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INSTITUTO TECNOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY CAMPUS ESTADO DE MÉXICO
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MODELO DE UN SISTEMA INMUNOLÓGICO NATURAL EN ÁLGEBRA DE PROCESOS
TESIS QUE PARA OPTAR EL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS DE LA COMPUTACIÓN
PRESENTA
ROSA SAAB ASBUN
Asesor: Dr. RAÚL MONROY BORJA
Comité de tesis: Dr. EDGAR EMMANUEL VALLEJO CLEMENTE Dr. CARLOS COELLO COELLO
Jurado: Dr. EDGAR EMMANUEL VALLEJO CLEMENTE Presidente Dr.CARLOS COELLO COELLO, Secretario Dr. RAÚL MONROY BORJA, Vocal
Atizapán de Zaragoza, Edo. Méx., Agosto de 2002.
, Indice General
Introducción .............................................................................. 6 El sistema inmune natural ....................................................... 8
2.1 Introducción al sistema inmune ....................................... : ............................ 9 2. l. l Respuesta inmune humoral. ...................................................................................... l O 2. l. 2 Respuesta inmune celular ........................................ .... ...... .... ......... .. .... .. .......... ....... l O
2.2 Elementos principales del sistema inmune .................................................. 12 2.2. l Célula asesina natural (NK) ........................................ .. ... ... . .. ....... ... ... .. .......... .......... 12 2.2.2 Célula monocito ...................................................................................................... 12 2.2.3 Célula linfocito B ..................................................................................................... 13 2.2.4 Célula linfocito T cooperador ................................................................................... 13 2. 2. 5 Célula linfocito T supresor ....................................................................................... 14 2.2.6 Célula linfocito T asesino ........................................................................................ 14 2.2. 7 Célula huésped ............................................................. .. ....... .. ...... .. .......................... l 5 2.2.8 Antígeno .................................................................................................................. 15 2.2. 9 Anticuerpo ................................................................................................... .. ... · ....... 15 2.2.10 Torrente sanguíneo ................................................................................................. 16
2.3 Características generales del sistema inmune .............................................. 16 2.4 Conclusión .................................................................................................. 17
Modelando el sistema inmunológico ...................................... 18 3 .1 Sistema inmunológico y álgebra de procesos ............................................... 19 3.2 Álgebra de procesos para modelar el sistema inmunológico ........................ 20
3.2. l Operadores básicos ................................................................................................. -.20 3. 2. 2 Semántica de transiciones ........................................................................................ 22 3.2.3 Esquematización de las transiciones de los procesos ................................................ 23
3.6 Conclusión ................................................................................................... 25 ¡¡
El modelo en álgebra de procesos .......................................... 26 4.1 Consideraciones generales ............................................................................ 26 4.2 Modelo de la célula asesina natural. .............................................................. 27 4.3 Modelo de la célula monocito ....................................................................... 29 4.4 Modelo de la célula linfocito B ............................................. .. ...................... 31 4.5 Modelo de la célula linfocito T cooperador.. ... ..... ...... ................................... 33 4. 6 Modelo de la célula linfocito T supresor. .................................................... 3 3 4. 7 Modelo de la célula linfocito T asesino ...................................................... 34 4.8 Modelo de la célula huésped ....................................................................... 36 4. 9 Modelo del antígeno ..................... : ............................................................. 3 7 4.1 O Modelo del anticuerpo ............................ ......... .. .......... .. ............................. 3 7 4.11 Modelo del torrente sanguíneo .................................................................... 38 4.12 Modelo del sistema inmune completo ......................................................... 39 4.13 Conclusión .................................................................................................. 41
Trabajos a realizar en el futuro y trabajos relacionados ..... 42 5. l Trabajo a desarrollar en un futuro ................................................................ 42 5 .2 Aportaciones, limitac~ones y posibles aplicaciones ............................. · ... ...... 44 5.3 Trabajos relacionados .................................................................................. 45 5.3 Conclusión ....................... , ................... : ....................................................... 47
Conclusiones ............................................................................ 48 Bibliografía .............................................................................. 50
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Capítulo 1
INTRODUCCIÓN
El sistema inmunológico natural posee la característica de reaccionar a los ataques de agentes extraños a él. Los elementos que lo componen como células y proteínas realizan individualmente pequeñas tareas que son vitales cuando interactúan en conjunto. Con ellas llevan a cabo el reconocimiento y eliminación del agente dañino en el organismo que protege. Es por esta razón que el sistema inmunológico natural ha sido fuente de inspiración para el diseño de sistemas artificiales que realicen la misma misión.
Para conocer como funciona el sistema inmunológico, el hombre en diferentes áreas del conocimiento, ha dedicado muchos recursos a su estudio; conocer como el cuerpo se defiende de agentes extraños, le proporciona herramientas para ser utilizadas en beneficio del desarrollo de nuevas técnicas utilizadas en diferentes disciplinas como por ejemplo crear sistemas artificiales cuyo comportamiento sea semejante al sistema inmunológico.
Esta tesis presenta un modelo del sistema inmunológico en álgebra de procesos. La inquietud de construir un modelo del sistema inmunológico en álgebra de procesos surge a partir de la idea de que el álgebra de procesos es una herramienta adecuada para expresar el comportamiento de los elementos individuales del sistema y del conjunto. La presente investigación considera que el modelar el sistema inmunológico en álgebra de procesos, nos proporciona un laboratorio artificial el cual puede ser utilizado para diferentes tipos de experimentos como por ejemplo diseñar un sistema de seguridad computacional o un laboratorio artificial de experimentación biológica.
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El sistema inmunológico en un organismo lo definimos como un conjunto de agentes que llevan a cabo una comunicación y su descripción consistió en determinar los elementos básicos que lo constituye las acciones que realizan, y la forma en que interaccionan entre sí para cumplir con la misión de exterminar a todo agente extraño al cuerpo. Para construir el modelo del sistema inmunológico inicialmente fue necesario establecer y definir los elementos escenciales que lo forman, el comportamiento individual de cada uno de ellos, expresar dicho comportamiento en álgebra de procesos y conjuntar todos los elementos formando un sistema que los contenga. También se analizaron las acciones de comunicación entre los diferentes elementos que intervienen en el proceso inmune. Esta tarea no fue sencilla porque para definir un sistema tan complejo como el sistema inmunológico en álgebra de procesos, no encontramos un álgebra que reuniera todas las características que consideramos necesarias para lograr nuestro objetivo como son cuantificación, no-determinismo, probabilidad y comunicación múltiple. Además existen otros aspectos como la movilidad I y el aprendizaje que no consideramos pues al tratarse de un modelo de comportamiento implica añadir dificultad al implementar el modelo.
El modelo que se presenta en este trabajo es un modelo de comportamiento de un sistema inmunológico natural, inspirado en el sistema humano que es el más investigado, complejo y completo. El planteamiento del modelo se llevó a cabo una vez que se establecieron los elementos necesarios y se transformaron en un conjunto de formulaciones que se tradujeron en ecuaciones. Como todo planteamiento formal, el modelo se expresa en ecuaciones derivadas de conocimientos adquiridos previamente.
El propósito que buscó este trabajo al estudiar un sistema inmunológico natural, es que con base en los conocimientos biológicos existentes a la fecha, desarrollar un modelo formal con el cual se puedan vislumbrar la manera de desarrollar aplicaciones más robustas en el ámbito de seguridad computacional y a partir del uso de herramientas ya existentes y buscando un enfoque multidisciplinario, dejar la pauta a investigaciones futuras.
Con lo que respecta a sistemas artificiales ya existen varios trabajos en los que se emulan algunas de las características del sistema natural. En general, las ideas que han surgido inspiradas en el sistema inmune, han tomado en consideración fenómenos generales sin llegar a un modelo general. Hasta ahora, ninguno ofrece un modelo que intente explicar el comportamiento general de todo el sistema inmunológico. .
Aunque las descripciones biológicas de las células y de los fenómenos del sistema en general son semejantes, el comportamiento biológico fue extraído principalmente de [3], [24] y de [26] si el lector tiene interés de conocer más profundamente los aspectos bológicos y químicos puede refereirse a ellos.
Esta tesis está organizada de la siguiente manera: en el capítulo 2 se describe el sistema inmunológico desde el punto de vista biológico así como también los dos tipos de respuestas que presenta y las principales características que posee. En el capítulo 3 se presenta un álgebra de procesos personal con la cual se expresará el modelo, extraída de otras álgebras y las cuales también se describen. Este capítulo sirve como base al modelo presentado en el capítulo 4. En el capítulo 4 se expone el modelo del sistema inmunológico por agentes y el sistema completo modelado en ecuaciones. En el capítulo 5 presentamos el trabajo futuro, los trabajos relacionados, aportaciones y posibles aplicaciones. Para finalizar en el capítulo 6 nuestras conclusiones.
I El cálculo 1t [2 9 ] es utilizado para modelar movilidad.
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Capítulo 2
EL SISTEMA INMUNE NATURAL
El sistema inmune es un conjunto de elementos cuya tarea es defender al organismo de invasores que puedan provocar una enfermedad general que lo ponga en peligro de muerte.
Este capítulo se enfoca a dar una descripción de un sistema inmune natural concentrando la atención en sus componentes, la interacción que. existe entre ellos y el comportamiento que cada uno tiene en particular. Como es sabido, el sistema inmune abarca muchos aspectos desde el punto de vista químico, biológico y médico que aún se encuentran en investigación. Esta descripción se basa principalmente en [34], así como también en [3], [24],[26] y [31] de donde se extrajeron las características básicas de los componentes del sistema. Si el lector desea profundizar más en los aspectos fisicos y químicos del sistema intnúne se recomienda acuda a las referencias anteriores.
El sistema que aquí se describe es muy general y se ha hecho una recopilación de las funciones escenciales desde el punto de vista que nos interesa que es el del comportamiento de cada componente y del sistema completo.
Comenzaremos con una introducción al sistema inmune, procederemos después con la descripción de los dos tipos de respuestas que genera el sistema, citaremos y describiremos los elementos que componen nuestro sistema y posteriormente describiremos las características que posee un sistema inmune general.
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2.1 INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE.
Para llevar a cabo la función de eliminación de un agente extraño, el sistema inmune es capaz de generar una respuesta inmune inespecifica, la cual es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere que el organismo haya tenido un contacto previo con una sustancia extraña. Este tipo de respuesta es mediada por células con capacidad fagocítica2 y células asesinas naturales ( conocidas corno natural kil/er o NK) de las que se hablará mas adelante .. Las células que mediatizan la respuesta inespecífica, son los rnacrófagos, células que se caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra en el organismo y que destruyen mediante el proceso de fagocitosis y posterior lisis3 intracelular. En este tipo de respuesta también participan las células NK.
Los mecanismos de defensa inespecíficos aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo. Por fortuna el organismo dispone de otros mecanismos de defensa, corno es la respuesta inmune especifica.
La respuesta especifica o adquirida es la que se desarrolla sólo frente a la sustancia que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y los elementos solubles liberados por los mismos, citotoxinas"' y anticuerpos. Todas las sustancias que se comportan corno extrañas a un organismo frente a las cuales éste desarrolla una respuesta inmune específica, se conocen corno antígenos.
La respuesta inmune específica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antígenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es mediada por los linfocitos. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores (Te), linfocitos T asesinos (Ta), (también llamados citotóxicos) y los linfocitos T supresores/ reguladores (Ts).
La respuesta inmune específica se caracteriza por tener especifidad, clonalidad, además de poseer memoria y ser regulable, siendo éstas:
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, son las inrnunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el receptor de las células T (TCR del término en inglés T-ce/1 Receptor) cuando se trata de linfocitos T.
Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clan celular. Esta teoría dice que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que posee en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que corno consecuencia se producirá su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales.
2Transportación de materiales capturados en el medio externo hacia el interior de la célula. Este fenómeno permite a la célula engullir partículas muy grandes e incluso células extrai!.as completas. 3 Adelgazamiento de la superficie celular para destruir la estructura de la célula. 4 Las citotoxinas son sustancias tóxicas liberadas por las células inmunes.
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Memoria Inmunológica. Otra característica importante de la repuesta inmune específica es que ·el organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.
Regulación. La respuesta inmune específica dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre las que destacan sobre todo las citoquinas5 y las inmunoglohulinas (anticuerpos).
La respuesta inmune específica puede ser de dos tipos: humoral y celular. Cuando el elemento efector final son las inmunoglobulinas formadas por los linfocitos B se trata de una respuesta tipo humoral, mientras que cuando participan los linfocitos T, tanto colaboradores (Te) como asesinos (Ta), se trata de una respuesta tipo celular.
2.1.1 Respuesta inmune humoral.
La respuesta inmune humoral es mediatizada por los linfocitos B. Éstos reconocen al antígeno a través de las inmunoglobulinas de membrana. Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicien los procesos de proliferación de estas células que es el proceso mediante el cual incrementan su actividad. Para ello es necesario que los linfocitos B, a,demás del estimulo antigénico, reciban el estimulo de ciertas citoquinas.
El termino inmunoglobulina se usa para designar a todas las sustancias con capacidad de anticuerpo, esto es con capacidad de anteponerse al antígeno. Las inmunoglobulinas son de cinco clases sin embargo al tener el mismo fin las englobaremos en un solo tipo llamándolas simplemente anticuerpo. Los anticuerpos tienen la propiedad de unirse específicamente al . antígeno que indujo su formación.
Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), los antígenos son destruidos por los anticuerpos a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa. Podemos decir que los anticuerpos, al coincidir con el antígeno y unirse a él, actúan como transductores de la información de la presencia de los mismos, que serán posteriormente destruidos por el mecanismo más idóneo, en el que colaborarán, además del propio anticuerpo el sistema del complemento, macrófagos y las células NK. El término complementho engloba, una gran variedad de proteínas, que interactúan en un determinado orden. Cuando se produce la activación se pone en marcha una serie de reacciones, en forma de "cascada", de modo que se van generando productos activos que además de influir en que la reacción prosiga tienen diferentes acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.
2.1.2 Respuesta inmune celular.
5 Las citoquinas son una serie de sustancias producidas por una célula en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras. La naturaleza de las células sobre las que ejercen su efecto viene determinado por la presencia de receptores específicos. Los efectos engloban funciones tales como actuar en los procesos de diferenciación y proliferación celular así como en la modulación del sistema inmunológico.
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La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo . inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a bacterias y virus, así como evitando
la aparición y desarrollo de células tumorales. La respuesta inmune de tipo celular es compleja en sus efectos y acciones finales, así
como en su iniciación y desarrollo. En ella participan escencialmente los linfocitos T colaboradores y asesinos. Los linfocitos reconocen el antígeno mediante el TCR y lo hacen solo cuando el antígeno es degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC6 del inglés Antigen Presenting Cell). Sus determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas células en el seno de una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC por su siglas en inglés Majar Complex Histocompatibility).
El MHC son una serie de proteínas presentes en las membranas de todas las células nucleadas, entre las que se encuentran las células inmunocompetentes y tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos.
Las células presentadoras de antígeno tienen como misión captar, procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T. El reconocimiento del antígeno por las células T exige que previamente sea procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno. Cuando el TCR reconoce específicamente el antígeno y_ lo encuentra presentado en el contexto de moléculas MHC propias a éste fenómeno se le conoce como restricción por el MHC. En el proceso de reconocimiento e interacción de una célula con otra intervienen, además, toda una serie de moléculas llamadas moléculas accesorias que se encuentran o bien en la superficie de los linfocitos T o en las células presentadoras de antígeno. Estas moléculas interaccionan entre sí o con otros componentes del sistema inmune reforzando la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-antígeno e incrementando así la adherencia intercelular y su afinidad.
Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos implican como ya se mencionó, la participación de citoquinas.
La consecuencia final de este tipo de respuesta es la formación de células T cooperadoras activas productoras de citoquinas y células NK que posen capacidad de lisar ( adelgazar la superficie celular para destruirla) a las células que portan el antígeno que indujo su activación.
Generalmente el sistema inmune responde de forma unitaria, es decir que se presenta uno u otro tipo de respuesta. El tipo de respuesta depende de las circunstancias en que se presente el antígeno.
También el sistema inmune protege al organismo de la formación y crecimiento de células cancerosas o tumorales, las cuales son eliminadas por las células NK.
Para que se inicie una u otra respuesta inmune se requiere el reconocimiento del antígeno y activación de los linfocitos. Los linfocitos B reconocen el antígeno mediante inmunoglobulinas de membrana (lgs) mientras que los linfocitos T lo reconocen mediante una estructura especializada a tal fin conocida como receptor de linfocitos T, TCR. Para que los linfocitos se activen, se requiere además del reconocimiento del antígeno por los receptores T, la participación de otras moléculas como son las moléculas accesorias y las citoquinas las cuales describiremos mas adelante. Es importante mencionar que si participa solo el TCR no se produce una respuesta celular.
6 La célula presentadora de antígeno puede ser macrófago, monocito, célula dendrítica o célula B. Mediante un proceso, el antígeno sufre endocitosis y degradación, se asocia con productos del MHC y se transporta a la superticie celular en donde exhibe sus características a las células inmunológicas.
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2.2 ELEMENTOS PRINCIPALES DEL SISTEMA INMUNE.
El sistema inmune está formado por varios tipos de células y cientos de sustancias que participan de manera directa en el proceso de defender al organismo. En [34] se consideran como los principales tipos de células a los fagicitos mononucleares (monocitos), célula asesina natural (NK), linfocito B, linfocitos T cooperadores, supresores y asesinos. En [24] ésta clasificación es muy similar aunque no muy específica para cada tipo de célula al igual que en [3]. Así mismo para las sustancias que intervienen en el proceso inmune ( citoquinas, citotoxinas, lvfi-lC, anticuerpos, etc.). Con base en [34] consideraremos como principales elementos del sistema inmune diez, a saber: NK, monocito, linfocito B, linfocito T cooperador, linfocito T asesino, linfocito T supresor, célula huésped, antígeno, anticuerpo y torrente sanguíneo. A continuación damos una descripción desde el punto de vista del comportamiento de cada uno.
2.2.1 Célula asesina natural (NK)
La célula asesina natural (NK) se caracteriza por su capacidad para matar células huésped de manera espontánea inyectando citotoxinas. Su función principal es la defensa contra las enfermedades provocadas por virus, matando al igual que el monocito, antes que las demás células inmunes al antígeno o la célula huésped. No son células fagocíticas y no poseen memoria inmunológica.
La célula NK en el organismo, puede encontrarse sola o unida a un anticuerpo ya que carece de inmunoglobulinas de superficie (responsables de captar al antígeno). Cuando se une a un anticuerpo específico, adquiere la capacidad de detectar la presencia de un antígeno. Para que una célula NK se active, es necesaria la presencia ya sea de una célula huésped o un antígeno o bien la presencia de citoquinas. Una vez activada, puede generar una respuesta selectiva como es atacar directamente a la célula huésped, segregar citoquinas o proliferar. Dentro de sus funciones también están las de regular el mecanismo mediante el cual puede matar una célula huésped recubierta de anticuerpo. La NK unida con un anticuerpo inyecta directamente citotoxinas a la célula huésped causándole la muerte.
Ante la presencia de citoquinas, son capaces de incrementar su actividad citotóxica y proliferar. Según las circunstancias, la célula NK puede suprimir el funcionamiento y desarrollo de los linfocitos T y monocitos al segregar citoquinas. Sin embargo, la señal de supresión también puede provenir de las células T supresoras o de los monocitos por las citoquinas que ellos segregan. Algunas citoquinas amplifican o incrementan una respuesta inmunológica que está en curso, otras hacen que las células proliferen, y otras pueden suprimir una respuesta inmunológica en funcionamiento.
2.2.2 Célula monocito
El monocito elimina las sustancias extrañas por medio de fagocitosis. Ayuda a otras células inmunes a reconocer el antígeno haciendo la función de APC. Tiene la posibilidad de interactuar con los anticuerpos para presentar el antígeno. Inyecta citoquinas al torrente sanguíneo para dar aviso a otras células que se ha detectado la presencia de un extraño. Cuando recibe citoquinas se alerta y puede reconocer a un extraño fagocitándolo. Fagocita tantos como
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puede y cuando agota su capacidad de ingestión de sustancias extrañas, muere. En ocasiones cuando del torrente sanguíneo se transporta al tejido se diferencia en macrófago.
Un macrófago es generado a partir de la diferenciación7 de un monocito y lleva al cabo las mismas funciones excepto que el macrófago causa inflamación en el área infectada ( de manera local).
2.2.3 Célula linfocito B
La célula linfocito B es responsable de la producción de anticuerpos (inmunidad humoral). Para activarse, necesita la presencia del antígeno y la ayuda del linfocito Tcooperador (Te} específico. El Te envía señales al linfocito B a través del contacto célula a célula o mediante señales accesorias. Una vez que el linfocito B tiene contacto con un antígeno, genera y secreta anticuerpos específicos para dicho antígeno. La respuesta a nuevos estímulos antigénicos es más eficaz (respuesta secundaria) y se manifiesta por un cambio de tipo de los anticuerpos producidos. Este cambio de tipo está controlado por el linfocito Te mediante contactos linfocito 8/linfocito Te y citoquinas. La diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas (productoras de anticuerpos) requiere contacto con monocito. En cambio la diferenciación a células de memoria necesita del contacto con linfocito Te.
Los anticuerpos que se encuentran ya presentes en el sistema, se unen a la célula B haciéndola capaz de unirse directamente y con gran afinidad a los antígenos intactos porque tienen un receptor para complejos antígeno-anticuerpo con el que capturan al antígeno específico. Lo anterior no quiere decir que el sistema no tenga anticuerpos de primera instancia, al contrario desde la diferenciación a células plasmáticas éstas segregan anticuerpos, pero éstos no son específicos sino de composición general de tal forma que alguno de ellos pueda reconocer eventualmente cualquier antígeno. El linfocito B también puede hacer la función de célula presentadora de antígeno APC, sin embargo el linfocito B es mal activador de otras células al presentar antígenos a las células T que no han sido expuestas anteriormente, ya que las células T requieren de factores activadores auxiliares que las células B no proveen.
La activación de las células B por un antígeno específico se presenta después de la unión del antígeno con anticuerpo secretado por un linfocito B de memo~ia independientemente de la acción de la célula presentadora de antígeno. Mientras que la célula Te se activa, las células B específicas también se han unido al complejo antígeno-anticuerpo a través de sus receptores para el antígeno. La unión del antígeno es seguida de endocitosis8 del complejo antígeno-anticuerpo que propone la señal de activación, la cual es insuficiente para la activación total de las células B que requieren señales adicionales de las células Te. Estas señales activadoras las liben.m los linfocitos T que se encuentren activados y tienen un radio pequeño de actividad por lo que las células T y B deberán estar en estrecha proximidad para participar en la respuesta inmunitaria.
2.2.4 Célula linfocito T cooperador
7 La diferenciación es un fenómeno celular en el que una célula se transforma en sus características y una vez transformada no puede regresar a su estado inicial. 8 Transportación al interior de la célula del material capturado en el medio externo.
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El linfocito T cooperador, Te, es el orquestador principal de la respuesta inmunitaria por ser necesario en la activación de los linfocitos T asesinos y ayudar a la activación de los linfocitos B. Proveen a los linfocitos T asesinos de citoquinas con las cuales proliferan e incrementan su actividad citotóxica. La función más importante del linfocito Te es reconocer al antígeno, y logran hacerlo cuando el antígeno se encuentra en un complejo tvfHC/ Antígeno el ·cual una vez formado, el Te puede reconocer al antígeno a través del receptor TCR. La unión del receptor de la célula Te y otras moléculas de adhesión accesorias TCR con el complejo tvfHC/ Antígeno puede no ser suficiente para inducir la activación de las células T asesinas y B, por lo que es necesaria tina señal de coactivación; esta segunda señal está mediada por la unión del receptor de la superficie de la células T con el receptor de la APC. En la APC tiene lugar el mecanismo por el cual se procesa el antígeno y se asocia con el tvfHC antes de presentarse a las células Te. Juntas las dos señales, el Linfocito Te expresa receptores para citoquinas con las que interaccionan con receptores de superficie celular específicos para ellas y cuya función es la de amplificar la respuesta iniciada por el contacto de las células Te .con las APC. Aunque es necesario un contacto celular íntimo para que las células Te respondan de forma óptima, éstas y los monocitos secretan citocinas al torrente sanguíneo con las que influyen en los acontecimientos cercanos o distantes como los ya mencionados anteriormente.
El linfocito Te no ejerce función citotóxica hacia el antígeno ni a otras células, por lo que la única sustancia que segrega es la citoquina con la que media la citocixidad de otras células.
2.2.5 Célula linfocito T supresor
El linfocito T supresor, Ts, tiene la tarea de proveer el estímulo contrario a la actividad secretora de las células linfocito T asesino, T cooperador y célula asesina natural (NK.). Actúa directamente sobre la célula linfocito B a través del torrente sanguíneo. No reconoce al antígeno y por lo tanto, además de no poseer receptores, no ejerce actividad citotóxica contra él. Detiene la respuesta del sistema inmune por liberación de sustancias solubles al torrente sanguíneo los cuales interfieren con la función secretora de otras células inmunitarias.
Cabe señalar que la función supresora y citotóxica también puede ser mediada por otras células T al segregar algunas citoquinas. El linfocito Ts al igual que las demás células inmunológicas, prolifera para estar en condiciones de incrementar su función.·
2.2.6 Célula linfocito T asesino
El linfocito T asesino, Ta, tiene como principal función fijarse a la célula huésped y liberar citotoxina para destruirla. El linfocito Ta reconoce al antígeno de la membrana de la célula huésped mediante el receptor TCR.
El linfocito Ta requiere dos señales para activarse, la primera señal se genera al interactuar los receptores de la célula linfocito Ta (TCR) con el antígeno, por medio del tvfHC que se encuentra sobre la célula huésped. La segunda señal de activación está dada por citoquinas producidas por otra célula linfocito T que se encuentre activada y que sea recibida a través del torrente sanguíneo por una célula T cooperadora o célula asesina natural (NK). El linfocito Ta se activa al recibir las dos señales y segrega citotoxinas y citoquinas. La célula Ta tiene la capacidad de proliferar y con esta propiedad incrementa su ataque. El linfocito Ta en estado activo puede
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recibir de algún linfocito citoquinas con las cuales es capaz de ejercer un estímulo contrario a la segregación de citotoxinas y culmina al detener totalmente su acción citotóxica.
El comportamiento del linfocito Ta contiene aspectos que lo describen como: reconocer, segregar citotoxinas, segregar citoquinas, proliferar y suprimir.
2.2. 7 Célula huésped
La célula huésped es una célula del organismo que ha sido invadida por virus, su material genético entra en una célula, usando su maquinaria y dando por resultado la generación de cientos de nuevas partículas virales que salen de la célula. En algunos casos, la incorporación del virus a la célula causa cambios genéticos en ésta, llevándola a proliferar en forma descontrolada.
En la mayoría de las infecciones virales, el sistema inmune tiene la oportunidad de enfrentarse a la partícula viral durante algún momento de la infección, ya que en ella aparece el antígeno en la membrana, que activa la respuesta inmune.
La célula infectada por virus puede expresar en su membrana antígenos virales, mucho antes de que se produzca el ensamblaje viral, por lo que su destrucción, es un excelente mecanismo para evitar la formación de más virus.
También se llama célula huésped a las células que han sido alteradas genéticai:nente por alguna causa alterando su formación y generando tumores, es por ello que también son llamadas células tumorales.
Frente a la célula huésped, las respuestas inmunológicas más importantes son los mecanismos citotóxicos, mediados por células T o por anticuerpos y células monocito o anticuerpos y el sistema del complemento. Además que también la célula huésped puede morir por un fenómeno llamado apoptosis9
.
2.2.8 Antígeno
El antígeno es un organismo patógeno, una toxina, un componente celular o molécula del microbio que haya penetrado en el cuerpo y que además puede desencad.enar una respuesta_ inmunitaria específica, como la inducción del linfocito B a diferenciarse y producir anticuerpos. La condición primera y fundamental para que una molécula sea considerada un antígeno, es que esta sustancia sea genéticamente extraña al huésped.
2.2.9 Anticuerpo
El papel principal del anticuerpo es actuar como defensa contra la invasión de sustancias extrañas. Es un componente importante del sistema inmunológico y como ya se mencionó anteriormente, es elaborado por un linfocito B cuando un antígeno penetra en el organismo. El linfocito B responde a ella produciendo un anticuerpo con una disposición molecular que encaja con la forma de las moléculas superficiales de la sustancia, lo que permite que el anticuerpo se
9 Apoptosis es la muene celular. Esto sucede cuando la célula ha sido dañada en su estructura o infectada por virus entre otras causas.
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combine con ella. La unión del anticuerpo con la superficie del antígeno neutraliza y elimina al antígeno.
2.2.10 Torrente sanguíneo
El torrente sanguíneo es el medio de transporte de todas las células del organismo y de las sustancias que habilitan la comunicación entre éstas. Juega un papel importante en el funcionamiento del sistema inmunológico, pues transporta las señales que usan las células de éste para coordinarse.
2.3 CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL SISTEMA INMUNE
La respuesta del sistema inmune busca siempre el equilibrio. Después de que el antígeno ha penetrado en el organismo, existe un periodo de desequilibrio. Luego se recupera el equilibrio inmune mediante una respuesta apropiada.
El sistema inmune posee atributos que lo hacen ser muy seguro en la protección contra invasores. El sistema es altamente distribuido y el comportamiento en conjunto se asume como el producto del número y tipo de interacciones que ayudan a las funciones individuales de las células. El comportamiento de las células es simple y es en principio sensible de modelar y verificar.
El sistema es diverso al variar de un mismo tipo de células a otro. Esto involucra la detección de los agentes extraños. También se puede distinguir que una célula se comunica con otra.
Es altamente robusto. Cada vez mejora el nivel de éxito en el reconocimiento de antígenos. Los linfocitos complementan sus habilidades de reconocimiento al viajar por el organismo a través del torrente sanguíneo y los órganos linfáticos. Por lo tanto la memoria y la movilidad son muy importantes en el desempeño del sistema inmune.
El sistema inmune es dinámico. La proliferación de células o la eliminación de ellas (apoptosis) cambia con el tiempo dependiendo de las circunstancias. Algunas células y anticuerpos viven sólo unos días (aunque constantemente son renovados desde la médula ósea o de células precursoras) y otros por varios años.
El sistema inmune es autónomo ya que no requiere de control externo a él. También podemos afirmar que cuando existe un error en el reconocimiento por parte de algún componente, el reconocimiento puede ser llevado a cabo por otro y la falla no tendrá consecuencias catastróficas.
Para compensar la corta vida de las· células inmunes, el organismo está continuamente produciéndolas hasta auto-estabilizarse en número. Se incrementará el número de células inmunes debido a la proliferación de ellas mismas al detectar un antígeno seguida de un decremento al concluir el ataque del mismo.
El aprendizaje y la memoria es la clave de la protección del organismo. Si se detecta un invasor que no ha sido detectado antes, no solo será atacado sino que se conservará la información de su identidad para lograr una respuesta más rápida y eficaz en ataques posteriores.
17
2.4 CONCLUSIÓN
El sistema inmune está compuesto por una gran cantidad de elementos cada uno con un comportamiento muy simple y sencillo de especificar. Cuando los elementos del sistema interactúan lo hacen de manera coordinada para generar juntos una respuesta contra el invasor.
Los elementos principales del sistema inmune cuyo comportamiento es susceptible de modelar son los linfocitos B y T, la NK, el anticuerpo, el monocito, el antígeno, la célula huésped y el torrente sanguíneo. Las sustancias que intervienen en el proceso inmune son mensajeros con los que se comunican las células para realizar su tarea.
Las características del sistema inmune que nos interesan son: diversidad, robustez, dinamismo, autonomía, aprendizaje y memoria. Estas características hacen al sistema ser seguro contra ataques exteriores.
Capítulo 3
MODELANDO EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
18
El sistema inmunológico es un conjunto de pequeños elementos definidos que realizan pequeñas actividades individuales y al conjuntarse forman el sistema de defensa más completo en la naturaleza. Para describir un sistema tan complejo como el inmune se requiere de varias teorías. El álgebra de procesos es una teoría que ayuda a modelar aspectos elementales de un sistema concurrente como el sistema inmunológico. Con él podemos representar el comportamiento de un sistema completo o de un componente del mismo. En el capítulo l comentamos el porqué el álgebra de procesos es viable para expresar el modelo del sistema inmunológico.
El propósito de este capítulo es mostrar el álgebra de procesos que modela al sistema inmunológico y a los elementos que lo componen. Esta álgebra nos permitió generar el modelo general presentado en el capítulo siguiente. Aquí presentamos un álgebra de procesos personal que combina características de diferentes como CCS, Calculus of Communicating System[28], CSP, Communicating Sequential Process[16] y también WSCCS, Weighted Synchronous Calculus of Communicating Systems[36]. ·
Este capítulo presenta primero los aspectos del sistema inmunológico que son posibles modelar y las características que debe poseer el álgebra de procesos para generar el modelo. Presentamos enseguida los operadores básicos y las reglas de transición así como los diagramas del álgebra personal con la cual se construyó el modelo que presentamos en el capítulo 4.
19
3.1 SISTEMA INMUNOLÓGICO Y ÁLGEBRA DE PROCESOS
Esta sección describe los aspectos de los elementos del sistema irununológico que son susceptibles de modelar en álgebra de procesos y con las cuales pudimos generar dicho modelo.
Como se describió en la sección 2.3, el sistema inmunológico natural expresa en sus componentes aspectos inherentes a la protección del organismo como segregación de sustancias tóxicas, proliferación, fagocitación, apoptosis, etc. Estos fenómenos como por ejemplo la secreción de alguna sustancia sea citoquina o citotoxina puede ser simulada con un álgebra que considere pase de valores 10
. La proliferación como veremos en la sección siguiente se puede simular como dos procesos trabajando en paral~lo, fagocitosis dejando al elemento bloqueado así como apoptosis. La diversidad de células y proteínas que componen el sistema, cada tipo de ellas puede ser asociada a un agente que lo modele dentro de un conjunto de agentes. Dentro de éste conjunto, un agente es capaz de reconocer a otro si al interactuar puede recibir información que pertenece a un agente del conjunto con el que interactúa. Al comunicar valores, requerimos un álgebra que posea pase de valores como en [ 16]. Las acciones mediante las cuales se comunican los agentes, no son instantáneas por lo ·que se ejecutan con una duración determinada. Los elementos que componen · el sistema, al interactuar pueden mostrar una preferencia al hacerlo con ciertos elementos más que con otros. La cuantificación no-determinista es mostrada en el álgebra WSCCS [36] la cual adiciona pesos en las acciones lo que hace que una acción tenga la posibilidad de ejecutarse cierto número de veces más que otra. Los elementos del sistema inmunológico tienen cobertura en todo el organismo ya que se encuentran en constante movimiento realizando una completa vigilancia. El álgebra que considera movilidad es el 1t
cálculo [29]. Éste simula movilidad cambiando las capacidades de comunicación de los agentes del sistema. Introducir este tipo de álgebra. en el modelo del sistema inmunológico involucra elevar el grado de complejidad del mismo por lo que consideramos que las actividades de los agentes se llevan a cabo en un solo sitio. El álgebra de procesos Markovianos como PEPA (21] extiende las características de las álgebras de procesos clásicas agregando información de tiempo mediante el uso de tasas de tiempo a las acciones. PEPA sirve como una notación de alto nivel para modelos de Markov porque es posible generar desde PEPA un modelo contínuo en el tiempo de un proceso markoviano [22]. A través del análisis y solución de un proceso de Markov un modelo puede ser analizado al paso del tiempo.
Atendiendo a lo anterior, para poder expresar el modelo en álgebra de procesos nosotros requerimos de un álgebra que capture aspectos tales como asincronia, probabilidad ( o ponderación11
), cuantificación no-determinista y comunicación múltiple. El álgebra de procesos debe ser asincrónica porque requerimos que no todos los agentes del sistema ejecuten una acción en un tiempo determinado. Un agente puede ejecutar una acción y otros no hacer nada. También decimos que se requiere un álgebra que exprese aspectos de probabilidad porque el sistema muestra preferencias al ejecutar ciertas acciones más que otras. La cuantificación no-determinista se refiere a que se ofrecen varias opciones de elección de ejecutarse una acción y esta elección está cuantificada por pesos los cuales ofrecen probabilidad. Los agentes del sistema se comunican para llevar al cabo la acción en conjunto, por ello requerimos de un álgebra que exprese comunicación múltiple. ·
De las álgebras de procesos usadas en la descripción de sistemas concurrentes no encontramos una única que nos permita expresar las características como las mencionadas en los
10 Para pase de valores nos referiremos principalmente a CCS y CSP para envío de mensajes. 11 La ponderación en este caso la entendernos corno dar peso a las acciones y con ello especificar el número de veces que una puede realizarse con respecto a otra.
20
párrafos anteriores: que sea asincrónica, que exprese probabilidad cuantificación no-determinista y comunicación múltiple. El álgebra que requerimos entonces debe contener características de diferentes tipos de álgebras como CCS [28], WSCCS y CSP[l6] porque poseen una o varias y de las cuales podemos extraerlas. De ellas hemos elegido las cuestiones más esenciales para expresar un modelo del sistema inmunológico. El álgebra de procesos WSCCS es una extensión de CCS y describe los sistemas concurrentes síncronos, en el cual todos los procesos ejecutan alguna acción aunque sea un tick. La diferencia con CCS es que WSCCS es que incorpora pesos a las acciones así como también otros operadores que no están considerados en el álgebra de procesos que presentaremos en la siguiente sección. La notación de CSP que se tomó en la nueva álgebra de procesos, es la notación del envío y recepción de mensajes tal como está especificado en [8]. El combinar estas teorías implica mantener una congruencia la cual no consideramos que genere dificultades técnicas.
A continuación se expone un álgebra de procesos personal que combina características de las anteriormente mencionadas.
3.2 ÁLGEBRA DE PROCESOS PARA MODELAR EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
El modelo del sistema inmunológico está constituido por agentes que emulan el comportamiento de los elementos del sistema natural. En esta sección presentamos el álgebra de procesos, sus operadores básicos, su semántica de transiciones y los diagramas que utilizamos en el capítulo 4 para expresar el comportamiento de cada elemento del modelo.
3.2.1 OPERADORES BÁSICOS
Un término en álgebra de procesos representa a un agente. Un agente está definido por su comportamiento, por su capacidad de interacción. La interacción puede ser entre dos agentes o entre un agente y su medio. Las actividades de comunicación se denominan acciones, las cuales pueden ser visibles. Las acciones visibles son aquellas que pueden ser vistas por un observador externo. Las acciones que no son visibles (o silenciosas), por el contrario no lo son. El comportamiento de un proceso son las acciones visibles que dicho proceso puede realizar.
Los operadores que presentamos a continuación así como la semántica de transiciones fueron extraídos principalmente de CCS. La adición de pesos a las acciones se tomó de WSCCS. Los pesos así como en WSCCS se interpretan como el operador de selección Liel w¡:Ei entre los procesos E¡_ El proceso E¡ que se ejecute, será el determinado por el peso w¡. Si esto sucede un gran número de veces, el proceso E¡ se repetirá con la frecuencia relativa W¡ / Liel w¡_ Para nosotros, los pesos serán considerados al igual que en WSCCS. La definición del proceso deadlock también se tomó de WSCCS y lo definiremos más adelante.
Un estado contiene información acerca de las acciones que un proceso puede ejecutar. La comunicación entre procesos se representa mediante acciones visibles o las que no lo son. Un agente posee puertos los cuales están etiquetados y son además de entrada o salida únicamente. El conjunto Act, contiene las acciones de entrada, las acciones de salida y la acción no visible -e, la cual denota una actividad interna y desconocida. .L es el conjunto de todos los nombres de
21
acciones. Cabe mencionar que la acción 't no pertenece al conjunto .t. Las acciones de entrada son de la forma a?.x. Así mismo las acciones de salida son de la forma a!.e. Las acciones de entrada y salida o ambas pueden no tomar parámetros y en este caso simplemente escribimos a?, a!, .... Asumiremos a e, como una expresión que al evaluarse regresa el contenido de un mensaje e incorpora a x, y, ... , que son variables que toman valores en contenidos de mensajes junto con valores constantes v,, v2, ... y algunos operadores. También consideramos expresiones boleanas b, con propiedades similares excepto que están cerradas bajo las conectivas lógicas. El conjunto de
las expresiones de los agentes, E, 12 es definido por el conjunto mas pequeño que contiene las expresiones que se muestran a continuación:
Los prefijos: a?.x.E, a!e.E, 't.E, en donde a es el nombre de la acción, x es una variable de entrada y e es un valor de salida. El operador de elección +. Por ejemplo en w1:E1 + w2:E2 puede ejecutarse únicamente un proceso y el otro es descartado (en donde w1 y w2 son pesos) El operador paralelo, E 11 { l }I E2 ( en el cual l es el conjunto de los nombres de las acciones comunes a los agentes E I y E2). El operador suma L el cual, arbitrariamente puede tomar un número de argumentos.
Donde E, E¡ están en E.
El agente O, llamado deadlock es aquél que es capaz de no hacer nada. Se define como
O det L{w¡Eil i E 0}
De una manera informal, el significado de los operadores es como sigue
Preftjo (.) se usa para denotar acciones secuenciales. Selección o suma no determinista +. Representa los cursos alternativos de las acciones, las cuales son determinadas por las habilidades de otros agentes para interactuar. En nuestro caso, como en WSCCS, la selección está cuantificada por los pesos w1 :E1 y w2:E2 lo que significa que por cada w1 ocurrencias de E1 existen w2 ocurrencias de E2. Usaremos LieI w¡:Ei para la suma de todos los procesos Ei, Ei EL En donde I es un conjunto indexado de procesos. Para el caso en que w¡ sea la unidad, se omite y el proceso se representa simplemente como Ei. · La composición en paralelo como enCSP, (l{l}I) es usada para expresar concurrencia. En E 11 { L} IE2 denota dos agentes E I y E2 que proceden independientemente interactuando con otro pero solo por alguna acción que pertenezca al conjunto L. Cuando L es un conjunto
vacío se escribe simplemente 111- Usaremos la notación nieJE¡ para la composición de
todos los procesos E¡, en donde i E l. En donde I tiene el mismo significado que en el anterior.
12 Aquí utilizaremos el término agente aunque para nosotros el término proceso o estado tienen el mismo significado.
22
3.2.2 SEMÁNTICA DE TRANSICIONES
Con el objeto de dar un significado al lenguaje básico que acabamos de presentar, presentamos una noción general del sistema de transiciones. La semántica de transiciones se construye a partir de los operadores de la sección anterior. La semántica de transiciones está basada en ces [28] y en WSCCS [36].
Los procesos obtienen un significado por medio del sistema de transiciones:
a
el cual consiste en el conjunto S de estados y un conjunto T de transiciones etiquetadas y t
la relación de transición ~ ~ S x S por cada t E T.
En éste sistema de transiciones, S es E ( conjunto de agentes) y T es el conjunto Act
(conjunto de todas las acciones). La semántica para E consiste en la definición de a
cada relación de transición ~ en el conjunto E. Las reglas de transición se asocian respectivamente a los operadores Prefijo (Act), Suma
(Sumj) y Composición (Com). Recordemos que en los casos en que los pesos en los procesos sean la unidad, estos se orniten. En todas las reglas que a continuación se presentan esto es considerado para facilitar la lectura de las reglas.
La primera regla de transición que veremos es la de Preftjo. A continuación presentamos esta regla de transición.
Act ---a
a..E ~E
Para interpretar la regla Act, tenemos un proceso E y una acción a. la que al ejecutarse· simplemente el proceso se comporta como E .
La regla de transición Suma es como sigue:
a
Ej ~E/
Sumj Ci El) a
A la regla Suma (Sumj), podemos darle dos interpretaciones: si cualquiera de los procesos (sumandos) es capaz de ejecutar una acción y los demás procesos pueden también ejecutar esa
23
misma acción, entonces ejecutan esa acción la totalidad de los procesos de la suma. La segunda interpretación es, que si uno de los procesos (sumandos) ejecuta una acción a, su comportamiento será exactamente el que corresponda a esa acción dentro de las diferentes posibilidades que existen. La elección que es resuelta por la transición de uno de los sumandos, se ejecuta y los otros son descartados. Cuando los pesos en los procesos son diferentes de la unidad, el proceso que preferentemente se ejecute será aquél cuyo peso sea mayor con respecto a los demás. Recordemos que el peso es el número de veces que un proceso puede ejecutarse preferentemente con respecto a los demás.
La regla de transición Composición (Com) tiene tres formas diferentes:
a
E~E' Com1 {aeL)
a
El[L]IF ~ E'l[L]IF
La regla Com1 expresa que dos procesos que están actuando en paralelo, uno de ellos cambia de estado al ejecutarse una acción la cual no pertenece a ambos. En este caso el proceso E
ejecuta la acción a y cambia al estado E' mientras que el proceso F no ejecuta ninguna acción.
La regla Com2 expresa lo mismo que la anterior salvo que el proceso que cambia de estado med.iante la ejecución de la acción a es F.
a
F~F' Com2----- (aeL)
a
El[L]IF ~ El[L]IF'
En las reglas anteriores, la acción a es simple y no hemos indicado hasta ahora si es de entrada o salida y no pasa parámetro. En la regla que a continuación se presenta, la acción f contiene parámetro. Para la regla Com3 al ejecutarse dos acciones que son complementarias los procesos se sincronizan mediante la acción t y ambos cambian de estado. Para el proceso E
recibe el parámetro x y lo incorpora a su información y para el proceso F envía el parámetro y
cambiando al estado F' .
/?x /!y
E~ E'(x) F(y) ~ F'
IEL
3.2.3 ESQUEMA TIZACIÓN DE LA~[~NS)~t!fÑES DE LOS PROCESOS
Un proceso puede caracterizarse mediante un diagrama de transición: ( de comportamiento) o diagramas de flujo. Un diagrama de transición muestra a los diferentes estados que describen el comportamiento de un agente mediante las acciones que realiza. Las siguientes ecuaciones definen un sistema.
A1 ~ a2!.A'1
A'1 ~ al?.A1 + a2!.A"1
A"1 ~ aP.A'1
De las definiciones anteriores, el agente A1 contiene dos estados A' 1 y A'' 1 y pasa a ellos mediante las acciones al! de envío y a2? de recepción. Un diagrama de transiciones del agente A1 sería como sigue:
a2!c :: ) al' a2c
1
)al?
A"¡
Diagrama 3. 1 Diagrama de transiciones de un sistema
En el diagrama anterior observamos que el agente A1 por medio de la transición a2 ! se comporta como A' 1 y también con la misma transición se comporta como A'' 1 y de igual manera para las demás transiciones.
El diagrama de flujo muestra la forma de comunicación con el medio ambiente. Podemos obtener información de los demás agentes del sistema con los que se comunica y las acciones con las que lo hace, de manera gráfica con el objeto de visualizar mejor un sistema.· Estos constan del agente el que representan con sus respectivas capacidades de comunicación. En esta tesis cada agente del sistema así como el sistema completo los representaremos con diagramas de flujo. En el siguiente se representa al agente A1 con los dos puertos de comunicación a trayés de los cuales puede interactuar con otros agentes del sistema.
-ª'1[ A1 ]i----ª_2!
Diagrama 3.2 Diagrama de flujo de un sistema
Las notaciones ! y? son para envío y recepción respectivamente así como en la sección 4.2. l.
25
3.6 CONCLUSION
El álgebra de procesos es un lenguaje matemático adecuado para representar sistemas concurrentes. Existen diferentes tipos de álgebras de procesos las cuales poseen características que describen diferentes aspectos del comportamiento de un sistema.
Al combinar algunas características de las álgebras CCS, WSCCS y CSP obtenemos un álgebra personal adecuada para modelar el comportamiento de un sistema inmunológico y la cual consideramos que no contiene problemas técnicos. La razón de combinar aspectos de varios lenguajes es porque nosotros no encontramos un álgebra de procesos que pueda modelar un agente tan complejo como lo es el sistema inmunológico. En particular, el modelo de comportamiento involucra aspectos de probabilidad, cuantificación no-determinista y comunicación múltiple. El álgebra presentada en este capítulo involucra los aspectos antes mencionados.
/ 26
Capítulo 4
El MODELO EN ÁLGEBRA DE PROCESOS
El sistema inmunológico posee la característica de defensa contra ataques de extraños, que lo hacen ser una fuente de inspiración en el diseño y construcción de sistemas artificiales que requieran de gozar de esa misma característica. Sin embargo, para que un sistema artificial cuente con los atributos de un sistema natural, como son distribución, robustez, auto-estabilización, dinamismo, etc. que hacen que un sistema sea seguro, es necesario realizar un análisis cuidadoso del sistema al que deseamos emular tanto en forma general como de las partes que lo componen.
Este capítulo presenta un modelo de comportamiento en álgebra de procesos de los diez componentes que consideramos representativos de las características que en conjunto forman el sistema inmune y definimos en el capítulo 2. Utilizamos el álgebra de procesos que definimos en el capítulo 4 por lo que los términos utilizados en las ecuaciones están tomados de él.
Como ya se comentó anteriormente, las características biológicas de los componentes que aquí se presentan fueron extraídas de [24], [26] y [31 ], y con ello deducimos su comportamiento (su capacidad de comunicación con los demás componentes). A continuación se representan los elementos del sistema en definiciones para posteriormente formular el modelo general.
4.1 CONSIDERACIONES GENERALES.
Inicialmente, en el modelo cada componente es idealizado, es decir consideramos que la muerte de un componente no es espontánea en un transcurso del tiempo. Esto es porque los componentes del sistema inmune como las células aunque no viven indefinidamente, al ser generadas cumplen con su ciclo específico de vida y mueren. Los anticuerpos en cambio, se encuentran presentes después de ser sintetizados por muchos años dentro del sistema pero aún así pueden desaparecer con el tiempo muchos de ellos. Es por esto, que podemos para cada agente idealizado, e, construir otro "real" el cual es el agente e\ e que trabaja sincrónicamente con su reloj individual propio, Clock:
cr det C 1 {.4 (C) } 1 Clock (.4 (C))
Clock (K) det m:L a. Clock (K) + l :t. O a EK
27
Donde O denota el proceso deadlock, el cual es incapaz de hacer cualquier cosa y ~ (e) es el tipo sintáctico de e (véase sección 3.2.1). Como ya se comentó, un tipo sintáctico de un proceso P es el conjunto de nombres de las acciones que P puede hacer. Después de m ticks se espera que e muera.
Establecida la consideración anterior, continuaremos con el modelo de cada componente. El sistema inmune que aquí se presenta como ya comentamos al inicio del capítulo, consta de diez componentes que también llamaremos agentes para usar un término más apropiado ( véase sección 3. 2. l ). A continuación se analizará cada uno de dichos agentes describiendo su comportamiento en álgebra de procesos.
4.2 MODELO DE LA CÉLULA ASESINA NATURAL.
La célula asesina natural, NK, (véase sección 2.2. l) juega un papel muy importante en la protección contra la invasión de antígenos. Es capaz de realizar tres actividades: i) reconoce la presencia de antígenos en células infectadas; ii) tras identificar a los antígenos, los ataca hasta posiblemente extinguirlos; y iii) regula la respuesta inmune. Estas actividades las realiza interaccionando con las demás células del sistema.
El reconocimiento es directo cuando se trata de una célula huésped y en el caso de un antígeno es indirecto porque sólo puede reconocerlo con la ayuda de un anticuerpo específico. Para atacar a la célula huésped, la NK inyecta dentro de ella sustancias tóxicas (citotoxinas) las cuales son generalmente letales. Para regular la ·respuesta inmune, una célula NK segrega citoquinas en el torrente sangúíneo, lo cual promueve o supr~me el número o desarrollo de ellas mismas, de monocitos o de linfocitos T. Una NK también, es capaz de proliferar; es decir, de producir una o más copias de sí misma.
El agente NK representa y modela una célula NK. A partir de este momento hablaremos sólo del agente NK. Inicialmente, el NK se encuentra listo a detectar la presencia ya sea de un anticuerpo (agente Ab) o de una célula huésped ( representado por el HC). Si lo que detecta es un Ab, mediante la acción ene rus t, el NK se unirá y especializará en el reconocimiento del antígeno (representado por Ag) con la información proporcionada por el agente anticuerpo (Ab ). Este proceso es llamado afinidad de maduración [26] y en este modelo lo representaremos mediante el uso de memorización con los parámetros x e y. De otra manera puede reconocer a una célula huésped (HC) y en ese caso mediante bind intentará matarla vía txn o bien reaccionará de acuerdo al estímulo inmune, cts. El modelo asociado es el siguiente:
NK (R, A) def 1: encrust?x. NK (R,A u {x})
+ 1: bind?y.( if (y E R u A) then NK'(R, A) else NK (R, A))
Como ya se mencionó NK (R, A) modela el comportamiento de la NK, asumiendo algunas capacidades de recepción R, 13 y una población de anticuerpos A ( inicialmente vacío).
13 Las capacidades de recepción son diferentes de unos linfocitos a otros.
28
Mientras se encuentra atacando, el NK puede tener éxito e inactiva al antígeno (Ag), vía
di e o agota su capacidad, t, quedando en deadlock es decir, muere. Si segrega citoquinas al torrente sanguíneo (cuyo agente es BloodStream), el NK podrá extinguir la respuesta de los demás agentes que tengan la capacidad de recibir una señal, dicho de otra forma, envía un estímulo negativo (representado como -!.- ) o podrá proliferar y con ello incrementar su poder de ataque, entonces el estímulo enviado es positivo (t).
NK' (R, A) dot l:txn!.NK" (R, A) + 1:cts!t. NK"' (R, A)
NK" (R, A) def Wo:die?.NK (R,A) + W¡:txn!.NK" (R, A) + W2: t .O
donde: wo»w1»w2
Al recibir citoquinas ( vía et s) un NK incorpora la información que recibe por medio del parámetro x.
NK"' (R, A) dot cts?x.NK"' (R, A,x)
Dependiendo del estímulo recibido puede detener su actividad ( cuando recibe .-!.- ) de lo contrario prolifera pues el estímulo es positivo. En la ecuación siguiente, a es un oráculo el cual contiene el número de células que deben generarse mediante la proliferación. La proliferación se modela con la composición de varios agentes (véase sección 3.2.1):
NK'" (R, A) dot if ( x=-!.-) then NK (R, A)
+ if ( x= t) then NK' (R, A) 111 n NK' (R, 0) i = 1
La ecuación anterior también expresa que cuando NK prolifera, lo hace sin la información que le proporciona el anticuerpo (Ab) pues los nuevos agentes NK tendrán que obtener nuevamente dicha información.
El diagrama de flujo se muestra a continuación:
/ die? bind?
NK cts!
encrust' txn! cts?
4.2.1 Diagrama del agente NK
29
4.3 MODELO DE LA CÉLULA MONOCITO.
La célula monocito fagocita toda sustancia exí raña sea antígeno o no y ésta es la forma en que lo elimina. El monocito también ayuda a los der 1ás componentes del sistema a reconocer a los antígenos (véase 2.2.2). En particular, el monocito tiene la capacidad de ser una célula presentadora de antígeno, APC, y para eso requiere primero interactuar con los anticuerpos.
El agente que modela al monocito es M, y él primeramente se encuentra listo para captar la presencia de un antígeno, p0r bind puede recibir esta información. Así también se encuentra listo para poder recibir citoquinas (por et s ); cuando el estímulo es positivo puede hacer una de las dos cosas, enviar nuevamente citoquinas con estímulo positivo o recibir la información del antígeno para lo cual adquiere su información. También puede recibir información por apc, lo que significa que si reconoce la información del antígeno (Ag) la envía, de otra manera no lo reconoce y sigue comportándose como el agente M(R,I). Por último puede suceder que se diferencie en macrófago (cuyo agente· es representado por Macrophage). Lo anterior se modela como sigue:
M(R,I) def w0 : bind?x.M' (R,1,x)
+ w1: cts?y.if (y= t) then 1:cts !t.M (R,I) + l: bind?x.M' (R,l,x)
else M (R,I)
+ w2: apc?.(if ( 1 :t:- 0 then apc!(x E 1). M (R,1,-{x}) else fail!.M (R,I))
+ W3: 't.Macrophage
en donde wo> w1> W2 > W3
Como indica el modelo, la señal bind que modela la detección y fagocitación de los antígenos, requiere el estímulo de citoquinas. Como mencionarnos en la Secc.2.2.2, tras detectar a los elementos extraños, el monocito los fagocita y por ello puede morir al agotar su capacidad fagocítica. Para modelar este comportamiento, se considera la composición de DC que es la cantidad de elementos extraños que un monocito tipo puede fagocitar con las veces que w1 pueda suceder. Si la cantidad fagocitada representada por DC excede dicha capacidad, el agente M puede morir (deadlock).
M' (R,l,x) def if (x e R) then Mp (R,l,x) else M (R,1)
Mp (R,l,x) def w0: engulf!.die? .M'p (R,l,x) + W1: -e.O
Wo = OC X W¡
M'p (R,I,x) def bind?y.( if ( x = y) then Mp (R,I,x) else M (R,I u {x})
30
El diagrama de flujo del agente M se muestra a continuación:
\ die? engulf! bind? cts!
apc? M
fail! cts? aoc!
Fig. 4.3. l Diagrama del agente M
El agente macrófago, Macrophage básicamente se comporta como el monocito, M excepto que puede causar inflamación ( este fenómeno no es necesario representarlo en el modelo por lo que se considera implícito en el agente Macrophage), además de tener mayor capacidad fagocítica representada como MC. Las definiciones siguientes completan el modelo:
Macrophage(R,I) det w0 : bind?x.Macrophage' (R,I,x)
+ w1: cts?y.if (y= i) then l:cts !i.Macrophage (R,I)
+ l: bind?x.Macrophage' (R,I,x)
else Macrophage (R,I)
+ w2: apc?.(if ( 1 -:t:. 0 then apc!(x E 1). Macrophage (R,1,-{x})
else fail!.Macrophage (R,I)) en donde wo> w¡> w2
El agente que modela al macrófago primeramente se encuentra listo para captar la presencia de un antígeno, por bind puede recibir esta información al igual que el monocito. Así ta.mbién se encuentra listo para poder recibir citoquinas (por et s) cuyo estímulo puede ser positivo con los mismos efectos que en el monocito. También puede recibir información por apc, lo que significa que si reconoce la información del antígeno (Ag) la envía, de otra manera no lo reconoce y sigue comportándose como el agente Macrophage(R,1).
Macrophage' (R,l,x) det if (x E R) then Macrophage" (R,1,x)
else Macrophage (R,I)
Macrophage" (R,l,x) det w0 : engulf!.die? .Mac:rophage"'(R,1,x) + wi: 1.0
wo= MC Xw1
Nótese que el comportamiento es similar al monocito excepto en su capacidad fagocítica la cual como se observa es mayor en el macrófago.
Macrophage"' (R,l,x) dot bind?y.( if ( x = y) then Macrophage" (R,l,x)
else M (R,I u { x})
en donde wo > w1 y MC>DC
4.4 MODELO DE LA CÉLULA LINFOCITO B.
31
La célula linfocito B juega un papel crucial en la respuesta inmun.e adquirida ( véase sección 2.2.3). Realiza cuatro actividades: i)eliminar antígenos; ii)aprender de ataques anteriores; iii)proveer memoria para almacenar información del antígeno atacado; y iv)mediar las capacidades de recepción ya sea por la·unión con anticuerpo o por la recepción de citoquinas.
Representamos a la célula B mediante B(R,A,1) en donde Res la capacidad de recepción, A es la población de anticuerpos que pueden unirse a la célula e I contiene la información de ataques previos. Con estos elementos, está en disposición de recibir cito quinas (et s) y cuyo parámetro incorpora en sus capacidades de recepción. B puede unirse a un anticuerpo vía encrust adquiriendo la información del anticuerpo. Puede endocitar14 (vía endocyte) y con
ello modifica la información contenida en I y tal modificación es modelada por cr(I). La información I puede ser consultada en cualquier momento vía query. También por bind puede recibir información del antígeno para ser reconocido.
B{R,A,I) dot wo: cts?y.B(R u {y}, A,1)
+ wo: encrust?x.B(R,A, u {x}, 1)
+ w1: endocyte?z.B(R,A,cr.(I))
+ w1: (if (1 -:t; 0) then query! (ue I).B(R,A,I))
+ wo: bind?v.B(R,A,l,v)
en donde wo » W¡
Como se indica en el modelo, desde que se forma el complejo antígeno-anticuerpo 15 una célula B puede endocitar. El tamaño del contenido de información que se encuentra en I se incrementa monotónicamente16 después de la endocitosis.
14 Término definido en el capítulo 2. 15 El concepto de complejo antígeno-anticuerpo puede consultarse en el capítulo 2 secc. 2.1.2 16 Cuando decimos que se incrementa monotónicamente queremos expresar que la magnitud de la infonnación se incrementa y al ser consultada no se pierde sino que se conserva.
32
B(R,AJ,v) def if (v E R u A) then engulf!.di.e?P(R,A,l,v)
(2
else B(R,A,I) 1 n Ab(e) i = 1
Cuando se recibe una señal de un antígeno Ag, por bind, modelamos que una célula B se diferencia en célula plasmática, la cual representamos como P(R,A,I,x). En el cual R, A, I tienen el mismo significado que en el agente B . La célula plasmática inmediatamente producirá un número constante y arbitrariq de anticuerpos específicos para el antígeno detectado y culmina en una célula B de memoria cuyo agente asociado es Bm:
P(R,A,l,x) d•f i:.Bm(R,A,l,y) 1 {cts, encrust} 1 n Ab(y) i = o
C2¡
Bm(R,A,l,y) def wo: cts?. (n P(R,A,Ly) + Bm' (R,A,l,y)) i= o
+ w1:endocyte?z.Bm (R;A,1, cr(I))
+ if (11:- 0) then wi: query! ( u E l).Bm (R,A,I) en donde wo » w1
Bm' (R,A,1,z) def 1: cts !t.Bm' (R,A,l,z) + 1 :cts !t.Bm (R,A,I,z)
El comportamiento de una célula B de memoria (Bm) es muy similar al de B. La principal diferencia que la célula B de memoria (Bm) se involucra en la regulación de la respuesta inmune lo cual modelamos como que tras la recepción de citoquinas, el Bm volverá a segregar citoquinas (al torrente sanguíneo). Esto dará por resultado un número de interacciones con las cuales la célula podrá ya sea proliferar o suprimir la actividad inmune. Una vez diferenciada, la célula B de memoria no podrá regresar a su estado original de célula B, es decir que el agente Bm no podrá comportarse como B ..
Enseguida se muestra el diagrama de flujo del agente B.
die? bind?
endoc te? encrust?
cts?
B en ulf!
Fig. 4.4.1 Diagrama del agente B
33
4.5 MODELO DE LA CÉLULA LINFOCITO T COOPERADOR.
La célula linfocito cooperador, Te, regula la respuesta inmune (véase sección 2.2.4). Con su receptor, la célula linfocito cooperadora es capaz de reconocer a un antígeno cuando éste ha formado un complejo lvl1-:IC-antígeno.
Las actividades que le conciernen son: i)detectar el complejo lvl1-:IC-antígeno y esperar la ayuda de la APC y ii)activarse y proporcionar estímulos ( a través de las citoquinas) hacia las demás células inmunes.
El agente Tb modela a la célula linfocito T cooperador. Inicialmente espera a recibir la señal del complejo lvl1-:IC-antígeno vía mhc-ag, cuya información (parámetro x).
Th det mhc-ag?x. Th(x)
Al recibir un parámetro lo envía para esperar respuesta de una APC (ambos por apc). Si al recibir la retroalimentación (parámetro y) ésta es correcta, puede hacer una de las dos cosas siguientes: envía citoquinas con estímulo positivo para estimular a otras células o recibe citoquinas. Al recibir ciqtoquinas si éstas son positivas, prolifera de otra manera detiene su actividad y regresa a su estado inicial Th.
Th(x) det apc!x.apc?y.(if (y= fail) then Th(x) else Th') a
Th' det cts!t.Th' + cts?x.(ifx= t) n Th' else Th i = o
Al proliferar lo hace en estado activo por lo que ya no será necesario que cada una de las células generadas tenga que esperar a reconocer al aIJ.tígeno.
El diagrama de flujo del agente Th se muestra a continuación:
mhc-ag?' ' cts!
apc? Th apc!
'- ,)
Fig. 4.5.1 Diagrama del agente Th
4.6 MODELO DE LA CÉLULA LINFOCITO T SUPRESOR.
La célula linfocito supresor, Ts, detiene la respuesta inmune segregando citoquinas al torrente sanguíneo al segregar citoquinas con estímulo negativo (véase sección2.2.5). Las actividadades que le corresponden son: i) segregar citoquinas con estímulo positivo tras recibir la
3~
señal de hacerlo y ii) proliferar para acelerar la segregación de citoquinas negativas y detener rápidamente la acción del las demás células inmunes. Para iniciar su actividad requiere de citoquinas con estímulo positivo las cuales provienen del torrente sanguíneo. Adicionalmente la célula Ts segrega citoquinas con estímulo negativo deteniendo la respuesta de ataque y proliferación de las demás células inmunes así como también prolifera para el mismo fin. El agente T s modela a la célula Ts. Las siguientes ecuaciones expresan el comportamiento del agente T s de acuerdo a lo ya expuesto.
Ts def cts?x.Ts(x)
p
Ts(x) def (ifn=t) then Ts else (cts!l[ CT_rsJ) J=I
Al proliferar las células generadas deberán esperar nuevamente el estímulo que proveen las citoquinas. En el modelo del agente Ts, P es un oráculo el cual contiene el número de células que se han de generar. Es importante mencionar que al recibir citoquinas (vía cts) la respuesta del sistema inmune se decrementa hasta detenerse. Sin embargo recordemos que existen otras células que también son capaces de detener la respuesta del sistema inmune ( por ejemplo las NK.), por lo que para visualizar mejor esto notemos que en la segunda ecuación si lo que recibe es un estímulo negativo entonces se comportará simplemente como T s y su acción ya no será necesana.
Nótese también que no se consideran pesos en este modelo pues las acciones que se realicen varían de acuerdo a las necesidades y no a las posibilidades.
/
cts! Ts cts?
Fig. 4.6.1 Diagrama del agente Ts
4.7 MODELO DE LA CÉLULA LINFOCITO T ASESINO.
El linfocito T asesino, Ta, tiene como principal tarea inyectar sustancias tóxicas (citotoxinas) a la célula huésped para causarle la muerte (véase sección 2.2.6). Un Ta reconoce a la célula huésped si suceden los siguientes tres eventos en forma consecutiva: i)el antígeno que invade a la célula huésped se encuentre en su membrana exterior y mediante el receptor TCR del Ta pueda reconocerlo; ii)la presencia del MHC que se encuentra sobre la célula huésped y que ayuda a reconocer al antígeno y que en el modelo consideraremos implícito en la misma célula huésped y iii)la presencia de citoquinas que fueron producidas por otro linfocito T que ya se encontraba activado. La tercera señal es recibida a través del torrente sanguíneo. El Ta entonces inicia su ataque inyectando citotoxinas de manera directa a la célula huésped. Además segrega citoquinas al torrente sanguíneo no necesariamente al mismo tiempo en que inyecta citotoxinas.
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En este estado, también puede recibir citoquinas las cuales le comunican si debe detener su actividad o proliferar para incrementarla. El agente que modela a esta célula es Ta. El modelo del comportamiento se expresa con las siguientes ecuaciones:
Ta def tcr-ch?.cts?.Ta'
Vía ter-ch recibe información del antígeno que se encuentra invadiendo a la célula huésped y por et s recibe la tercera señal para lograr su activación. La segunda señal (provista por el J\.1HC) como acabamos de mencionar en líneas anteriores, se considera que ya esta presente en la célula huésped. .
Una vez activado, segrega citotoxinas (vía txn) o puede recibir citoquinas que le proporc10nen información ya sea de proliferar o detener su actividad o bien puede enviar citoquinas.
Ta' det_ w0:txn!.Ta" + w1:cts?y.Ta(y) + w2:cts!.Ta
en donde: wo » wi > w2
Si elimina al antígeno recibe del él (vía die) que ya está aniquilado y entonces regresa a su estado inicial o bien, puede seguir atacando o agotarse y morir. ·
Ta" def w3: die?.Ta + W4: txn!.Ta" + ws: t.O
en donde: w3 » w4 » ws
Las citoquinas que recibe por medio del parámetro y, son capaces de proveer un estímulo positivo (t ) con el cual el Ta puede proliferar sin la información proporcionada por el TCR. Además las citoquinas también pueden proveer de un estímulo negativo (.J...) para comunicar que se requiere que suprima su actividad.
(l
Ta (y) det if (y=t) then Ta' 0 Ta i=l
+ if (y= ..J,..) then Ta
El diagrama de flujo del agente Ta es el siguiente:
die? txn!
cts? Ta ter-ch?
cts!
Fig. 4.7.1 Diagrama del agente Ta
36
4.8 MODELO DE LA CÉLULA HUÉSPED.
La célula huésped es una célula del organismo que ha sido alterada genéticamente (llamada tumoral) o bien que fue invadida por virus (véase sección 2.2. 7). El sistema inmune realiza la labor de destruir estas células y lo lleva a cabo de dos formas: i) es fagocitada por monocitos o ii) es atacada por células citotóxicas (NK o T asesina). En ambos casos pueden intervenir los anticuerpos en el auxilio del reconocimiento del antígeno que porta la célula huésped.
Un aspecto muy importante a considerar en el modelo de la célula huésped es que tiene la capacidad de proliferar. Sin embargo, esto no podemos modelarlo al igual como se ha hecho con otros agentes de nuestro sistema. Cuando una célula es invadida o alterada en SI..! estructura ésta tiende a proliferar casi inmediatamente sin que esto quiera decir que antes de hacerlo no pueda ser destruida. ·
El agente que representa a la célula huésped es HC. Inicialmente HC es capaz de enviar información con la cual puede ser reconocido, por bind o por ter-he, de otra manera prolifera. Recordemos que el sistema del complemento proporciona ayuda en el reconocimiento de la célula huésped (véase sección 2.1.2) y por ello consideramos que no es necesario modelarlo. Las ecuaciones que modelan el comportamiento de HC son:
HC(y) def bind!x.( Wo:t. HC'(y) + W¡: 't. HC"(y))
+ tcr-hc!x.( Wo:t. HC'(y) + W¡: 't. HC"(y)) en donde: w0 « w 1
Cuando es reconocida, sufre un ataque de cualquiera de las dos formas mencionadas anteriormente y esto depende de quién la identifique. Para modelar este comportamiento primeramente ya sea vía bind o ter-he, envía su información. Si el monocito detecta el antígeno que porta la célula huésped (con la ayuda del anticuerpo) vía apc, ésta es fagocitada. En cambio si es detectada por alguna célula citotóxica la HC recibe citotoxinas vía txn. En ambos casos muere y envía la señal die para comunicar su muerte.
HC'(y) def txn ?die! .O + apc?die ! .O
En la ecuación que se muestra abajo, o es un oráculo que contiene el número de células que han de generarse. La segunda parte de la ecuación modela el fenómeno de apoptosis ( consultar sección 2.2. 7) en donde la célula eventualmente puede morir.
8
Hc"(y) det n HC(y) + ... O W2: 't. W3: •·
i=l
en donde w2 » W3
En el siguiente diagrama se muestra el agente HC. txn? .
' bindl
apc? die! engulf? HC ter-ch!
'- .)
F1g. 4.8.1 Diagrama del agente HC
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4.9 MODELO DEL ANTÍGENO.
La tarea a llevar a cabo por el sistema inmune es la inactivación de un antígeno y esto es realizado por alguno de los siguientes mecanismos una vez que ha sido identificado: i) es atacado directamente con citotoxinas por la célula inmune que lo identifica; o ii) es inactivado por un anticuerpo ya sea por sí mismo o ambos son fagocitados (véase secciones 2.1.1 y 2.1.2).
En el modelo, Ag representa al antígeno y con el parámetro x se expresa que el antígeno "envía" información de su identidad ya sea por bind o por mhc-ag, y con ello es susceptible de ser reconocido.
Ag(x) det bind!x.(w0 : txn?.die ! . O+ w1: encrust?.die ! . O)
+ mhc-ag!x.(wo: txn?.die ! . O+ w1: encrust?.die ! . O)
en donde: wo > w1
El agente Ag vía bind puede ser identificado al igual que por mhc-ag, si así sucede, por alguna de dos maneras queda inactivo. Ya sea que reciba una señal vía txn, ~nvía (vía die) para comunicar que queda inactivo o bien por medio de encrust modelamos que también es inactivado invariablemente. Hacemos not_ar que aunque el destino del antígeno es el mismo, no es el mismo agente quién lo inactiva y es por ello que marcamos dos opciones diferentes. El diagrama de flujo del agente antígeno (Ag) es el siguiente:
r ' txn? bind! encrust? Ag die!
mhc-·ag ! '-
Fig. 4. 9. 1 Diagrama del agente Ag
4.10 MODELO DEL ANTICUERPO.
El anticuerpo es un elemento muy importante dentro del sistema inmune ( véase secc. 2.2. 9). Las actividades que realiza son: i) combinarse con el antígeno ya sea para neutralizarlo o ambos ser fagocitaaos por el monocito y ii) unirse a una célula NK o a una B para ayudarles a reconocer al antígeno.
El anticuerpo lo representamos como Ab y es el agente que modela el comportamiento de un anticuerpo en el sistema.
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Inicialmente es capaz de recibir la señal de un antígeno (Ag) vía bind con lo que modelamos que al recibir la señal el anticuerpo neutraliza al antígeno o bien ambos son fagocitados por un monocito y en ambos casos los dos desaparecen. Es por ello que al estado al que llega es deadlock. Así como también inicialmente, el anticuerpo puede unirse a una NK o a una B lo que modelamos por medio de ene rus t y posteriormente envía información por endocyte. En este caso el anticuerpo lleva la misma suerte que la célula a la cual se unió y por lo tanto en algún momento desaparecerá y también llegará al estado deadlock.
Ab(y) def w1:bind? .Ab'(y) + w2:encrust!y.endocyte ! z.Ab'(y)
Ab'(y) def t.O
en donde: w1 < w2
Las ecuaciones anteriores expresan que el anticuerpo independientemente de la acción que realice, espontáneamente desaparecerá. Cabe recordar que el anticuerpo es una proteína y por lo tanto no podemos hablar de muerte.
/ '
encrust! Ab bind?
endocvte!
Fig. 5. l O. l Diagrama del agente Ab
4.11 MODELO DEL TORRENTE SANGUÍNEO.
El torrente sanguíneo es muy importante en el sistema inmune (véase sección 2.2.10). En este modelo se considera al torrente sanguíneo como un agente el cual contiene entrada y salida de información vía citoquinas (cts). El agente que modela al torrente sanguíneo es BloodStream. Partimos que las citoquinas llegan al agente almacenando la información (parámetro x). Cuando existe la información ésta es enviada y borrada dentro de él. Es importante tomar en cuenta que las citoquinas llegan y salen del torrente sanguíneo en un orden no específico. La ecuación siguiente modela el agente:
BloodStream (S) def 1: cts?x.BloodStream (Su {x})
+ 1: (if ( S-:;: 0 ) then cts!(e e S).BloodStream (S - {e}))
Se considera que cuando existe información, ésta podrá ser tomada por algún agente. Recordemos que las citoquinas que puede recibir pueden contener ya sea un estímulo positi:vo o
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negativo, esto dependerá de quién haya enviado la información y en qué momento lo haya hecho. En otras palabras, si recibe en un momento dado citoquinas con estímulo positivo, las entrega y en un momento posterior puede recibir nuevamente lo mismo y en otro momento recibe con un estímulo negativo, etc.
cts! BloodStream cts?
Fig. 4.11. l Diagrama del agente BloodStream
4.12 MODELO DEL SISTEMA INMUNE COMPLETO.
Antes de definir el modelo del sistema completo, concentraremos nuestra atención en el operador Composición que vimos en el capítulo 3 sección 3 .2.1. Los puertos por los cuales todos nuestros componentes del modelo del sistema inmunológico se comunican, podemos visualizarlos en el siguiente diagrama:
-H
El modelo completo consta de la composición en paralelo de todos los agentes ( véase sección 3.2.1), como mostramos a continuación:
CE 1 {bind, txn, engulf,mhc-ag, apc, ter-ch, encrust} lsrl{cts}IBloodStream
en donde CE consta de los componentes que son invasores del sistema inmune como son los antígenos y las células huésped, SI son los componentes propios del sistema inmune que en nuestro modelo son siete (NK, monocitos, T cooperadores, T asesinos, T supresores, B y anticuerpos) y todos ellos con el torrente sanguíneo (BloodStream).
4.13 CONCLUSIÓN.
El álgebra de procesos que definimos en el capítulo 3 y que utilizamos para generar las definiciones de cada componente del sistema inmune es una herramienta adecuada para expresar el comportamiento de cada uno de los componentes. Como en todo modelo, tuvimos que considerar ciertas limitaciones. Sin embargo debemos tener en cuenta que las simplificaciones que se propusieron no distorsionan en gran medida la realidad. Esto es debido a que las omisiones no generan impacto significativo en el comportamiento de cada componente.
Aunque aquí presentamos únicamente las definiciones· y el modelo completo, describiremos cómo podrían verificarse ciertas propiedades por medio del análisis de procesos, lo cu:al se realiza en siguiente capítulo.
Capítulo 5
TRABAJOS A REALIZAR EN EL FUTURO Y TRABAJOS RELACIONADOS
.n
El sistema inmunológico es altamente complejo y el generar un modelo de comportamiento de él involucra considerar varios aspectos. En el capítulo anterior presentamos el modelo del sistema inmunológico en álgebras de procesos, sin embargo todavía faltan algunas cosas por hacer. Este capítulo presenta tres secciones, en la primera se tratan los trabajos a realizar en el futuro con lo que respecta a comprobar formalmente que el modelo posee ciertas propiedades y la forma en que podrían verificarse algunas de ellas. En la segunda sección presentarnos las limitaciones y aportaciones así como algunas posibles aplicaciones del modelo. En la tercer sección presentamos algunos trabajos relacionados similitudes y diferencias a la construcción de modelos artificiales del sistema inmunológico.
5.1 TRABAJO A DESARROLLAR EN UN FUTURO
El tiempo es un recurso limitado por ello nos vimos en la necesidad de postergar el trabajo después de haber realizado el primer paso. El modelo del sistema inmunológico en álgebra de procesos se encuentra en una primera etapa. Las etapas sucesivas tend~án que realizarse en el futuro ya que no fue posible realizarlas en este trabajo. En esta sección veremos que el análisis formal, las pruebas y aplicaciones tendrán que llevarse al cabo posteriormente.
Como ya comentarnos, en este trabajo, no se realizó el análisis formal del modelo del sistema presentado en el capítulo 4. Para realizar dicho análisis, se requiere primeramente establecer de manera más completa la semántica y sintaxis del álgebra de procesos que proponemos en el capítulo 3 el cual muestra un álgebra personal que no está completamente definida ya que combina aspectos de varias. Si tuviéramos un álgebra completamente definida
tendríamos la herramienta adecuada para realizar el análisis completo del sistema. También podríamos construir la herramienta necesaria para simular el sistema. Podría entonces observar el comportamiento general del sistema partiendo de una configuración inicial. Si utilizamos la noción de configuración entendiendo por ésta un número predeterminado de cada uno de los elementos que componen el sistema, en la que un número predeterminado de agentes comiencen a generar una serie de transiciones en un tiempo previamente establecido. Sin embargo, no es dificil predecir que al hacer esto se generaría una configuración no acotada de agentes ya que éstos proliferan ante la presencia de un agente antígeno o célula huésped. Si predeterminamos un número de transiciones en las cuales pueda observarse una configuración aceptable, tendríamos que observar la población generada al término de dichas transiciones.
El álgebra de procesos probabilísticos PEPA, Performance Evaluation Process Algebra, (véase capítulo 3) es un álgebra de procesos estocásticos la cual es usada para modelar sistemas compuestos por agentes concurrentes activos, los cuales operan en conjunto. No integramos esta herramienta en nuestro modelo ya que para que estemos en condiciones de especificar los agentes que ya definimos y las transiciones del sistema en una matriz como se realiza en ésta álgebra, sería necesario conocer el número de transiciones generadas. En cada configuración que se crea con el paso del tiempo, se genera una nueva matriz la cual es no acotada al crecer por proliferación cada elemento ( excepto el agente torrente sanguíneo que es único) y por tanto no estamos en condiciones de poder generar un proceso de Markov[21] el cual establece que la matriz de transiciones debe ser finita.
En el modelo del sistema inmunológico (véase capítulo 4) mediante las acciones die y engul f la población de agentes antígeno y célula huésped se decrementa ya que con estás acciones los agentes quedan inhabilitados (bloqueados). Por cada vez que se ejecute alguna de las acciones di e o engul f cambia la configuración al ser virtualmente modificada la población de componentes invasores al igual que cuando prolifera algún componente mediante la composición en paralelo del agente con otros del mismo tipo. En este sentido, lo que sería deseable realizar es especificar en el modelo un número específico de transiciones de manera controlada para determinar con cierta precisión la configuración del sistema y por tanto de todos los agentes que se eliminan o se generan.
Diverso, distribuido, dinámico, tolerante a fallas, efectivo, adaptable, autónomo entre otras son características que distinguen al sistema inmunológico natural. Nuestro modelo del sistema inmunológico al igual que el natural, refleja esos mismos atributos. _Por ejemplo decimos que es distribuido ya que el comportamiento es definido por el número y tipo de interacciones entre los agentes que emulan a los diferentes tipos de células. En cambio, podemos decir que es autónomo pues al detectar a un agente extraño se comunica con los demás para que se activen y realicen la tarea de inactivación de dicho agente. Tolerante a fallas decimos que es cuando diversos agentes pueden realizar la misma acción aunque otro falle de ahí que las consecuencias no serían catastróficas. Lo anterior no ha sido posible comprobarlo formalmente en nuestro modelo.
La efectividad es considerada cuando el sistema natural identifica tanto a los antígenos como a las células huésped. Cuando en el modelo se reconoce un agente antígeno o célula huésped (Ag o HC) y después de la ejecución de algunas acciones, se ejecuta la acción die (véase capítulo 4) el agente antígeno o célula huésped, queda bloqueado. A continuación nos auxiliaremos del µcálculo [25] es una lógica temporal para formalizar las propiedades del comportamiento de un proceso. Con la ayuda del µ-cálculo especificaremos la propiedad de efectividad del sistema y con la notación siguiente podemos definiremos la propiedad de efectividad.
t t verdadero (true) f f falso (false)
[k] conjunto de acciones que denota necesidad (k) es una preposición que denota posibilidad
F satisface
Con el µ-cálculo podemos especificar la efectividad como se muestra a continuación:
SI F Ev (die)
En donde SI denota al sistema inmune y F la relación que satisface. En donde Ev (die) está dado por:
Ev (die)= µX.(-) tt /\ [-die] X
Lo anterior se refiere a que SI ( el sistema inmunológico) no puede seguir una secuencia de acciones donde la acción di e no aparece. Las anteriores fórmulas expresan que invariablemente algún antígeno o célula huésped morirá al ejecutarse forzosamente la acción di e. Para un número determinado y arbitrario de antígenos o células huésped tendría que repetirse también ese número determinado de aplicaciones de Ev para exterminar completamente a dichos invasores. Para lograr determinar que se han eliminado a los agentes antígeno y célula huésped tendríamos que determinar que la acción se ha ejecutado tantas veces como sea necesario, sin embargo la proliferación de dichos agentes no está acotada por lo que no tendríamos manera de llevar un conteo pues no podríamos determinar cuando detener dicho conteo.
Regresando a la noción de configuración, si tomamos en cuenta la configuración inicial del sistema, compuesta por una población no vacía de invasores, podemos decir que el sistema eventualmente terminaría con un número nulo de ellos. Por lo tanto la efectividad puede ser formalmente verificada usando métodos que toman algunos aspectos del cálculo para procesos probabilísticos: Un sistema es efectivo si el valor esperado de la población de invasores tiende a cero. Podríamos considerar entonces que si la tendencia en el número de invasores tiende a cero prueba que es efectivo.
Con respecto a todo lo anterior, los trabajos a realizar en el futuro sería llevar al cabo las pruebas necesarias con un software que pudiera reproducir y simular todos los procesos que se generarían y con ello comprobar que el sistema realmente elimina a los invasores y que la configuración inicial es muy parecida a la final. Con ello podríamos asegurar que los agentes que se reproducen también se eliminan y la configuración del sistema se auto-estabiliza. Otro aspecto pendiente es hacer pruebas en las que introduciríamos un número variable de invasores y sabríamos cuant.o tiempo tardaría en eliminarlos. Entonces además de un software requeriríamos de una computadora con gran cantidad de memoria y tal vez varios procesadores.
5.2 APORTACIONES, LIMITACIONES Y POSIBLES APLICACIONES
El sistema inmunológico es motivo de inspiración para quienes buscan descubrir sistemas que impliquen seguridad contra invasores. Por esta misma razón y buscando construir un modelo que emule el comportamiento del sistema inmunológico natural surgió nuestro modelo.
· 45
Hasta la fecha no hemos encontrado en la literatura ningún modelo de comportamiento semejante al nuestro por lo que consideramos que ésta es nuestra principal aportación. Sin embargo, debido a que no se han podido realizar pruebas no hemos comprobado con una herramienta que el modelo funcione completamente. La principal limitación que se nos presenta es que el álgebra de procesos no está completa ya que falta definir su sintaxis y semántica completamente y esto implica como ya lo mencionamos en la sección anterior que no contemos con una herramienta adecuada para la simulación del modelo. Otra limitante que tenemos es que no consideramos movilidad de nuestros agentes porque esto nos implicaría utilizar otra álgebra como el O-cálculo introdu~iendo otros tipos de dificultades. En el sistema natural existe un órgano que especializa a los linfocitos para el reconocimiento de invasores, aquellos linfocitos que no identifican correctamente son eliminados. Esta consideración tan:ipoco es considerada en nuestro modelo ya que no modelamos los linfocitos que se generan.
Las pósibles aplicaciones del modelo pueden ser en dos direcciones, para inmunólogos o para especialistas en seguridad computacional. Para los primeros podríamos imaginar el modelo como un laboratorio controlado en donde se puedan realizar todo tipo de experimentos interesantes para estos especialistas en donde no sea necesaria la intervención de conejillos de indias. Para los segundos, podríamos pensar en un sistema computacional cuyo comportamiento general del sistema completo funcione como un sistema inmunológico. La mayoría de las computadoras están protegidas con software antivirus, sin embargo al estar conectadas en red se vuelven sensibles a estos virus por lo que podríamos pensar en una serie de computadoras que simulen cada agente del sistema inmunológico y cuyo comportamiento sea semejante al agente que emulan.
5.3 TRABAJOS RELACIONADOS
Existen varios trabajos que tiene relación con el nuestro. En todos los que citaremos a continuación a pesar de estar inspirados en el sistema inmunológico natural, están enfocados a la creación de sistemas artificiales para seguridad computacional. A continuación citaremos algunos de ellos.
S. Hofmeyr y S. Forrest en [17] presentan un sistema artificial llamado ARTIS (Architecture for an Artificial Immune System) que incorpora algunas propiedades del sistema inmune natural. La principal contribución de ellos es crear · un sistema computacional cuya arquitectura · se compara con algunos elementos del sistema inmunológico natural. Está completamente enfocado a la detección de información extraña en una red y a la eliminación de ésta. Está limitado al tipo protocolo de comunicación que exista en la red de computadoras en donde se pretenda implementar. La relación de este trabajo con el nuestro es que crean un sistema artificial que realiza la tarea del sistema inmunológico natural: eliminación de agentes invasores. Sus resultados en general son buenos según reportan, sin embargo no posee ni simula a los elementos del sistema inmunológico natural.
Segel y Cohen en [32] identifican los mecanismos específicos que posee el sistema inmune para aplicarlos a la computación. Estudian las propiedades del sistema inmune a través de la simulación y el análisis matemático mediante varios algoritmos matemáticos. Demuestran estas capacidades ya sea aplicando el modelo que ellos proponen a los aspectos biológicos de su interés y muestran como puede ser usado en las ciencias computacionales. La principal contribución de los autores es la introducción de modelos matemáticos en un intento por simular algunos aspectos biológicos del sistema inmunológico. Este trabajo tiene relación con el nuestro al pretender crear un modelo matemático, sin embargo al igual que nosotros, no llegan a un
-'6
modelo único por lo que para diferentes fenómenos requieren diferentes teorías. Así como también no llegan a la simulación del comportamiento del sistema inmune general como lo sería en un modelo del comportamiento general. El enfoque de este trabajo es particular para diferentes fenómenos del sistema inmunológico natural y no se llega a un modelo general. Las posibles aplicaciones de este trabajo es a partes de un sistema computacional general. Estos mismos autores en (32] presentan un conjunto de principios de organización con los cuales el sistema inmune tiene éxito. También exponen una arquitectura para implementar un sistema de computación seguro bajo estos principios. La arquitectura que proponen es con base a las características principales del sistema inmune al igual que en el anterior. En nuestro modelo de comportamiento no nos preocupamos en detalle de aspectos muy particulares del sistema natural como lo hacen estos autores. Nuestro modelo carece de aspectos tales como el saber como es que detecta el sistema a los intrusos.
D'Haeseleer, Forrest y Helman en [13] realizan la introducción de un método de cambio en la detección de intrusos inspirado en el sistema inmunológico natural con el fin de reducir el costo en el algoritmo de generación de detectores propuesto en [ 12]. Atacan un problema particular de un solo aspecto del sistema inmune y no consideran el sistema inmunológico con sus componentes. Este trabajo está enfocado a la detección de intrusos en un sistema más no se refieren a qué término tendrían los intrusos detectados, es decir que una vez que se identifica el intruso que se hace con él. Atacan el problema de detección. Nuestro modelo de comportamiento del sistema inmunológico, no considera el problema de la detección ya que el agente cuya función es reconocer al intruso, intercambia información y revisa si ésta o parte de ésta pertenece al conjunto de afinidad proporcionándole la información suficiente para ser reconocido.
Forrest y Hofmeyr en [20] describen el Sistema Inmune Artificial (AIS, Artificial Immune System) al cual le atribuyen ciertas características como efectivo, robusto entre otras. Comparan algunos de los mecanismos del AIS con los mecanismos de detección de intrusos del sistema inmune natural mediante un mapeo de las células y proteínas, introduciendo un tipo básico de células detectoras las cuales combinan propiedades útiles que poseen algunas células inmunes. No considera la variedad de células y proteínas inmunes así como la diversidad de acciones que realizan dentro del sistema natural. Es básicamente una red de computadoras dispuestas de tal manera que ofrezcan la detección y eliminación de virus informáticos. El AIS no establece un modelo de comportamiento sin embargo es efectivo al momento en que detecta el virus eliminándolo.
En [10 Págs. 157-186] los autores describen una máquina cuyo sistema se basa en el aprendizaje de un sistema inmune artificial. Busca aplicaciones muy específicas para aprendizaje de patrones de datos, proceso de aprendizaje por medio de reconocimiento explícito. Las aplicaciones buscadas en este trabajo es en relación a la ingeniería industrial, No encontramos una comparación con nuestro modelo, sin embargo éste contiene un aspecto que nosotros no consideramos en nuestro modelo de comportamiento que es el aprendizaje. Recordemos que el sistema natural lleva al cabo el aprendizaje por medio de encontrar más rápido y eficazmente a los intrusos que ya han estado presentes anteriormente en el sistema. También en [ l O Pág. 242-261] los autores Kephart, Sorkin, Swimmer y White describen un posible antivirus computacional "Inmune System for Cyberspace". Su particularidad es que se inspira en el sistema inmunológico que protege al cuerpo humano de las infecciones. Plantea que el software inspeccionará constantemente la computadora hasta detectar de cualquier cosa que identifique como invasora. Según el autor el programa buscará especialmente pequeños fragmentos de programación habituales en los virus, así como referencias a cambios en las localizaciones de ciertos ficheros que suelen ser atacados por los intrusos informáticos. No considera la diversidad de agentes que puedan reconocer algún agente extraño en el sistema y lo centra a un solo agente.
.i7
Este trabajo está completamente enfocado a virus informáticos. La aportación de este trabajo es que provee del software para la detección y eliminación de los virus informáticos.
Kephart, Sorkin, Swimmer y White en [23] presentan un sistema en el cual por medio de internet pueden enviarse a un servidor central los virus informáticos que se encuentren. En dicho servidor se procesan los virus hasta encontrar la "vacuna" adecuada y por el mismo medio se envía el software a la máquina infectada para la eliminación total del virus. Este software generado es además enviado a todas las máquinas que se encuentren con acceso al sistema. Este sistema está aún siendo mejorado. Este sofisticado sistema emula varios aspectos del sistema inmunológico natural y al igual que los demás buscan cada vez más eficientar sus resultados.
5.3 CONCLUSIONES
Presentamos en el capítulo 4 el modelo del sistema inmunológico en álgebra de procesos el cual falta verificar formalmente .. También hace falta hacer pruebas en alguna herramienta computacional y darle alguna aplicación. Para esto se requiere realizar algunos otros trabajos que por diferentes factores como la carencia de las herramientas adecuadas entre otros, no pudieron realizarse.
Las características que deseamos para nuestro modelo del sistema inmunológico son aquellas características propias del un sistema natural como podrían ser robustez, efectividad, tolerancia a las fallas entre otras.
En este trabajo no fue posible llevar al cabo un análisis formal por lo que presentamos el trabajo a realizar en un futuro con lo que respecta al modelo.
Capítulo 6
CONCLUSIONES
El sistema inmunológico natural es un maravilloso engranaje de elementos que de manera independiente son insignificantes, pero juntos forman un poderoso sistema de defensa que comienza con identificar a los que son dañinos, memoriza a los que son desconocidos para nuevos reconocimientos y finalmente los elimina.
El conocer un sistema inmunológico natural nos ayuda a obtener valiosa información para poder modelar sistemas que simulen el comportamiento de los elementos que actúan en él; con el fin de poseer información que nos sirva de base en la búsqueda de soluciones a problemas semejantes en cuanto a su comportamiento. En este trabajo construimos un modelo de comportamiento del sistema inmunológico en álgebra de procesos. Para formarlo tomamos del sistema natural diez de los muchos elementos que posee y que para nosotros son más representativos en cuanto al ·comportamiento que nos interesó modelar. Realizamos un cuidadoso , estudio de ellos en el sistema natural y definimos los aspectos que los describen en cuanto a su comportamiento en álgebra de procesos. Una de las limitaciones que tuvimos al definir cada agente fueron en cuanto a la movilidad de los agentes en el sistema. La movilidad es un aspecto que no está considerado en el modelo ya que introduce dificultades que no son necesarias al modelar el comportamiento.
Para modelar aprendizaje fue necesario simular que por cada agente antígeno que se introduzca en el sistema, éste verifique que éste ya ha sido reconocido anteriormente. Lo anterior implica que tuvimos que dotar al agente que emula al linfocito B cuya función entre otras sea la de reconocer, de una base de datos la cual tenga que consultar.
El álgebra de procesos en la que presentamos el modelo fue una combinación de CCS, CSP y WSCCS cuyas características nos permitieron crear una álgebra de procesos personal con la que construimos el modelo de comportamiento del sistema inmunológico natural. Los aspectos
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que consideramos necesarios que debe contener el álgebra de procesos para modelar el sistema inmunológico y que encontramos en las anteriores ya sea de manera individual o no son: probabilidad, cuantificación no-determinista y comunicación múltiple.
Las características que posee el modelo del sistema inmune son: diverso, dinámico, autónomo y efectivo. No realizamos un análisis formal del modelo del sistema inmunológico porque para lograrlo es necesario llevar al cabo un análisis del comportamiento del sistema entero. Esto no fue posible en esta tesis especialmente porque el número de procesos que generaría nuestro sistema no es acotado como tampoco lo es el número de transiciones que se genera. La configuración que se formaría en el sistema se movería dinámicamente y por ello sería necesario controlar la generación de nuevos procesos y de transiciones. Para lo anterior, no contamos con la herramienta necesaria para ello. Todavía hay mucho por hacer en cuanto a realizar un análisis formal y llevar al cabo pruebas del sistema en una herramienta adecuada, por ello dejamos abierto el camino.
A la fecha existen varias teorías y modelos basados en un. sistema inmunológico que tratan de emular el fenómeno inmune. Sin embargo el plantear un modelo de comportamiento que tome en cuenta el punto de vista biológico, es una aportación más en la búsqueda de alternativas a problemas de seguridad computacional al día de hoy y en el futuro.
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