Upload
templeton-luka
View
38
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
MITOKONDRIÁLIS ÖREGEDÉS–ANYAGCSERE ÉS ÉLETTARTAM I.
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kvell KrisztiánA Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
FBSN: Familiális kétoldali striatum necrosis
LHON: Leber örökletes látóideg bántalom
MILS: Anyai ágon örökletes Leigh szindróma
NARP: Neuropátia, ataxia és retinitis pigmentosa
PEO: Progresszív külső szembénulás
MELAS: Mitokondriális agyi és izombántalom, laktát acidosis és stroke-szerű epizódok
MELAS: Mitokondriális agyi és izombántalom, laktát acidosis és stroke-szerű epizódok
PEO: Progresszív külső szembénulás
LHON: Leber örökletes látóideg bántalom
Q
IM
mtDNS által kódolt gének
N
V
F PT
E
ND6
ND5
LSH
ND4
ND3R
G
COX III
Cyt b
ATPase 8/6
KS D
WA
CY
ND2
ND1
L
16S
12S
COX II
COX I
Human mtDNS16,569 bp
LHON
Cardiomyopathy
Deafness
Encephalopathy
PEO
Myopathy
Diabetes MERRF
Dystonia
Anergia
Cardiopathy
NARP
Induced deafness
Respiratory deficiency
MELAS
Chorea
Ataxia
Myoclonus
FBSN
MILS?
MERF: Myoclorus epilepszia vörös rostokkal
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Változatos szám és méret, dinamikus struktúrák (lefűződés, fúzió, szétválás)
• Magas metabolikus aktivitás, sejten belüli erőmű, fő ROS forrás és cél
• Magon kívüli, kettősláncú, zárt, cirkuláris mtDNS, hossza 16,569 bp
• mtDNS által kódolt 37 gén, 2 rRNS, 22 tRNS, 13 légzési lánc polipeptid
Mitokondriumok és mtDNS jellemzői
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
RNS PolimerázmtTFAmtTFB1mtTFB2
PrimingRNázH1/5’-3’ ExonukleázLigáz III
Iniciátor faktorok
További aktivitások
Polimeráz
TwinkleTopoizomeráz
mtSSB
OH
OL
mtDNS
Mitokondriális DNS replikáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Kódoló szakaszok gazdaságossága (minimális nem kódoló szakasz, nincs intron)
• Nincs hiszton védelem
• mtDNS repair mechanizmusok gyengék
• mtDNS mutáció gyakori, 10x mint gDNS
Mitokondriális DNS sérülékenység okai
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Szuperoxid szivárgás 0.1% a mitokondriumban
• SOD és co-enzim Q szint kihat az élethosszra
• Cardiolipin szint csökken a korral
Mitokondriális öregedés okai, következményei
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
16
14
12
10
8
6
4
2
0
600
500
400
300
200
100
1 2 3 4 5 6 7 80
Hosp
ital ad
mis
sion
/1
05 p
op
ula
tion
% m
t DN
S ká
roso
dás
Kor(évtized)
COX hiány
Kórházi felvétel
mtDNS károsodás és kórházi felvétel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Idegrendszer:Rohamok, görcsök, késői fejlődés, süketség, dementia, stroke (gyakran 40 éves kor előtt), látórendszeri problémák, rossz egyensúlyozás, perifériás idegek problémái
Máj:Májelégtelenség (ritka kivéve csecsemőkben mtDNS depléció szindróma), hepatic steatosis
Szív:Szívizombántalom, vezetési blokk
Vese:Falconi szindróma, nefrotikus szindróma (ritka kivéve csecsemőkben co-enzim Q10 hiány esetén)
Szem:Ptosis, külső szembénulás, vakság (retinitis pigmentosa, látóideg sorvadása), szürkehályog
Vázizomzat:Izomgyengeség, rossz terhelhetőség, görcsök, myoglobulinuria
Emésztőrendszer:Nehéz nyelés, hányás, teltségérzet, krónikus hasmenés, bélelzáródás tünetei
Hasnyálmirigy:Diabetes
mt eredetű szerv / szövet betegségek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kategória Egyéb elnevezés Tünetek példáiKapcsolt betegségek
OMIM bejegyzés
I. Komplex diszfunkció
NADHQ(1) oxidoreduktáz hiány
Rossz terhelhetőség, izomsorvadás, laktát acidosis, szívizombántalom, csökkent fejlődés
Leigh szindróma, MELAS, MERRF, Pearson szindróma
252010
II. Komplex diszfunkció
Szukcinát CoQ reduktáz hiány
Alacsony termet, szívizombántalom, izomgyengeség, motoros készségek elvesztése, ataxia
Kearns-Sayre szindróma, Leigh szindróma
252011
III. Komplex diszfunkció
Ubiquinol citokróm c reduktáz hiány
Tubulopátia, idegrendszeri zavar, májelégtelenség, izomgyengeség, myoclonus, ataxia, zavartság, rossz terhelhetőség, metabolikus acidosis
Leigh szindróma, Pearson szindróma
124000
IV. Komplex diszfunkció
Citokróm c oxidáz hiány
Csökkent reflexek, laktát acidosis, proteinuria, glucosuria és aminosavuria, májelégtelenség
Leigh szindróma, MNGIE szindróma, Pearson szindróma
220110
V. Komplex diszfunkció
ATP szintáz
Laktát acidemia, hypotonia, neurodegeneratív betegség, retinitis pigmentosa, ataxia, szellemi visszamaradottság, szívizombántalom, laktát acidosis
Leigh szindróma, NARP szindróma
516060
Mitokondriális betegségek osztályozása
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Ugyanazok a polimorfizmusok okoznak mt komplex betegséget és befolyásolják az élettartamot
• Nincs tünet míg az mtDNS mutáció > 60%
• Előfordulhat a mutáns mtDNS dúsulása
• Citokróm c oxidáz (COX) hiány mint marker
mtDNS eredetű betegségek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Denham Harman elmélete, 1972
• Molekula páratlan elektronnal
• Mitokondriális légzési lánc szivárgása (90%)
• Dopamin, nor-adrenalin
• NOS (nitrit oxid szintáz)
• Fehérvérsejtekben légzési burst
• Környezeti hatások, redox egyensúly-hiány
ROS és fő forrásaik
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• SOD (CuZnSOD, MnSOD, FeSOD)
• Kataláz
• Glutathion peroxidáz
• C, E vitamin
• Karotinoidok
• Co-enzyme Q10
• Glutathion (GSH)
• Húgysav
Antioxidánsok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• ROS termelődés endogén
• Állandó hatás, életkorral haladó változások
• mtDNS-t érintő súlyos következmények
• Visszafordíthatatlan hatások
Mitokondriális oxigéngyök öregedéselmélet (fő öregedés-elméleti kritériumok)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ATP
Oxidatív foszforiláció rendszer
Hiányos elektron-transzport lánc
mtDNSmutáció
mtDNS általkódolt elemek
mtDNS
∙OH
NADH, FADH2
Lánctörés Bázismódosulás
Hiányos mtDNSáltal kódolt elemek
H2O + ½ O2
CAT
2 H2O
GPX
2 GSH
GSSG
O2∙SOD
H2O2
O2
Elektronszivárgás
Lipid peroxidációFehérje oxidáció
+
H2O
Ördögi körFentonreakció
Energiahiány
Öregedés és mitokondriálisbetegségek
Külső membrán
Belsőmembrán
Magi DNS által kódolt elemekMitokondrium
Mitokondriális ROS termelődés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• A mitokondriális ROS termelés az öregedés releváns paramétere
• Anti-oxidánsok általában elegendőek (CuZnSOD /MnSOD / FeSOD, GSH-peroxidáz)
• Légzési lánc I. komplex az öregedési ütem fő forrása és célja
• Kalóriamegvonás a légzési lánc I. komplexét is megcélozza
Mitokondriális ROS termelés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• mtDNS oxidatív károsodás marker: 8-oxodG
• 8-oxodG szint 10x > mtDNS, mint gDNS
• 8-oxodG mtDNS károsodás repair nem hatékony
• 8-oxodG önmagában is mutagén
• A kalóriamegvonás célja a 8-oxodG szint is
mtDNS oxidatív károsodása
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
APOPTÓZIS
Caspase-8
Caspase-3
STRESSZ/ÉHEZÉS
NMDA/AMPA
p53P
Calpains
Ca2+
Bid
AIFCytc
BaxtBid
tBidBax
BaxBax
Bcl-2Bax
Bcl-xLBax
Fas ASIC
DNS károsodás
p53P
Bax
Sejtmag
Mitokondrium
Cytc
Apaf-1Caspase-9
Mitokondriális apoptosis külső hatásokra
ROS
Nucleophosmin
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• PUFA láncok érzékenyek ROS-ra
• PUFA láncok ROS célok és mediátorok
• A mt membrán PUFA tartalma összefügg az élettartammal
Lipid peroxidáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• HOMEOVISZKÓZUS ÉLETTARTAM ADAPTÁCIÓ
• DBI fordított arányban áll mérettel és MLS-el
• Súlyos hatások in vivo (mt, szív, idegrendszer)
• SAM-P törzsben fokozott AA és DHA szint
• MDA-lizin mint fehérje oxidatív stressz marker
PUFA ellentmondás: AA és DHA
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• MDA-lizin mint fehérje oxidatív stressz marker
• Fehérje váz oxidáció
• Fehérje keresztkötések kialakulása
• Aminosav oldalláncok oxidációja
• Fehérje fragmentálódás
Fehérje peroxidáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Direkt: oxidált sulfhidril csoportok redukciója
• Indirekt:
– Felismerés, eltávolítás, lebontás (proteoszóma, calpain, lizoszóma)
– Helyettesítés, felhasználás
• Lipofuscin képzése (öregségi pigment, ceroid)
Repair fehérje peroxidáció után
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Oxidált fehérjék fokozott szintje
Alzheimer-kór, ALS, szürkehályog, RA, izomdisztrófia, RDS, progéria, Parkinson-kór, Werner-szindróma
• Módosult fehérjék fokozott szintje
Szív- és érrendszeri, Alzheimer-kór, atherosclerosis, Parkinson-kór
• Oxidált / glikált fehérjék fokozott szintje
DM, atherosclerosis, Alzheimer-kór, Parkinson-kór
• Fehérje nitrotirozin károsodás fokozott szintje
Alzheimer-kór, SM, tüdőbetegség, atherosclerosis
Fehérje peroxidáció és betegségek