 2008 NCT00099853 CLAF237A2304


NR

66 Bosi 2007 NCT00099892 CLAF237A2303


NR



NR

68 Fonseca 2007 NCT00099931 CLAF237A2311

NR NR

69 Pan 2012 NR

NR NR

70 CLAF237ADE02 NR -

Tabella 9–Heart Failure (Non riportati dalla metanalisi: frutto di una nostr a estrazione indipendente)

id Trial Dati estraibili dai registri on line

Dati estraibili dal testo


14

AP

PE

ND

ICE

1 Bosi 2011

NR - 2/1

2 Haak 2012

NCT00798161 Cardiac failure congestive 0,0,1/0,0,0 NR

3

NCT00622284 Cardiac failure 3/2 Congestive cardiomyopathy 0/1

-


Cardiac failure, congestive 1,0/0 NR

5 NCT00740051 NR -


Cardiac failure 0,0,0,/2 Cardiac failure , acute 0,1,0/0

Riporta solo l’ eventi fatale Fatal cardiac failure 0/1

7 NCT00575588 Cardiac Failure 1/1 -

8 Chacra 2011

NCT00313313 Cardiogenic Shock 0,1/0 NR

9 NCT01006590 NR -

10 NCT00722371

Cardiac failure 0,0,1,0/0,0,0 Cardiac failure congestive 0,0,0,1/0,0,0

-

11 NCT00509262 Cardiac failure 0/3 Cardiac failure congestive 0/3

-

12 NCT00541450 NR -

13 NCT00700817 Cardiac failure 0/0,2 -

14 Arechavaleta 2011

NCT00701090 NR NR


NR NR

16 NCT00449930 NR -

17

NCT00532935 NR -

18 Seck 2010

NCT00094770

Cardiac Failure Congestive Cardiac Failure Congestive 2/1

Acute Pulmonary Oedema 1/0

NR

19 Ferrannini 2009 NCT00106340

CLAF237A2308

Il numero di pazienti randomizzati nel materiale on line non corrisponde a quello dell articolo

Congestive heart failure 2/2

20 CLAF237a2309E1

NCT00138567 Cardiac failure 0/1 -


CLAF237A2327_E1 Cardiac failure congestive 1/1 NR

22 Pan 2008

CLAF237A2323 NR NR

23 Bolli 2009

NCT00237237 CLAF237A2354

NR NR

24 Bosi 2009

NCT00468039 CLMF237A2302S1


NR

25 Schweizer 2009 NCT00383578

CLAF237A2398 NR NR

26 Pratley 2009

NCT00286494 Cardiac failure congestive 0,2/0 Cardiac failure congestive 0,3,/0

27 Pratley 2009

NCT00286468 Cardiac failure congestive 1,0/0 NR

28 Nauck 2009

NCT00286442 Cardiac failure congestive 0,1/0 Cardiac failure congestive 0,1/0

29 Defronzo 2008 NCT00286455

NR NR

30 Taskinen 2011 NCT00601250

NR NR

31 Owens 2011

NCT00602472 NR NR

32 Gomis 2011

NCT00641043 NR NR


15

AP

PE

ND

ICE

33 Delprato 2010 NCT00621140

NR NR

34 NCT00800683

Cardiac failure acute 2/0 Cardiac failure congestive 2/1 Left ventricular failure 1/0 Pulmonary oedema 0/1

-

35

NCT00121667 Cardiogenic Shock 0,0,0/1 Cardiac Failure Congestive 3,0,0/2

-


Cardiac failure congestive 0,0/1

NR

37

NCT00614939 Cardiac Failure Congestive 1/0 Cardiac Failure 0/2

-

38

NCT00757588 Cardiac Failure 2/0 -


Cardiac Failure Congestive 0,1,0/0 NR

40 Pan 2012

NCT00698932 NR NR

41 CV181-038 Cor Pulmonale Acute 0,1,0/0 -

42 Yang 2011

NCT00661362 NR NR

43

NCT00918879 NR -

44 Chan 2008

NCT00095056

Cardiac Failure 2/0 Cardiac Failure Congestive 2/0 Acute Pulmonary Oedema 1/0

Heart failure congestive 5/1

45 Williams 2010 NCT00103857

Cardiac Failure 0,1,0/0,0,0 NR


Cardiac Failure 1/0 NR

47 Raz 2006

NCT00094757 NR NR

48 Aschner 2006 NCT00087516

NR NR

49

NCT00482729 Cardiac failure congestive 1/0 -

50 Visboll 2010

NCT00395343 Cardiac failure congestive 0/2 NR


NR NR

52

NCT00350779 NR -

53

NCT00813995 NR -

54 yoon 2011

NCT00397631 NR NR

55

NCT00885352 NR -

56 barzilai 2011

NCT00305604 NR NR

57

NCT01028391 NR -

58 Raz 2008

NCT00337610 NR NR

59

NCT00875394 NR -


NR 0/0

61 NCT00420511

NR -

62 Lukashevic 2011

NR - NR

63 Foley 2009

NR? (CLAF237A2310)

Cardiac failure 0/4 NR

64 Dejager 2007

NCT00099905 CLAF237A2301

Cardiac failure congestive 0,0,1/0 NR

65 Garber 2008

NCT00099853 Il materiale on line non fornisce alcuna indicazione

NR


16

AP

PE

ND

ICE

CLAF237A2304

66 Bosi 2007

NCT00099892 CLAF237A2303


NR

67 Scherbaum 2008 NCT00300287

CLAF237A2307E1


NR

68 Fonseca 2007 NCT00099931

CLAF237A2311 NR NR

69 Pan 2012

NR - NR

70 CLAF237ADE02 NR -

Tabella 10: analisi per sottogruppi stratificati per durata del follow-up

Subroup effect p: ottenuta da analisi di metaregressione

Outcome N.

trial Sottogruppi

Eterogeneita’

(I2 test)

Odds Ratio Fixed

Effect Model

Odds Ratio Random

Effect Model

Subgroup

effect p

Mortalità generale 20 Followup >= 1 anno 0.00% 0.66(0.43-1.00) 0.66(0.42-1.03) P=0.33

16 Followup <1 anno 0.00% 1.04(0.54-1.98) 1.00(0.50-2.00)

36 Tutti 0.00% 0.75(0.53-1.06) 0.75(0.51-1.09)

Mortalità

cardiovascolare

15 Followup >= 1 anno 0.00% 0.76(0.44-1.30) 0.765(0.42-1.36) P=0.664

10 Followup <1 anno 0.00% 1.01(0.41-2.47) 0.99(0.36-2.74)

25 Tutti 0.00% 0.82(0.51-1.30) 0.81(0.49-1.35)

Infarto miocardico 22 Followup >= 1 anno 0.00% 0.90(0.60-1.36) 0.87(0.55-1.37) P=0.280

19 Followup <1 anno 0.00% 0.56(0.31-1.01) 0.55(0.28-1.09)

41 Tutti 0.00% 0.78(0.56-1.08) 0.76(0.52-1.10)

Stroke

18 Followup >= 1 anno 0.00% 0.63(0.40-0.98) 0.63(0.37-1.06) P=0.29

9 Followup <1 anno 0.00% 1.04(0.52-2.06) 1.06(0.47-2.38)

27 Tutti 0.00% 0.73(0.50-1.06) 0.73(0.47-1.14)

SAEs

25 Followup >= 1 anno 14.4% 0.94(0.85-1.03) 0.95(0.84-1.07) P=0.727

43 Followup <1 anno 0.00% 0.99(0.85-1.15) 0.98(0.84-1.14)

68 Tutti 0.00% 0.95(0.88-1.03) 0.95(0.87-1.03)

Scompenso cardiaco

20 Followup >= 1 anno 0.00% 0.78(0.49-1.25) 0.87(0.50-1.50) P=0.71

11 Followup <1 anno 0.00% 1.05(0.43-2.55) 1.07(0.41-2.79)

31 Tutti 0.00% 0.83(0.55-1.26) 0.91(0.57-1.47)

Sindrome Coronarica

Acuta

8 Followup >= 1 anno 0.00% 0.97(0.45-2.08) 0.92(0.40-2.09) P=0.918

4 Followup <1 anno 0.00% 0.84(0.20-3.46) 0.83(0.16-4.16)

12 Tutti 0.00% 0.94(0.48-1.84) 0.90(0.43-1.87)

La tabella illustra i risultati di una analisi per sottogruppi stratificati per lunghezza del follow-up. La significatività confermata al test nominale nello strato caratterizzato da lunghezza del follow-up superiore a un anno per l’outcome stroke e sfiorata nello stesso strato per l’outcome mortalità si scontrano in entrambi i casi con il confronto formale dei risultati rilevati nei due strati (Subgroup effect p=0.29 e rispettivamente p= 0.33) che non ha potuto dimostrare che le differenze tra uno strato e l’altro non siano dovute al caso.

5- Metanalisi random effect based e fixed effect based

Dai grafici che seguono si evidenzia come i DPP4 non apportino alcun vantaggio (e neppure alcun svantaggio) nei confronti versus farmaco attivo e nei confronti versus placebo. Appare clinicamente importante l’incremento segnalato (anche se non significativo) del 153% dei casi di sindrome coronarica acuta. Per ciascun outcome vengono presentate due analisi per sottogruppi. La prima analisi considera la tipologia del comparator (farmaco attivo o rispettivamente placebo/nessun trattamento). La seconda analisi considera la durata del follow-up (un anno o piu’ e rispettivamente meno di un anno). Il pooling e’ stato calcolato utilizzando sia la tecnica “fixed effect-based” (M-H) che la tecnica “random effect based” (D+L), i cui risultati appaiono per ogni analisi.


17

AP

PE

ND

ICE

Grafico 1A

NOTE: Weights are from random effects analysis

.

.

D+L Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.966)

cv181-038

nct00700817

raz

hollander

nct00509262

VERSUS COMPARATORATTIVO

D+L Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.980)

lukashevic

charbonnel

trial

haak

seck

claf237a2309e1

pratley

scherbaum

hermansen

nauck

VERSUS PLACEBO O NO TERAPIA

nct00800683

nct00541450

chacra

nct01006590

nct00614939

M-H Subtotal

nct00121667

nct00622284

arechavaleta

schweizer

foley

rosenstock

fonseca

bosi

ferrannini

M-H Overall

williamschan

bergenstal


nct00575588pfutzner

pan

bosi

M-H Subtotal

nct00757588

0.75 (0.51, 1.09)

0.77 (0.03, 19.08)

6.13 (0.25, 151.10)

0.32 (0.01, 8.03)

2.43 (0.12, 50.89)

5.07 (0.24, 106.27)

0.66 (0.37, 1.16)

0.62 (0.16, 2.34)

2.57 (0.12, 53.70)

OR (95% CI)

0.28 (0.01, 6.94)

0.12 (0.02, 0.98)

0.52 (0.03, 8.31)

0.74 (0.03, 18.29)

0.32 (0.01, 7.88)

2.97 (0.12, 73.38)

0.74 (0.03, 18.35)0.96 (0.06, 15.60)

3.06 (0.12, 75.52)

0.13 (0.01, 1.18)

0.95 (0.06, 15.26)

0.74 (0.16, 3.41)

0.84 (0.53, 1.33)

0.16 (0.01, 1.74)

1.00 (0.06, 16.00)

0.33 (0.01, 8.23)

2.96 (0.12, 73.29)

0.66 (0.23, 1.88)

1.02 (0.09, 11.32)

1.06 (0.07, 17.04)

1.00 (0.04, 24.59)

0.66 (0.11, 3.98)

0.76 (0.53, 1.07)

0.65 (0.11, 3.92)1.21 (0.12, 12.19)

5.90 (0.24, 145.63)

0.83 (0.50, 1.38)

2.02 (0.37, 11.08)0.33 (0.10, 1.15)

3.01 (0.12, 74.21)

2.97 (0.12, 73.13)

0.66 (0.39, 1.11)

1.50 (0.06, 36.98)

100.00

1.38

1.38

1.38

1.54

1.54

44.31

8.08

1.54

(D+L)

1.39

3.28

1.84

1.38

1.38

%

1.38

1.381.82

1.38

2.95

Weight

1.84

6.09

2.46

1.85

1.39

1.38

13.15

2.46

1.84

1.39

4.44

4.422.66

1.38

55.69

4.919.16

1.38

1.39

1.38

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0.77 (0.03, 19.08)

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OR (95% CI)

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0.12 (0.02, 0.98)

0.52 (0.03, 8.31)

0.74 (0.03, 18.29)

0.32 (0.01, 7.88)

2.97 (0.12, 73.38)

0.74 (0.03, 18.35)0.96 (0.06, 15.60)

3.06 (0.12, 75.52)

0.13 (0.01, 1.18)

0.95 (0.06, 15.26)

0.74 (0.16, 3.41)

0.84 (0.53, 1.33)

0.16 (0.01, 1.74)

1.00 (0.06, 16.00)

0.33 (0.01, 8.23)

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1.02 (0.09, 11.32)

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1.00 (0.04, 24.59)

0.66 (0.11, 3.98)

0.76 (0.53, 1.07)

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2.02 (0.37, 11.08)0.33 (0.10, 1.15)

3.01 (0.12, 74.21)

2.97 (0.12, 73.13)

0.66 (0.39, 1.11)

1.50 (0.06, 36.98)

100.00

1.38

1.38

1.38

1.54

1.54

44.31

8.08

1.54

(D+L)

1.39

3.28

1.84

1.38

1.38

%

1.38

1.381.82

1.38

2.95

Weight

1.84

6.09

2.46

1.85

1.39

1.38

13.15

2.46

1.84

1.39

4.44

4.422.66

1.38

55.69

4.919.16

1.38

1.39

1.38

BETTER DPP4 BETTER COMPARATOR

1.00662 1 151

ALL CAUSE DEATH ODDS RATIO


18

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 1B


.

.


seck

claf237a2309e1

M-H Subtotal

ferrannini

hollander

pratley

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nauck

haak

nct00509262

M-H Overall

nct01006590

nct00622284

schweizerbosi

trial

arechavaleta

nct00700817

cv181-038

pfutzner

scherbaum

nct00121667

FOLLOW-UP INFERIORE A UN ANNO

nct00541450

raz

williamschannct00757588

hermansen

bergenstal

pan

lukashevic

rosenstock

bosi


M-H Subtotal

nct00575588

nct00614939

chacra

charbonnel

foley

FOLLOW-UP UN ANNO O PIU'

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0.66 (0.11, 3.98)

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0.74 (0.03, 18.29)

1.00 (0.50, 2.00)1.06 (0.07, 17.04)

0.96 (0.06, 15.60)

0.74 (0.03, 18.35)

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0.33 (0.10, 1.15)

0.32 (0.01, 7.88)

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0.32 (0.01, 8.03)

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2.97 (0.12, 73.13)

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2.02 (0.37, 11.08)

0.74 (0.16, 3.41)

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100.00

3.28

1.844.44

1.54

1.38

29.901.84

1.82

1.38

1.39

1.54

1.84

1.85

1.381.39

(D+L)

1.39

1.38

1.38

9.16

1.38

2.46

1.38

1.38

4.422.661.38

1.38

1.38

1.38

8.08

2.46

1.39

70.10

4.91

6.09

2.95

1.54

Weight

13.15

%

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0.66 (0.11, 3.98)

2.43 (0.12, 50.89)

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1.00 (0.50, 2.00)1.06 (0.07, 17.04)

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0.74 (0.03, 18.35)

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0.76 (0.53, 1.07)

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OR (95% CI)

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0.32 (0.01, 8.03)

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2.97 (0.12, 73.13)

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0.74 (0.16, 3.41)

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100.00

3.28

1.844.44

1.54

1.38

29.901.84

1.82

1.38

1.39

1.54

1.84

1.85

1.381.39

(D+L)

1.39

1.38

1.38

9.16

1.38

2.46

1.38

1.38

4.422.661.38

1.38

1.38

1.38

8.08

2.46

1.39

70.10

4.91

6.09

2.95

1.54

Weight

13.15

%


1.00662 1 151

ALL CAUSE DEATH ODDS RATIO


19

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 2A


.

.


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trial

bosi

M-H Overall

pratley

nct00509262

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nct00622284

chacra


nct00800683

M-H Subtotal

nct00700817

nct00614939

nauck

haak

M-H Subtotal

raz

rosenstock

foley

hollander

williamschan

bergenstal


nct00541450

pfutzner

pan

schweizer

arechavaleta


ferrannini

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0.74 (0.03, 18.35)

0.28 (0.01, 6.94)

0.55 (0.25, 1.22)

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1.02 (0.09, 11.32)

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0.98 (0.06, 15.71)1.23 (0.05, 31.23)

5.90 (0.24, 145.63)

3.06 (0.12, 75.52)

0.33 (0.08, 1.34)

3.01 (0.12, 74.21)

2.96 (0.12, 73.29)

0.33 (0.01, 8.23)

2.00 (0.18, 22.05)

100.00

2.47

(D+L)

2.48

2.47

2.48

2.90

65.18

%

3.31

4.95

34.82

2.46

2.48

4.35

2.47

2.48

Weight

2.47

4.40

19.66

2.48

3.312.44

2.48

2.48

13.15

2.48

2.47

2.48

4.41

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OR (95% CI)

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0.82 (0.52, 1.31)

0.74 (0.03, 18.29)

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1.02 (0.57, 1.81)

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0.74 (0.03, 18.35)

0.28 (0.01, 6.94)

0.55 (0.25, 1.22)

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1.02 (0.09, 11.32)

1.00 (0.32, 3.12)

1.45 (0.06, 35.88)

0.98 (0.06, 15.71)1.23 (0.05, 31.23)

5.90 (0.24, 145.63)

3.06 (0.12, 75.52)

0.33 (0.08, 1.34)

3.01 (0.12, 74.21)

2.96 (0.12, 73.29)

0.33 (0.01, 8.23)

2.00 (0.18, 22.05)

100.00

2.47

(D+L)

2.48

2.47

2.48

2.90

65.18

%

3.31

4.95

34.82

2.46

2.48

4.35

2.47

2.48

Weight

2.47

4.40

19.66

2.48

3.312.44

2.48

2.48

13.15

2.48

2.47

2.48

4.41


1.00662 1 151

CVD DEATH ODDS RATIO


20

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 2B


.

.D+L Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.955)

nauck

trial

chan

nct00541450

williams


raz

D+L Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.840)foley

rosenstock

nct00700817

haak

nct00614939

pan

nct00800683

nct00622284

chacra

schweizer

arechavaleta


bergenstal

hollander


ferrannini

M-H Subtotal

pfutzner

nct00509262

seck

M-H Overall

M-H Subtotal

bosi

fonseca

pratley

0.82 (0.49, 1.35)

0.74 (0.03, 18.35)

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0.32 (0.01, 8.03)

0.76 (0.43, 1.37)1.00 (0.32, 3.12)

1.02 (0.09, 11.32)

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0.49 (0.04, 5.55)

3.01 (0.12, 74.21)

0.31 (0.01, 7.84)

1.00 (0.06, 16.00)

0.18 (0.02, 1.70)

2.96 (0.12, 73.29)

0.33 (0.01, 8.23)

0.99 (0.36, 2.74)

5.90 (0.24, 145.63)

1.45 (0.06, 35.88)

2.00 (0.18, 22.05)

1.01 (0.41, 2.48)

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0.74 (0.03, 18.29)

100.00

2.47

(D+L)

2.44

2.48

3.31

2.47

75.2419.66

4.40

%Weight

2.48

2.48

4.35

2.48

2.46

3.31

4.95

2.47

2.48

24.76

2.48

2.48

4.41

13.15

2.48

2.90

2.48

2.47

2.47

0.82 (0.49, 1.35)

0.74 (0.03, 18.35)

OR (95% CI)

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100.00

2.47

(D+L)

2.44

2.48

3.31

2.47

75.2419.66

4.40

%Weight

2.48

2.48

4.35

2.48

2.46

3.31

4.95

2.47

2.48

24.76

2.48

2.48

4.41

13.15

2.48

2.90

2.48

2.47

2.47


1.00662 1 151

CVD DEATH ODDS RATIO


21

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 3A


.

.


rosenstock

trial

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raz

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bosi

pan

haak

kawamori

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pan

pratley

rosenstock

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M-H Subtotal

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0.41 (0.02, 8.47)

0.10 (0.01, 1.01)

1.02 (0.04, 25.19)

0.50 (0.08, 3.01)

0.35 (0.06, 2.12)

1.10 (0.04, 27.15)

2.97 (0.15, 59.48)

3.53 (0.73, 17.08)

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0.50 (0.03, 8.11)

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2.95 (0.31, 28.46)

4.98 (0.24, 104.02)

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0.33 (0.01, 8.09)

0.81 (0.46, 1.41)

1.01 (0.04, 24.75)

2.74 (0.13, 57.78)

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100.00

1.81

(D+L)

1.82

1.59

1.51

2.72

1.36

4.35

4.34

1.36

1.56

5.63

5.92

1.51

2.422.42

1.81

5.39

1.82

1.82

1.82

1.36

2.42

12.04

1.36

1.36

3.62

1.80

Weight%

1.59

1.36

1.36

1.64

1.51

1.36

54.81

2.68

2.72

1.52

1.51

1.36

45.19

1.36

1.51

1.58

0.76 (0.52, 1.11)

0.31 (0.02, 4.97)

OR (95% CI)

1.00 (0.06, 16.11)

0.07 (0.00, 1.42)

0.81 (0.50, 1.31)

0.78 (0.56, 1.09)

0.41 (0.02, 8.47)

0.10 (0.01, 1.01)

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0.50 (0.03, 8.11)

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1.56 (0.06, 38.55)

0.33 (0.01, 8.08)

0.11 (0.01, 2.04)

2.50 (0.12, 52.49)

3.06 (0.12, 75.52)

0.72 (0.44, 1.20)

3.07 (0.31, 30.15)

2.95 (0.31, 28.46)

4.98 (0.24, 104.02)

0.05 (0.00, 1.05)

0.33 (0.01, 8.09)

0.81 (0.46, 1.41)

1.01 (0.04, 24.75)

2.74 (0.13, 57.78)

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100.00

1.81

(D+L)

1.82

1.59

1.51

2.72

1.36

4.35

4.34

1.36

1.56

5.63

5.92

1.51

2.422.42

1.81

5.39

1.82

1.82

1.82

1.36

2.42

12.04

1.36

1.36

3.62

1.80

Weight%

1.59

1.36

1.36

1.64

1.51

1.36

54.81

2.68

2.72

1.52

1.51

1.36

45.19

1.36

1.51

1.58


1.00236 1 423

MYOCARDIAL INFARCTION ODDS RATIO


22

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 3B


.

.


seck

pratley

M-H Subtotal

dejager

M-H Subtotal

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raz

rosenstock

haak


trial

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nct00350779

nct00121667

hermansen

chacra

nct00800683

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hollander

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rosenstock

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pan

nct00722371

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foley

M-H Overall

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aschner

bosi

pan

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1.53 (0.06, 37.78)

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1.00 (0.20, 5.04)

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0.50 (0.03, 8.11)

1.01 (0.04, 24.75)

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0.33 (0.01, 8.08)

0.35 (0.06, 2.12)

1.29 (0.28, 6.01)

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0.51 (0.07, 3.63)

0.50 (0.17, 1.46)

0.50 (0.03, 8.00)

5.28 (0.27, 102.38)

0.49 (0.04, 5.47)

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3.06 (0.12, 75.52)

3.53 (0.73, 17.08)

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0.50 (0.08, 3.01)

100.00

1.64

1.36

1.36

1.52

1.36

1.36

5.39

31.15

2.42

1.51

1.80

1.36

1.56

1.51

1.58

2.68

2.72

1.82

1.51

1.81

1.82

(D+L)

Weight

1.36

1.51

2.72

1.36

4.34

5.92

1.36

1.81

2.42

3.62

12.04

1.82

1.59

2.42

68.85

%

1.36

5.63

1.51

1.59

1.82

1.36

4.35

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0.75 (0.03, 18.43)

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1.53 (0.06, 37.78)

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1.00 (0.06, 16.11)

1.35 (0.06, 28.31)

0.31 (0.02, 4.97)

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OR (95% CI)

0.33 (0.01, 8.09)

2.74 (0.13, 57.78)

0.10 (0.01, 1.01)

0.33 (0.01, 8.08)

0.35 (0.06, 2.12)

1.29 (0.28, 6.01)

1.56 (0.06, 38.55)

0.48 (0.03, 7.74)

0.17 (0.01, 1.83)

0.51 (0.07, 3.63)

0.50 (0.17, 1.46)

0.50 (0.03, 8.00)

5.28 (0.27, 102.38)

0.49 (0.04, 5.47)

0.87 (0.56, 1.37)

3.06 (0.12, 75.52)

3.53 (0.73, 17.08)

0.78 (0.56, 1.09)

0.41 (0.02, 8.47)

0.07 (0.00, 1.42)

0.99 (0.06, 15.84)

3.01 (0.12, 74.21)

0.50 (0.08, 3.01)

100.00

1.64

1.36

1.36

1.52

1.36

1.36

5.39

31.15

2.42

1.51

1.80

1.36

1.56

1.51

1.58

2.68

2.72

1.82

1.51

1.81

1.82

(D+L)

Weight

1.36

1.51

2.72

1.36

4.34

5.92

1.36

1.81

2.42

3.62

12.04

1.82

1.59

2.42

68.85

%

1.36

5.63

1.51

1.59

1.82

1.36

4.35


1.00236 1 423

MYOCARDIAL INFARCTION ODDS RATIO


23

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 4A


.

.D+L Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.943)

ferrannini

nct00813995

williams


M-H Subtotal

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raz

nct01028391

M-H Overall


pfutzner

nct00121667

yangpan

bosi

trial


claf237a2309e1

hollander

nct00800683

kawamori

nct00757588

bolli

nct00722371

rosenstock

seck

rosenstock

nct00350779

foley

chan

arechavaleta

nct00614939

M-H Subtotal

nct00575588

chacra

pan

hermansen

nct00532935

nct00740051

nct00622284

yoon


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0.69 (0.42, 1.13)

0.20 (0.01, 4.13)

1.35 (0.06, 28.31)

0.31 (0.01, 7.64)

0.74 (0.51, 1.07)

0.72 (0.40, 1.28)

1.01 (0.10, 9.71)

2.88 (0.15, 53.79)

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OR (95% CI)

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2.57 (0.12, 53.71)

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0.33 (0.01, 8.13)

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100.00

2.31

2.05

2.05

%

42.49

2.05

2.04

1.84

57.51

Weight

3.69

2.21

2.461.84

1.84

(D+L)

1.84

2.15

3.22

2.05

1.84

3.27

4.92

2.04

1.85

2.05

1.84

2.15

2.40

2.05

2.44

3.28

3.27

1.84

3.27

1.84

1.83

14.35

1.84

2.15

5.85

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0.07 (0.00, 1.16)

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0.76 (0.39, 1.49)

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0.20 (0.01, 4.13)

1.35 (0.06, 28.31)

0.31 (0.01, 7.64)

0.74 (0.51, 1.07)

0.72 (0.40, 1.28)

1.01 (0.10, 9.71)

2.88 (0.15, 53.79)

1.01 (0.06, 16.29)3.01 (0.12, 74.21)

1.51 (0.06, 37.36)

OR (95% CI)

1.56 (0.06, 38.55)

3.41 (0.18, 66.40)

0.47 (0.04, 5.31)

2.56 (0.12, 53.62)

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0.47 (0.04, 5.26)

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2.57 (0.12, 53.71)

1.64 (0.07, 40.59)

7.04 (0.36, 136.59)

0.39 (0.02, 6.49)

0.20 (0.01, 4.18)

1.00 (0.06, 16.25)

0.80 (0.45, 1.42)

0.50 (0.05, 5.55)

0.26 (0.02, 2.94)

0.16 (0.01, 4.01)

1.98 (0.18, 22.02)

2.95 (0.12, 72.85)

0.17 (0.01, 4.13)

0.36 (0.11, 1.14)

0.33 (0.01, 8.13)

3.60 (0.19, 70.03)

1.51 (0.25, 9.16)

100.00

2.31

2.05

2.05

%

42.49

2.05

2.04

1.84

57.51

Weight

3.69

2.21

2.461.84

1.84

(D+L)

1.84

2.15

3.22

2.05

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3.27

1.84

3.27

1.84

1.83

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1.84

2.15

5.85


1.00378 1 265

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24

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PE

ND

ICE

Forest Plot 4B


.

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1.84

2.05

2.05

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2.15

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2.05

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2.15

%

2.05

2.05

1.84

1.84

1.84

1.84

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1.00378 1 265

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25

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.


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26

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100.00

0.77

0.41

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1.08

0.52

10.84

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1.85

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0.08

0.35

1.39

2.93

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0.33

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2.78

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1.73

0.39

0.80

1.31

0.48

5.70

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0.79

0.83

1.23

0.72

31.37

0.55

1.00

1.14

%

0.79

1.55

2.16

0.57

2.77

0.08

0.73

1.36

68.63

4.33

Weight

1.42

1.44

1.11

(D+L)

2.19

0.57

0.74

2.11

2.05

0.42

0.54

0.81

1.16

0.12

0.77

2.03

0.26

1.25

0.28

0.15

0.13

0.54

2.94

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0.51

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0.95 (0.37, 2.41)

1.30 (0.63, 2.69)

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1.25 (0.88, 1.77)

1.97 (0.63, 6.18)

0.51 (0.20, 1.30)

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1.85 (0.87, 3.94)

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OR (95% CI)

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1.60 (0.89, 2.87)

1.07 (0.30, 3.87)

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1.48 (0.68, 3.22)

0.98 (0.09, 10.89)

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1.41 (0.87, 2.29)

1.35 (0.50, 3.66)

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100.00

0.77

0.41

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1.08

0.52

10.84

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0.33

1.85

0.39

9.45

0.08

0.35

1.39

2.93

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0.65

2.78

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1.73

0.39

0.80

1.31

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5.70

0.54

0.79

0.83

1.23

0.72

31.37

0.55

1.00

1.14

%

0.79

1.55

2.16

0.57

2.77

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0.73

1.36

68.63

4.33

Weight

1.42

1.44

1.11

(D+L)

2.19

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2.11

2.05

0.42

0.54

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1.16

0.12

0.77

2.03

0.26

1.25

0.28

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0.13

0.54

2.94

0.71

0.51


1.0046 1 218

SAES ODDS RATIO


27

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 6A


.

.



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trial

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M-H Subtotal

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1.50 (0.06, 36.98)

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2.62 (0.64, 10.71)

0.61 (0.27, 1.40)

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1.56 (0.06, 38.55)

0.33 (0.01, 8.05)

0.33 (0.01, 8.17)

0.33 (0.01, 8.23)

100.00

5.21

(D+L)

40.45

73.42

5.22

26.58

5.16

%

5.79

5.20

5.20

6.94

Weight

5.20

5.20

5.22

5.20

0.90 (0.44, 1.88)

0.33 (0.01, 8.23)

OR (95% CI)

0.71 (0.23, 2.25)

0.62 (0.27, 1.46)

2.99 (0.12, 73.43)

2.53 (0.61, 10.47)

2.91 (0.12, 72.76)

4.92 (0.24, 102.68)

1.51 (0.06, 37.44)

1.50 (0.06, 36.98)

0.95 (0.06, 15.30)

2.62 (0.64, 10.71)

0.61 (0.27, 1.40)

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1.56 (0.06, 38.55)

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0.33 (0.01, 8.17)

0.33 (0.01, 8.23)

100.00

5.21

(D+L)

40.45

73.42

5.22

26.58

5.16

%

5.79

5.20

5.20

6.94

Weight

5.20

5.20

5.22

5.20


1.00974 1 103

ACS ODDS RATIO


28

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 6B


.

.


ferrannini

williams

M-H Subtotal

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gomis

arechavaleta


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trial

M-H Subtotal

nct00509262

schweizer

bolli

nct00757588

nct00622284


nct00800683



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0.33 (0.01, 8.23)

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OR (95% CI)

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0.33 (0.01, 8.23)

0.33 (0.01, 8.05)

0.95 (0.06, 15.30)

1.50 (0.06, 36.98)

0.33 (0.01, 8.17)

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2.91 (0.12, 72.76)

0.94 (0.48, 1.84)

100.00

40.45

5.79

5.22

5.20

5.21

20.83

Weight

5.20

(D+L)

5.20

5.20

%

6.94

5.20

5.22

79.17

5.16

0.90 (0.44, 1.88)

0.71 (0.23, 2.25)

4.92 (0.24, 102.68)

0.84 (0.20, 3.46)

2.99 (0.12, 73.43)

1.51 (0.06, 37.44)

0.33 (0.01, 8.23)

0.84 (0.17, 4.16)

1.56 (0.06, 38.55)

OR (95% CI)

0.97 (0.45, 2.08)

0.33 (0.01, 8.23)

0.33 (0.01, 8.05)

0.95 (0.06, 15.30)

1.50 (0.06, 36.98)

0.33 (0.01, 8.17)

0.92 (0.41, 2.10)

2.91 (0.12, 72.76)

0.94 (0.48, 1.84)

100.00

40.45

5.79

5.22

5.20

5.21

20.83

Weight

5.20

(D+L)

5.20

5.20

%

6.94

5.20

5.22

79.17

5.16


1.00974 1 103

ACS ODDS RATIO


29

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 7A


.

.


trial

charbonnel

visboll


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pratley

williams

nct00575588

foley

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nct00722371

nauck

nct00509262

bosi

nct00800683

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nct00121667

claf237a2309e1

pratley

nct00614939

M-H Subtotal

nct00700817

rosenstock


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chacra

ferrannini

pfutzner

nct00757588

nct00482729

chan

hollander


haak

seck

dejager

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OR (95% CI)

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0.20 (0.01, 4.12)

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1.00 (0.20, 4.96)1.53 (0.06, 37.78)

1.73 (0.09, 33.86)

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1.00 (0.06, 16.11)

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0.64 (0.36, 1.16)

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0.94 (0.04, 23.21)

0.76 (0.38, 1.51)

0.77 (0.03, 19.08)

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2.50 (0.12, 52.49)

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2.08 (0.23, 18.75)

0.16 (0.01, 3.95)

2.55 (0.10, 62.81)

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100.00

(D+L)

2.18

2.42

52.54

8.712.18

2.54

2.18

2.91

2.62

2.43

2.18

2.69

3.87

7.97

2.90

6.93

2.18

2.18

3.83

2.42

2.18

Weight

47.46

2.17

2.18

5.82

2.18

2.42

2.18

4.64

2.18

2.18

4.36

2.18

%

0.92 (0.57, 1.47)

OR (95% CI)

1.54 (0.06, 37.88)

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1.00 (0.20, 4.96)1.53 (0.06, 37.78)

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1.00 (0.06, 16.11)

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3.77 (0.18, 78.59)

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0.75 (0.03, 18.43)

0.49 (0.04, 5.55)

0.64 (0.36, 1.16)

0.41 (0.02, 8.47)

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0.76 (0.38, 1.51)

0.77 (0.03, 19.08)

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1.60 (0.07, 39.49)

1.00 (0.14, 7.09)

0.11 (0.00, 2.75)

2.50 (0.12, 52.49)

2.99 (0.12, 73.43)

2.08 (0.23, 18.75)

0.16 (0.01, 3.95)

2.55 (0.10, 62.81)

2.99 (0.31, 28.83)

1.02 (0.04, 25.19)

100.00

(D+L)

2.18

2.42

52.54

8.712.18

2.54

2.18

2.91

2.62

2.43

2.18

2.69

3.87

7.97

2.90

6.93

2.18

2.18

3.83

2.42

2.18

Weight

47.46

2.17

2.18

5.82

2.18

2.42

2.18

4.64

2.18

2.18

4.36

2.18

%


1.0042 1 238

HEART FAILURE ODDS RATIO


30

AP

PE

ND

ICE

Forest Plot 7B


.

.

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chan

dejager

nct00800683

nct00509262

pratley

cv181-038

nct00722371

ferrannini

rosenstock

nct00757588

pfutzner

pratley

visboll

nct00700817


M-H Subtotal

seck


trial

nct00614939

nct00121667

haak

M-H Subtotal

nct00622284

williams

kawamori

claf237a2309e1

chacra

hollander

foley

charbonnel


nct00575588

bosi


0.92 (0.57, 1.47)0.84 (0.55, 1.27)

2.99 (0.12, 73.43)

0.94 (0.04, 23.21)0.74 (0.03, 18.35)

2.08 (0.23, 18.75)

1.02 (0.04, 25.19)

2.50 (0.47, 13.37)

0.08 (0.00, 1.34)

0.75 (0.03, 18.43)

0.77 (0.03, 19.08)

3.77 (0.18, 78.59)

1.00 (0.14, 7.09)

0.51 (0.03, 8.18)

2.50 (0.12, 52.49)

0.11 (0.00, 2.75)

1.73 (0.09, 33.86)

0.20 (0.01, 4.12)

0.41 (0.02, 8.47)

0.87 (0.50, 1.50)

1.05 (0.43, 2.56)

2.99 (0.31, 28.83)

OR (95% CI)

0.49 (0.04, 5.55)

0.47 (0.08, 2.85)

2.55 (0.10, 62.81)

0.78 (0.49, 1.26)

1.00 (0.20, 4.96)

2.95 (0.12, 72.46)

1.53 (0.06, 37.78)

0.17 (0.01, 4.24)

1.60 (0.07, 39.49)

0.16 (0.01, 3.95)

0.11 (0.01, 2.05)

1.54 (0.06, 37.88)

1.00 (0.06, 16.11)

1.98 (0.18, 21.92)

1.08 (0.41, 2.80)

100.00

2.18

2.182.18

4.64

2.18

7.97

2.69

2.18

2.17

2.43

5.82

2.90

2.42

2.18

2.54

2.42

2.42

75.44

4.36

(D+L)

3.83

6.93

2.18

8.71

2.18

2.18

2.18

2.18

2.18

2.62

Weight

2.18

2.91

3.87

%

24.56

0.92 (0.57, 1.47)0.84 (0.55, 1.27)

2.99 (0.12, 73.43)

0.94 (0.04, 23.21)0.74 (0.03, 18.35)

2.08 (0.23, 18.75)

1.02 (0.04, 25.19)

2.50 (0.47, 13.37)

0.08 (0.00, 1.34)

0.75 (0.03, 18.43)

0.77 (0.03, 19.08)

3.77 (0.18, 78.59)

1.00 (0.14, 7.09)

0.51 (0.03, 8.18)

2.50 (0.12, 52.49)

0.11 (0.00, 2.75)

1.73 (0.09, 33.86)

0.20 (0.01, 4.12)

0.41 (0.02, 8.47)

0.87 (0.50, 1.50)

1.05 (0.43, 2.56)

2.99 (0.31, 28.83)

OR (95% CI)

0.49 (0.04, 5.55)

0.47 (0.08, 2.85)

2.55 (0.10, 62.81)

0.78 (0.49, 1.26)

1.00 (0.20, 4.96)

2.95 (0.12, 72.46)

1.53 (0.06, 37.78)

0.17 (0.01, 4.24)

1.60 (0.07, 39.49)

0.16 (0.01, 3.95)

0.11 (0.01, 2.05)

1.54 (0.06, 37.88)

1.00 (0.06, 16.11)

1.98 (0.18, 21.92)

1.08 (0.41, 2.80)

100.00

2.18

2.182.18

4.64

2.18

7.97

2.69

2.18

2.17

2.43

5.82

2.90

2.42

2.18

2.54

2.42

2.42

75.44

4.36

(D+L)

3.83

6.93

2.18

8.71

2.18

2.18

2.18

2.18

2.18

2.62

Weight

2.18

2.91

3.87

%

24.56


1.0042 1 238

HEART FAILURE ODDS RATIO

6- Ricerca di Publication Bias Il publication bias è definito dalla maggior probabilità di essere pubblicate (e quindi di essere reperite attraverso le fonti ufficiali di consultazione) che caratterizza ricerche con risultati a favore dell’intervento e/o caratterizzate da significatività statistica dei risulati [Higgins 2011] . In una metanalisi ben fatta il publication bias dovrebbe essere assente (compito del metanalista infatti è anche fare ogni sforzo per reperire dati non pubblicati). La ricerca di publication bias sui dati da noi corretti è stata effettuata graficamente tramite Funnel Plot e statisticamente attraverso il test di Peters. In un funnel plot il risultato di efficacia di ciascun trial (qui espresso in ascissa sotto forma di log-RiskRatio) è plottato contro la precisione della rispettiva stima (qui espressa in ordinata -e in scala invertita- dall’errore standard del log-RiskRatio). I trial con numerosità campionaria maggiore (e quindi con stime più precise) sono posizionati vicino all’ apice della distribuzione; quelli caratterizzati da dimensioni più piccole (e quindi da minor precisione) sono posizionati vicino alla base.


31

AP

PE

ND

ICE

La tecnica grafica parte dal presupposto che in assenza di publication bias la distribuzione dei risultati dei trial dovrebbe essere simmetrica rispetto alla linea verticale centrale che identifica il risultato pooled della metanalisi. In un funnel plot la presenza di publication bias è indicata da vistose asimmetrie nella distribuzione (se manca ad esempio la metà destra della curva significa che la metanalisi ha considerato solo i risultati a favore dell’intervento). Il funnel plot fornisce solo una impressione grafica e quindi soggettiva; deve pertanto essere accompagnato da tecniche statistiche formali. Questi test hanno però una potenza statistica scarsa e sono per questo spesso gravati da risultati falsamente negativi. Si considera ragionevolmente attendibile il risultato di questi test in presenza di non significatività statistica (=assenza di publication bias) solo quando la metanalisi ha considerato per quell’endpoint almeno dieci trial [Higgins 2011], condizione rispettata in questo caso in tutti i confronti. I test statistici per publication bias testano l’ ipotesi nulla “Ho=Publication bias assente”; il valore della p da essi prodotta esprime quindi assenza di publication bias su risulta superiore al cut off designato per affermare significativita’. In genere, in queste analisi il cut off viene posizionato a 0.10 (al posto di 0.05) al fine di ridurre i falsi negativi prodotti dalla bassa potenza statistica di questi test [Higgins 2011]. Il test di Peters [Peters 2006] ha una potenza paragonabile al piu’ usato test di Egger [Egger 1997] ma presenta il vantaggio rispetto a quest’ultimo di ridurre la probabilità di errore di tipo I (= falsa positività), che invece è frequente con il test di Egger in presenza di numerosità campionarie simili, di grandi differenze tra i due bracci per l’outcome considerato, o in presenza di eventi rari o di consistente eterogeneità nei risultati [Higgins 2011].


32

AP

PE

ND

ICE

Funnel Plot 1

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=1.4 p=0.181ALL CAUSE DEATH FUNNEL PLOT

Note: pur in assenza di publication bias (p=0.181) si nota qui graficamente una leggera preponderanza di risultati a sfavore dell’intervento. Funnel Plot 2

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=-.45 p=0.669CVD DEATH FUNNEL PLOT

Note: pur in assenza di publication bias (p=0.669) si nota qui graficamente una leggera preponderanza di risultati a sfavore dell’intervento.


33

AP

PE

ND

ICE

Funnel Plot 3

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=1.23 p=0.235MYOCARDIAL INFARCTION FUNNEL PLOT

Funnel Plot 4

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=.15 p=0.883STROKE FUNNEL PLOT

Note: pur in assenza di publication bias (p=0.883) si nota graficamente una leggera preponderanza di risultati a sfavore dell’intervento.


34

AP

PE

ND

ICE

Funnel Plot 5

0.5

11.

5s.

e. o

f log

rr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=-.073 p=0.9420000000000001SAES FUNNEL PLOT

Note: pur in assenza di publication bias (p=0.94) si nota graficamente una leggera preponderanza di risultati a sfavore dell’intervento.

Funnel Plot 6

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=1.452 p=0.181HEART FAULURE FUNNEL PLOT


35

AP

PE

ND

ICE

Funnel Plot 7

0.5

11.

52

s.e.

of l

ogrr

-4 -2 0 2 4logrr

Peters test for bias: t=. p=0.SCA FUNNEL PLOT

BIBLIOGRAFIA

Egger M et al

Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test

BMJ 1997 315:629-634

Higgins JPT, Green S

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions

Wiley-Blackwell 2011 ISBN 978-0-470-69951-5 (H/B)

Monami M. Ahren B. Mannucci E

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomided clinical trials

Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 112-120 2013 Peters JL et al Comparison of Two Methods to Detect Publication Bias in Meta-analysis JAMA. 2006;295:676-680

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Monami Appendice InfoFarma 2 2014 · 2014. 5. 22. · Una metanalisi basata sui dati individuali, costruita cioè con i dati rilevati a livello dei singoli pazienti potrebbe costituire