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Moderne HRT: Wann - wie - wie lange - wie hoch - welche?
Dr. Katharina SchiesslKlinik für ReproduktionsEndokrinologie Universitätsspital Zürich
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Klimakterisches Syndrom
Hormonelle Imbalance Vegetative Imbalance Verschiedene oder unklare Ursachen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Wechseljahrsbeschwerden
Reizbarkeit 92 %Antriebsschwäche 88 %Depression 78 %Kopfschmerzen 71 %Hitzewallungen 68 %Vergesslichkeit 64 %Gewichtszunahme 61 %
Schlafstörungen 51 % Rückenschmerzen 48 % Herzjagen 44 % Weinkrämpfe 42 % Völlegefühl 37 % Dysurie 20 % Libidoverminderung 20 %
(Breckwoldt et al, Exempla endokrinologica 1995)
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Symptome MenopauseFreeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240
Prä
MP
Hitzewallungen Schlafstörungen
Gelenkschmerzen Libidoverlust
Depression Trockene Vagina
sPrä
MP
fPer
iMP
sPer
iMP
PM
P
PM
PsP
eriM
P
fPer
iMP
sPrä
MP
Prä
MP
Beobachtungsstudie prospektiv randomisiert
1997-2006 n = 404 Frauen 36-49 Jahre
leicht mittel-schwer
MP korreliert mit Hitzewallungen, Gelenkschmerzen + depressiver Stimmungslage
Depressive Stimmungslage ist Frühsymptom, bessert sich in PMP
Gelenkschmerzen Perimenopause
Hitzewallungen in PMP
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Multivarianzanalyse MP-Beschwerden Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240
Hitzewall. Gelenk-schmerzen Depression Schlafst. Libido-
verlustTrockene Scheide
Alter +
MP-Status + + +
E2-Schwankung + +
E2-Spiegel (+)
FSH +
Inhibin b + (+) +
Stress + + ++ ++ ++ ++ +
Depression i.A. + ++ ++ +
BMI + ++ +
Afroamerikanerin + +
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Wunsch der Patientinnen
Symptombehandlung
Verlangsamung von Alterserscheinungen
Gesundheits- und Mobilitätserhalt
Risikoarmes Nebenwirkungsprofil
Vermeidung von Übergewicht
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„Die Wechseljahre sind keine Krankheit, sondern eine vielleicht turbulent verlaufende Lebensphase, in der die Chance besteht, den Umgang mit dem eigenen Körper zu überdenken und eine Standortbestimmung vorzunehmen…“
( Prof. P. Kolip, Sozialepidemiologie Uni Bremen)
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Hormonersatztherapie:Die Idee der Prävention – vom Behandeln zum Vorbeugen Positive Erwartungen:
Prophylaxe bezüglich arteriosklerotisch bedingten Herzkreislauferkrankungen (primär + sekundär)
Verhinderung osteoporosebedingter Frakturen
Verhinderung oder Verzögerung der Altersdemenz
Negative Erwartungen: Möglicher Anstieg der Thrombosehäufigkeit
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Todesursachen Schweizer Frauen
02000400060008000
10000120001400016000
Kreislauf
HerzKrebs
LungeDickdarm
BrustDiabetes
Atmungsorgane
Frauen
Bundesamt für Statistik, 2002
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280:605-652
Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr alsverdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht
Hormontherapie zur Sekundärprophylaxe im erstenJahr nach Myokardinfarkt ungeeignet
randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus PlaceboUntersuchungsziel: Sekundärprävention des Herzinfarkts
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI: Women‘s Health Initiative
Multizentrisch (40 )Rekrutierung 1993 – 1998n=161.608 Frauen , 50 – 79 JahreZiel: Präventive Strategien gegen kardiovask.
Krankheiten, osteoporot. Frakturen, Brust- und Colonkarzinom
WHIRand. Klinische Studie
68.132 FrauenBeobachtungsstudie93.676 Frauen, 8-12 Jahre
Indentifizierung von Krankheitsprädiktoren
Hormontherapiestudien27.347 Frauen
Ernährungs-Modifikations-Studie
48.835 Frauen
Calcium/Vit. D – Studie36.282 Frauen
Estrogengabe 0.625 EE10.739 Frauen
Kombinierte HT0.625 EE / 2.5 mg MPA
16.608 Frauen
Placebo5429 Frauen
2002
2004
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI Hormontherapiestudie:Kritische Anmerkungen
Ausschluss Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden
Ca. 50 % hatten kardiovaskuläre Risiken5-10 % schwere manifeste Erkrankungen
Mittleres Alter 63 - 64 Jahre, nur 10 % unter 55 J
40 % in beiden Armen beenden die Studie vorzeitig
Frühere Hormontherapie nur bei Auswertung bez. Mammakarzinom angegeben
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
NHS: Aktuelle Auswertung bezüglich kardiovaskulärer Risiken
Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre postmenopausal(auch kombiniert). Effekt verliert sich, wenn Beginn >10 Jahre pm
Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45)
Bessere Überlebenschancen bei Colonkarzinom fürFrauen, die jemals HT einnahmen
Grodstein et al J Women‘s Health 2006;1535-44 Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6
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ESTHER: HT und Thromboembolien Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845
Multizentrische (8) klinikzentrierte retrospekt. Fallkontrollstudie Frankreich 1999-2006
N = 259 Frauen hospitalisierte + ambulante Patientinnen mit Erstmanifestation einer VTE
N = 603 hospitalisierte Kontrollen + Frauen aus Bevölkerungsstichprobe
VTE % Kontrolle %
Transdermale E2-Therapie
26 29
Orales E2 17.4 6.5
Kein Gestagen 5.4 6.7
Mikronisiertes Progesteron
7.4 10.4
Pregnane 15.1 13.1
Norpregnane 15.5 6.1
Pregnane: Dydrogesteron, Medrogeston, CMA, CPA, MPANorpregnane: Nomegestrolacetat, Promegeston
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
ESTHER-Studie: Kritikpunkte Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845
Fallkontrollstudie anfällig für Bias: ungleiche Verteilung von Risikofaktoren
Kleine Fallzahlen, ungleich verteilt Widersprüchliche Vorergebnisse zu
Gestagenen Im deutschsprachigen Raum
ungebräuchliche Norpregnane
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Window of opportunity?
Hypothese: Östrogene früh genug eingesetzt sind kardioprotektiv
www. keepsstudy.org
Kronos Early Estrogen Prevention StudyFrauen 42-58 Jahre6 – 36 Monate postmenopausalBeobachtungszeit 4 JahreCEE 0.45mg vs.transd. 0.05 mg vs. Placebo+ mikron. Progesteron oral zyklisch
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI Memory Study 2004 (WHIMS)Espeland et al.JAMA 2004;291(24)
Eher Verschlechterung der kognitiven Funktion und mehr Fälle von Demenz unter Hormontherapie (HT/ET) versus Placebo
n=2947 Frauen, 65-79 Jahre1x jährlich Testung mit validiertem Verfahren (Modified Mini-Mental State Examination)
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte Hormon-TherapiePeeyananjarassri K, Baber R. Climacteric 2005;8:13-23
Review aller prospektiv randomisierten placebokontrollierten Studien:
Low-dose HT versus Placebo oder Standarddosis
gleiche Wirkung wie Standarddosis auf Wechseljahrsbeschwerden, Knochendichte und kardiovaskuläre Surrogat-Parameter bei weniger Nebenwirkungen
Wechseljahrsbeschwerden
Knochendichte
Endometriumsveränderungen
kardiovaskuläres System
Nebenwirkungen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte Hormon-Therapievan de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248
Review: Studiendauer mindestens zwei Jahre
Low dose kombinierte HT
( 0.3 mg CEE – 1 mg E2, versch. Gestagene)
Gleich effektiv bezüglich Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion
Kein negativer Einfluss kardiovaskulär
Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis
Verbesserte Lebensqualität
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte kombinierte Therapievan de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248
Problem:
keine Ergebnisse für Langzeitendpunkte wie Frakturhäufigkeit Brustkrebs kardiovaskuläre Erkrankungen
Studien nicht vergleichbar (untersch. Substanzen)
wenig langdauernde Studien
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Risikofaktoren für psychische Probleme während der WechseljahreHunter M, Rendall M. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006 (21): 261-274
Frühere psychische Probleme Niedriger sozialer, Erziehungs- und Beschäftigungsstatus Gesundheitsprobleme Stresserlebnisse (stressfull live events) BMI Rauchen Innere Einstellung zu MP und Alter Frühe Lebensumstände und Erlebnisse
stärkere Assoziation mit psychosozialen Faktoren als mit Menopause an sich
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Aktuelle Datenlage Hormontherpie
wenig randomisierte kontrollierte Studien-Daten zu perimenopausal oder früh postmenopausal begonnener Langzeithormoneinnahme
grosse Studien mit Hormonbehandlungsbeginn in der späten Postmenopause
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Aktuelle Datenlage: HRT
Frakturprophylaxe bewiesen Effektivste Therapie gegen
Hitzewallungen Nachtschweiss Urogenitale Atrophie
Östrogene Insulinresistenz und BZ-Spiegel Bei frühem Beginn eher positiver Einfluss auf
kardiovaskuläre Erkrankungen Bei spätem Beginn negativer Einfluss auf
kardiovaskuläre Erkrankungen
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Aktuelle Datenlage: Hormontherapie
Colonkarzinom , Verlauf Östrogeneinfluss für Daten Mammaca unklar Risiko Thromboembolien und Insult bei oraler Gabe Verschlechtert beginnende/bestehende Demenz Cholelithiasis Verbessert Wirkung Antidepressiva Zanardi et al.2006;Eur Neuropsychopharmacol. 2007 May-Jun;17(6-7):400-5 Mortalität sinkt nicht bei Therapiebeginn >60 Jahre
Salpeter et al. J Gen Entern med 2004;19:791-804
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Unerwünschte Nebenwirkungen
Blutungen Brustspannen, Brustschmerzen Gewichtszunahme Pathologische Endometriumbefunde
Entscheidend für Compliance
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HT und Ovarialkarzinom: Million Women StudyBeral et al, Lancet 2007: online publ. April 19
1000 Tote an Ovarialca 1991-2005 durch HT (Untersuchung selbst ging aber nur von 1996-2001)
In Realität sind das 0.8 zusätzliche Fälle pro 10.000 Frauen/Jahr
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Offene Fragen
? Gelten die kombinierten Hormontherapiedaten für alle Gestagene?
? Gibt es Risikounterschiede bei verschiedenen Östrogenen Chang M et al. Endocrinology 2007;148(10):4793-4802
? Wie verhält sich das Benefit- und Risikoprofil bei niedrigeren Östrogendosen?
? Wie bei Kombination mit LNG-IUD? ? Varma et al, Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2006;125:9-28
? Gibt es Östrogendosierungen, die das Risiko für Endometriumkarzinom nicht erhöhen?
? Können Veränderungen der Lebensführung die Risikoprofile der Hormontherapie verändern?
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wann?
bei hormonabhängigen Wechseljahrs-Beschwerden und bei Wunsch der Patientin, wenn keine Kontraindikationen bestehen
Nach gemeinsamen Abwägen der möglichen Vor- und Nachteile anhand der aktuellen Datenlage
bei Osteoporose oder Osteoporosegefährdung als Mittel der zweiten Wahl
Bei Klimakterium praecox solange keine strengen KI
Prinzip: So früh wie möglich + nötig beginnen
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Moderne HRT: Wie?
Regelmässig kontrolliert Möglichst vom Profil auf Patientin zugeschnitten Tendenz zur transdermal Therapie wegen
vermindertem Thromboembolierisiko (?) Bei Hypertriglyceridämie keine orale Gabe Keine ausreichenden Daten für transvaginale Gabe
bezüglich Risikoprofil
Prinzip: so risikoarm wie möglich
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wie lange?
5-7 Jahre scheinen unbedenklich in Bezug auf Risiken
Bei weiterbestehenden Beschwerden nach Risiko/Nutzenabwägung mit der Patientin
Bei Klimakterium praecox 50.-52. Lebensjahr
Prinzip: So lang als nötig
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Moderne HRT: Wie hoch?
Entsprechend der Ausgangslage:
Klimakterium praecox 1-2mg Östradiol bzw. Äquivalent + Gestagen in Transformationsdosis
Perimenopausal je nach Stadium Postmenopausal so niedrig wie möglich, um
gewünschten Effekt zu erzielen
Prinzip: So niedrig wie möglich
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Moderne HRT: Welche ?
Gestagene bevorzugt in der Perimenopause Östrogen allein bei Zust. n. HE Kombiniert Östrogen-Gestagen auch bei Endometriumablation
oder suprazervikaler HE Perimenopausal häufig LNG-IUD vorteilhaft Bei ausschliesslich urogenitaler Trockenheit lokale Therapie Bei Bedenken wegen thromboembolischen Risiko eher kein
MPA, Gestoden oder Desogestrel
Prinzip: nach aktueller Datenlage und an persönliches Profil angepasst