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MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINALMÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINALFFI0763
OBJETIVOSOBJETIVOS
Relações Entre a Estrutura e Atividade (SAR) Química Medicinal e Planejamento de Fármacos Estratégias de Planejamento Molecularg j Modificação Molecular Reconhecimento de Padrões Moleculares Bioisosterismo Bioisosterismo Exemplos e Esquemas Importância da Modelagem Molecular
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
1 Potência Afinidade Seletividade Propriedades1. Potência, Afinidade, Seletividade2. Absorção, Permeabilidade
Propriedades
SeletividadePotência SeletividadePotência
Planejamento demoléculas bioativasmoléculas bioativas
Pesquisa Básica
Moléculas Bioativas
SARCompostos Líderes
Novas Entidades químicasNovas Entidades químicas
ÉPLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
OTIMIZAÇÃO DEESTRUTURA ATIVIDADE
PROPRIEDADES
Propriedades Farmacodinâmicas
Propriedades FarmacocinéticasFarmacodinâmicas
DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES
Molécula Bioativa (Hit): composto ativo identificado em uma triagem
biológica ou através de planejamento molecular
- Estrutura confirmada e pureza elevada
- Extratos de produtos naturais não são considerados hits
São espécies ativas, mas que requerem etapas adicionais de
purificação e isolamento para identificação dos hits (moléculas
bioativas)
- Desenvolvimento de curvas concentração x resposta
- Viabilidade de otimização molecular
- Estabelecimento de SAR preliminar
DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES
Composto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma sérieComposto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma série
de compostos análogos de um hit (síntese e avaliação biológica)
- Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e
seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas)seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas)
- Tem perfil apropriado para a descoberta de uma NCE
com potencial de desenvolvimento clínicocom potencial de desenvolvimento clínico
DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES
NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto
líder (química medicinal e otimização múltipla)
- Possui propriedades desejáveis para um candidato a novo
fármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinéticafármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinética
Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico- Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico
(eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo)
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURARELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE
As relações entre a estrutura e
atividade (SAR) descrevem o atividade (SAR) descrevem o
efeito das estruturas
moleculares em relação a um moleculares em relação a um
dado parâmetro biológico,
relacionando esses efeitos a relacionando esses efeitos a
variação na estrutura
(modificação estrutural)( od cação est utu a )
As SARs podem ser melhor p
entendidas e avaliadas em séries
de moléculas com pequenas
modificações moleculares
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURARELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE
O entendimento químico-
biológico dá origem aos estudos
de SAR
Quando as SARs podem ser
quantificadas de forma
padronizada, essas se tornam
relações quantitativas entre a
estrutura e atividade (QSAR)
CRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILARCRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILAR
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS- Estabilidade- Solubilidade- Metabólitos- Complexidade química
REGRAS DE LIPINSKY (Regra dos Cinco, do inglês “Rule of 5”)- Peso molecular ≤ 500
CL P ≤ 5- CLog P ≤ 5- Número de doadores de hidrogênio ≤ 5 (NH + OH)- Número de aceptores de hidrogênio ≤ 10 (N + O)
OUTRAS PROPRIEDADES- Número de ligações rotacionáveis ≤ 10
Á- Área de superfície polar (PSA, do inglês, polar surface area) : ≤ 140 Å- Toxicidade baixa/moderada
SARSAREstratégias de Otimização Molecular
- Variação de substituintes
- Aumento da estrutura molecularAumento da estrutura molecular
- Extensão/contração de cadeias
- Variação de anéis, padrão de substituição
- Fusão de anéis
- Isósteros e bioisósteros
- Simplificação molecular
- Rigidez e flexibilidade da molécula