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Saïk URIENEA 3620 Paris DescartesCIC0901 Necker Cochin
CRC Paris CentreHopital Tarnier, 75006
1
Modélisation du devenir desmédicaments
2
Administration « in »= entrée
IDiv
Elimination « out »= sortie
foie
reins
autres
- oral- im- sc- rectal- etc
Pharmacocinétique, Notions essentielles
Evaluer le devenir des médicaments dans l'organisme aprés administration
3temps
Con
cent
ratio
n
AbsorptionDistributionMétabolisme
Elimination
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
Distribution
MétabolismeElimination
DistributionMétabolismeElimination
4
Bilan des entrées – sortiesDéfinitions et symboles
●D ou A, Dose, Amount●V, volume●C, concentration (C = A/V = D/T)●ΔT, intervalle entre les prise ou durée de perfusion●Débit, R (rate)●R = D/ΔT
●Équilibre ou steady-state (ss)débit d'entrée = débit de sortieR
in = R
out
5
Bilan des entrées – sortiesAdministration unique
0 2 4 6 8 10 12
010
2030
40
temps, h
Cc
plas
ma,
µg/
mL
●au final, entrée = sortie
●D administrée = D éliminée
A l'équilibre,Rin = R
out
6
Bilan des entrées – sortiesAdministrations répétées
0 20 40 60 80
01
23
45
6
time, h
lopi
navi
r, m
g/L
7
Interprétation mathématique= Modélisation
Organisme:
Compartiment(s)1, 2, etc
●Vi,
Volume du ième Cpt
●Ai(t), quantité au temps t
●Ki0, constante d'élimination
in out
0
8
Modèle le plus simple1 Cpt
●V Volume Cpt 1●A(t), quantité au temps t●K
10, constante d'élimination, inverse de temps
produit k10A(t) = débit de sortie du Cpt
Compartiment1
in out, k10
0
9
Modèle le plus simple1 Cpt
●Élimination du 1er ordre
dA(t)/dt = - k10A(t)
●Élimination saturable
dA(t)/dt = - Vm C(t)/(C(t) + Km)
Compartiment1
in out, k10
0
10
Modèle le plus simple1 Cpt, iv bolus
●Condition initiale, A(0) = D
●dA(t)/dt = - k10A(t)
●Solutiony' = ky >> y = y0 e-kt
A(t) = D e-k10 t
Compartiment1
in,
D
out, k10
0
11
Modèles à 1 Cpt, perfusion
●R, débit de perfusion = D/[temps de perfusion]
●Condition initiale, A(0) = 0
●PerfusiondA(t)/dt = R - k
10A(t)
Compartiment1
R out, k10
0
12
Modèles à 1 Cpt, voie orale
●Condition initiale, G(0) = DA(0) = 0
●Absorption●dG(t)/dt = -k
aG(t)
●dA(t)/dt = kaG(t)- k
10A(t)
Compartiment1
ka out, k10
0
G
D
13
Transformation de LaplaceRésolution des systèmes d'équations différentielles
Propriétés intéressantes
L(f1 +f2) = L(f1) + L(f2)
DérivationL(f'(t)) = s L(f(t)) – f(0)
« s » est la variable de Laplaceon utilise aussi « p »
La transformation de Laplace prend en compte les valeurs initiales
14
Tableau de quelques transformées de Laplace
1 1/s
t 1/s²
tn n!/sn+1
e-kt 1/(s + k)
te-kt 1/(s + k)²
15
Transformées de LaplaceNotations simplifiées
On notera z la TDL de f(t) : z = L(f(t))Les TDL des equadiffs sont des fonctions de s, z(s)
exempledA(t)/dt = - k
10A(t), A(0) = D
TDLsz – D = - k
10z
z = D/(s + k10)
z est une fonction de s :z(s) = D/(s + k
10)
z(0) = D/k10
16
Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, iv bolus
Système d'EquadiffA(0) = DdA(t)/dt = - k10A(t)
Laplace, on note z la TDL de A(t)« s L(f(t)) – f(0) « sz - D = -k
10z
>>z = D/(s + k
10), tableau 1/(s + k) >> e-kt
doncA(t) = D e-k10 t
C(t) = A(t)/V
17
Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, perfusion
Système d'EquadiffA(0) = 0dA(t)/dt = R - k
10A(t)
Laplacesz - 0 = R/s - k
10z
>>z = R/[s (s + k
10)] = R/k
10[1/s - 1/(s+k
10)]
doncA(t) = R/k
10(1 - e-k10 t)
C(t) = A(t)/V
18
Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, voie orale
Système d'EquadiffG(0) = D, A(0) = 0dG(t)/dt = -ka G(t), soit G(t) = D e-ka t
dA(t)/dt = D ka e-ka t - k10A(t)
Laplacesz - 0 = ka D/(s + ka) - k
10z
D ka z = ----------------- (s + k
10)(s+ka)
Formule de Heaviside, d°P(s) < d°Q(s)●k1, k2... racines de Q(s)●Q'(s) dériviée de Q par rapport à s●on calcule Q'(k1), Q'(k2)...
Solution, P(ki)
A(t) = Σ -------e-kit
Q'(ki)P(s) = ka DQ(s) = (s + ka)(s + k10),
racines = -ka et -k10
Q'(s) =2s + k10 + ka
Q'(-ka) = k10 – ka et Q'(-k10) = ka - k
10
C(t) = ka.D(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)/V
Transformation de Laplace (TDL), 1 Cpt, voie orale
Modèles compartimentaux les plus courants
A1 (V1)D
k10
A1 (V1) A2 (V2)
D
k10
k12
k21
du modèle aux équations diff...
A1 (V1) A2 (V2)Rate
k10
k12
k21
Principe : débits d'entrée vs. sortieCompartiment A1
•Entrée : Rate + k21*A2•Sortie : k10*A1 + k12*A1•Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2••Compartiment A2•Entrée : k12*A1•Sortie : k21*A2•Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2
du modèle aux équations...
A1 (V1) A2 (V2)Rate
k10
k12
k21
Remarques sur les unités
•A1 et A2, masse (mg par ex.)•V1, V2 , volumes (Cc = A/V)•dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)
•Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21,
constantes de transfertinverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
Dimensions
A(t) = quantité de Md ds l'organisme
dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'
dA(t)/dt = R - k10.A(t)
MMT-1 T-1
débit d'entrée
débit de sortie
Solution, modèle à 2 Cpts
Résolution, bolus, 2 cpts
sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2
sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2
D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β)
k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)
D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β)
C1(t) = A1(t) / V1
Note : α et β sont des paramètres secondaires ou « hybrides », fonction des constantes de transfert k10, k12 et k21
αβ = k10 k21α + β = k10 + k12 + k21
Solution, modèle à 2 Cpts
Résolution, bolus, 2 cpts
0 5 10 15 20
05
1015
2025
3035
temps, h
ccc
plas
mat
ique
, µg/
mL
0 5 10 15 20
25
1020
temps, h
ccc
plas
mat
ique
, µg/
mL
k10 = pente
1 compartiment
représentation « semi-log »
2 compartiments
0 5 10 15 20
0.1
0.5
2.0
temps, h
adef
ovir
plas
mat
ique
, µg/
mL
0 5 10 15 20
0.0
1.0
2.0
3.0
temps, h
adef
ovir
plas
mat
ique
, µg/
mL
Distribution rapide, pente α
Phase terminale, pente β
représentation « semi-log »
Notion de Clairance, CL
CL : volume par unité de t
A1 (V1)D
k10
CL = k10V1 (V T-1)
Quel que soit le modèle compartimental,
si élimination à partir du compartiment 1
CL, Retour sur l'analyse compartimentaleIntérêt des transformées de Laplace
Soit z(s), TDL de f(t)z(0) = {Aire sous la courbe 0-infini de f(t)} = AUC
Application1 cpt, bolus , z(0) = D/k101 cpt, oral , z(0) = D/k102 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10
AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)
AUC = D / CL
CL = D / AUC
Intérêt de la modélisation :Optimiser de la posologie
Balance entre "efficacité" et "toxicité"
0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
time, h
anti-
Xa a
ctivit
y, IU
/mL
INEFFICACITE
TOXICITE
Exposition. Voies parentérales.Perfusion
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (h)
Con
cent
ratio
n (m
g/L)
2000 mg
1000 mg
Durée de perfusion (1h à 8h)
AUC ?abcd
a
bc
d
0 10 20 30 40
0.05
0.10
0.20
0.50
1.00
2.00
5.00
10.0
0
temps, h
plas
ma,
µg/
mL
temps, h
plas
ma,
µg/
mL
temps, h
plas
ma,
µg/
mL
Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143CL 0.222 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.19 0.584 56.4beta 0.0255 27.2 43.6
red LINE 1st DOSE 3.143CL 0.295 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.41 0.492 63.5beta 0.0285 24.3 36.5
blue LINE 1st DOSE 3.143CL 0.238 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.23 0.561 58.1beta 0.0262 26.4 41.9
0 2 4 6 8 10 12
020
4060
80
time, h
conc
entr
atio
n.pl
asm
a, m
g/L
Exemples. Voies parentérales.Perfusion
red LINE 1st DOSE 10000CL 20 Vd 10Item Value T1/2 %AUCk10 2 0.346
Exposition. Voie orale
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (h)
Con
cent
ratio
n (m
g/L)
1000 mg
750 mg
500 mg
250 mg
AUC ?abcd
a
b
c
d
Exemples. Voie orale, adm. chroniqueV1<-605 LCL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/hKA<-0.795 h-1
0 10 20 30 40
01
23
45
6
temps, h
ccc
plas
mat
ique
, µg/
mL
36
Pharmacocinétique, T1/2, Demi-vie
Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )
temps
Con
cent
ratio
n
C
C/2
T(C ) T(C/2)
37
Pharmacocinétique, Aire sous la cource, AUC, Exposition .. CL
Exposition = Aire sous la courbe des ccExposure = Area Under the Cc curveClairance = DOSE / AUC0->∞
temps
Con
cent
ratio
n
aire sous la courbe de t=0 à tLast
AUC "area under curve"
extrapolationtLast -> ∞
tLast
38
Pharmacocinétique, Clairance
Notion d'exposition au médicament : AUC
CL = DOSE / AUC0->
ou
AUC = CL / DOSE
39
Clairance, Notion d'équilibre, Css
PERFUSION, au « steady-state » ou au plateau,la dérivée est nulle :
dA(t)/dt = R – k10A(t)
0 = R – k10Ass
R = k10Ass = (k
10V)A
ss/V
on reconnaît CL=k
10V et C
ss=A
ss/V
CssCL = R
Css = Débit/CL
40
VOIE ORALE, ADMIN. REPETEES
débit d'entrée = débit de sortie
D/[INTERVALE DOSE] = CssCL
Exemple CL = 5 Lh-1
100 mg/jour = 100mg/24h = 4.16 mg h-1
Css = 4.16 mg h-1/5 Lh-1 = 0.83 mg/L
Clairance, Notion d'équilibre, Css
41
VOIE ORALE, ADMIN. REPETEES, ILLUSTRATIONClairance, Notion d'équilibre, Css
0 20 40 60 80 100 120 140
0.0
0.5
1.0
1.5
time, h
Cc,
mg/
L
Css = Debit/CL=0.83
•F = BIODISPONIBILITE du mdt•voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme•autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F = 0 à 1
Biodisponibilité
Biodisponibilité
F = 90 % F = 50 %
F = 20 %
44
Types d'analyses
Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu
•phase I•nombreuses observations / individu•petit nombre d'IDs•conditions controllées•critéres d'inclusion restrictifs•souvent sujets sains
Types d'analyses
Population
•phases II, III etc•grand nombre d'IDs•critères d'inclusion moins restrictifs•peu de prélèvements (observations) / ID•patients, population cible
Points importants à retenir
•balance entre entrées et sorties•notion de compartiment•savoir établir les équations différentielles
décrivant un système compartimental•système à l'équilibre●reconnaître à partir de courbes C=f(t)
✔un bolus iv✔une adm. orale✔une perfusion✔un modèle à 1 ou 2 Cpts✔variables, paramètres : leurs dimensions et unités
•notions de clairance, volume, demi-vie•savoir faire des calculs simples
de Cc à l'équilibre ou au plateau