LA DISTROFINA, SUS INTERACCIONES CON OTRAS

PROTEÍNAS, Y SUS IMPLICACIONES EN LA DISTROFIA MUSCULAR

Mohamed, Mariel

Schiavo, Florencia

Tissot, Mariana

1- LA DISTROFINA

Proteína 427 kDa producto del gen defectuoso en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).

4 dominios principales.

3 promotores regulan su expresión completa en músculo y 4 promotores internos que codifican proteínas truncadas en tejidos no musculares.

LOCALIZACIÓN

AUSENCIA DE DISTROFINA

DESORGANIZACIÓN DEL COSTAMERO

Fragilidad del sarcolema

Debilidad muscular

Necrosis

(+) Inmovilización muscular

(-) Estrés mecánico

FENOTIPOS

Grave: ausencia del dominio rico en cisteína y expresión de DP71.

Leve: ausencia de los dominios amino-terminal (CH tándem) o carboxi-terminal.

2- EL COMPLEJO DISTROFINA-GLICOPROTEÍNA

1. 156 kDa α-distrogligano2. 88 kDa Distrobrevina3. Triplete de 59 kDa Sintrofina4. 50 kDa α -Sarcoglicano5. Doblete de 43 kDa β-distrogligano y β -

sarcoglicano6. 35 kDa γ y δ-sarcoglicano7. 25 kDa Sarcopan

Distrobrevina y sintrofina: son proteínas citoplasmáticas que se unen entre sí y con el dominio carboxi-terminal de la distrofina.

- Sintrofina: moduladora de canales iónicos y molécula de señalización.

- α-Distrobrevina: establece un vínculo entre la distrofina y el complejo sarcoglicano. Su ausencia produce miopatía progresiva.

Sarcoglicanos: son proteínas transmembrana que se co-ensamblan formando un tetrámero que fortalece la interacción de β-distroglicano con α-distroglicano y distrofina.

Mutaciones Distrofia muscular de cintura y extremidades en humanos.

Sarcospan: Mutaciones No miopatías.

β-distroglicano: ausencia en ratones produjo DM.

3- SOCIOS MOLECULARES DEL COMPLEJO DISTROFINA-GLICOPROTEÍNA Laminina: primer ligando extracelular para

α-distroglicano.

Agrinas, neurexinas y perlecan: contienen módulos homólogos al dominio de laminina de unión a α-distroglicano.

Todas se unen a α-distroglicano de manera dependiente de modificaciones de sus oligosacáridos.

La función de unión a actina de distrofina y utrofina se limita al dominio amino terminal (dominio tándem CH) ABD1

Se identificó un segundo sitio de unión a actina ABD2

Distrofina esta fuertemente unida al sarcolema y se co-localiza con los filamentos de γ-actina citoplasmática.

Su función es anclar los filamentos de γ-actina del citoesqueleto al sarcolema.

En su ausencia, utrofina puede compensar dicha función.

Desmina es una proteína intermediaria entre Sinemina y sincoilina.

Sinemina se une a α-actinina y vinculina.

Miosprina se une directamente a α-actinina.

γ-filamina contiene un dominio amino-terminal tándem CH de unión a actina.

Citoqueratinas 8 y 19 interaccionan con el dominio amino terminal de distrofina.

4- REMODELACIÓN COSTAMERO EN DEFICIENCIA DE DISTROFINA MUSCULAR.Deficiencia de distrofina Programa compensatorio

- γ-actina- β-actina- γ-filamina- Lectina- Talina- Vinculina- Disbindina- Sincolina- α7 β1 integrina

AUMENTAN

5- DISTROFINA VERSUS UTROFINA

UTROFINA

• Producto de un gen autosómico.• Homólogo a distrofina.• Distribuida por todo el sarcolema en músculo

fetal y regenerativo.• En adulto se limita a las uniones miotendinosas

y neuromusculares.

Utrofina difiere de la distrofina en su modo de unión a los filamentos de actina y β-distroglicano.

Utrofina carece del segundo sitio de unión a actina ABD2.

No compiten por los sitios de unión a filamentos de actina.

Las repeticiones 1-10 tipo espectrina de utrofina son importantes en la unión a los filamentos de actina, pero éstas no son importantes en distrofina.

DIFERENCIAS

6- MISTERIOS SIN RESOLVER Participación en la señalización celular- α-sintrofina. - MAP quinasa.

Utrofina puede compensar funcionalmente la deficiente de distrofina in vivo.

Distintos mecanismos moleculares de unión a actina Distintas funciones in vivo (?).

Repeticiones tipo espectrina pueden actuar como amortiguadoras en la contracción y relajación muscular.

Su unión no competitiva permitiría la unión simultánea de utrofina y distrofina, estabilizando los filamentos costaméricos durante downregulation de utrofina y upregulation de distrofina luego del nacimiento.

El gran tamaño y multi-dominio de estas proteínas sugieren la presencia de otras proteínas de interacción que no han sido identificadas.