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Mise au point en médecine cardiovasculaire

L’amylose cardiaque à transthyrétine (TTR)Frederick L. Ruberg, MD ; John L. Berk, MD

Les amyloses systémiques forment un groupe d’affectionssecondaires à des erreurs de plissement ou d’assemblage

de diverses protéines. Le dépôt extracellulaire de ces protéinessous forme de feuillets anti-parallèles β-plissés, solubles ouinsolubles, perturbe le fonctionnement des organes vitaux.1

Plus de 27 pré-protéines différentes sont à même de constituerdes fibrilles amyloïdes.2 A chacune de ces pré-protéines dont leplissement anormal donne naissance à des fibrilles amyloïdescorrespondent un type d’amyloïde et une évolution cliniqueparticulière de la maladie. Plusieurs variétés d’amyloïdespeuvent infiltrer le cœur, provoquant une dysfonctiondiastolique et systolique progressive, une insuffisance car-diaque congestive et le décès du patient. Le traitement del’amylose cardiaque est conditionné par le type d’amyloïde encause et par l’importance des dépôts. Un dépistage précoce etun étiquetage précis sont donc deux éléments essentiels.3

Le diagnostic de l’amylose repose sur l’identificationhistologique des dépôts amyloïdes. Le rouge Congo les coloreen rose saumoné en microscopie optique, alors qu’en lumièrepolarisée ils présentent une biréfringence vert pommecaractéristique (Figure 1). L’application d’une colorationimmunohistochimique spécifique des pré-protéines permetd’établir à quel type appartient l’amyloïde (Figure 2).4 Ce sonttoutefois la microscopie électronique avec immunomarquageà l’or colloïdal et la spectrométrie de masse qui font preuvedes meilleures sensibilité et spécificité en matière de typage desamyloïdes.5,6

Deux types d’amyloïdes infiltrent couramment le cœur :(1) la protéine constituée d’une chaîne légère d’immuno-globuline (amyloïde AL ou systémique primitive) et (2) laprotéine appelée transthyrétine (TTR). Les amyloses à trans-thyrétine se répartissent elles-mêmes en deux variétés : uneforme familiale résultant du plissement incorrect d’uneTTR ayant subi une mutation (cardiomyopathie amyloïdefamiliale ou polyneuropathie amyloïde familiale [PAF]) et uneforme sporadique, d’origine non génétique, provoquée parl’agrégation anormale d’une transthyrétine de type sauvage(amylose systémique sénile [ASS]). Une amylose cardiaquepeut également être causée par d’autres pré-protéines tellesque l’apolipoprotéine A1, mais il s’agit d’une forme dont laprévalence est faible et qui sort du cadre de cette mise aupoint.3 En revanche, l’incidence de l’amylose AL est estimée

de l’ordre de 2 500 nouveaux cas par an,7 dont près dela moitié comporterait une participation cardiaque.8–10 Enl’absence de traitement, le pronostic de l’amylose AL estsombre, la survie médiane après diagnostic étant inférieureà un an lorsqu’il existe des symptômes d’insuffisancecardiaque.8 Contrairement à l’amylose cardiaque de type AL,la cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine est d’évolutionlente et cliniquement bien tolérée, de sorte que le diag-nostic n’est souvent porté qu’en présence d’un importantépaississement des parois ventriculaires, d’une dysfonctiondiastolique majeure et de troubles de la conduction. Nontraités, les patients atteints d’amylose cardiaque à trans-thyrétine peuvent vivre des années, voire plusieurs décennies.L’amylose secondaire ou de type AA résulte du plissementincorrect de l’amyloïde A, un marqueur sérique de phaseaiguë de l’inflammation chronique. Les examens écho-cardiographiques pratiqués dans trois études chez, respec-tivement, 48, 30 et 224 patients atteints d’amylose AA ont misen évidence des signes caractéristiques de cardiomyopathieamyloïde chez seulement 1,3 % des sujets de la cohorte totale,une insuffisance cardiaque congestive avérée ayant étéobservée chez moins de 1 % d’entre eux.1–13 Bien que dessignes histologiques d’amyloïde cardiaque soient présentschez 30 % des patients finlandais atteints de polyarthriterhumatoïde, l’insuffisance cardiaque est rare au sein de cettepopulation.14 Ces données montrent que le myocarde et lesvoies de conduction ne sont que rarement le siège de dépôtsd’amyloïde AA ayant un retentissement clinique significatifet que l’infiltration des artères coronaires est peu fréquente.15

La TTR, autrefois appelée préalbumine, est une protéinede transport de 56 kDa, constituée de 127 acides aminés etqui est principalement exprimée par le foie. Normalement,la TTR circule sous la forme d’un homotétramère, mais,sous l’effet de mutations génétiques ou du vieillissement,les tétramères peuvent se scinder en monomères dontl’assemblage incorrect aboutit à la formation de fibrillesamyloïdes.16 Comme il existe deux formes d’amyloses à TTR(l’une liée à l’âge, encore appelée amylose sénile [TTR de typesauvage], et l’autre ayant un caractère familial [TTR mutée]),nous comparerons ici l’épidémiologie, la pathogenèse, lediagnostic et le traitement de l’ASS et de la cardiomyopathieamyloïde familiale.

Amyloid Treatment and Research Program (F.L.R., J.L.B.) et département de médecine cardiovasculaire (F.L.R.), faculté de Médecine de l’universitéde Boston et Centre médical de Boston, Boston Massachusetts, Etats-Unis.

Le supplément de données, uniquement disponible en ligne, peut être consulté, tout comme cet article, sur le site : http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078915/-/DC1.

Correspondance : Frederick L. Ruberg, MD, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Boston Medical Center, 88 E Newton St,Boston, MA 02118, Etats-Unis. E-mail : [email protected]

(Traduit de l’anglais : Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2012;126:1286–1300.)© 2012 American Heart Association, Inc.

Circulation est disponible sur le site http://circ.ahajournals.org

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Figure 1. Coloration au rouge Congo du tissu myocardique d’un patient atteint d’une cardiomyopathie amyloïde. A, aspect en microscopieoptique ; B, aspect en microscopie en lumière polarisée, grossissement × 400.

Figure 2. Cardiomyopathie amyloïde àtransthyrétine étudiée par colorationimmunohistochimique. Des échantillonsbiopsiques endomyocardiques ont étécolorés au moyen d’anticorpsrespectivement dirigés contre (A) la chaînelégère kappa, (B) la chaîne légère lambda,(C) l’amyloïde sérique A et (D) l’amyloïdede la transthyrétine. Aspects microscopiquesen lumière vive à grossissement × 400.

EpidémiologieAmylose liée à l’âge ou ASSL’amylose cardiaque liée à l’âge fut décrite pour la premièrefois par Soyka en 1876,17 cela ayant été suivi de la publicationd’un grand nombre d’observations cliniques et de petitesséries de cas au cours des cent années ultérieures. En 1965,Pomerance a estimé que la prévalence de l’amylose cardiaquesénile était d’environ 10 % parmi la population âgée de plus de80 ans et de 50 % chez les individus de plus de 90 ans.18 Lesautopsies pratiquées chez 85 patients consécutifs âgés de 80ans ou plus ont mis en évidence des dépôts amyloïdes prenantla coloration immunohistochimique de la préalbumine (TTR)au niveau des oreillettes ou du ventricule gauche de 21 de cessujets, ce qui situe à 25 % la prévalence de l’amylose à TTR

liée à l’âge dans cette population âgée.19 Un examen plusapprofondi a toutefois révélé que seulement les deux tiers descœurs qui avaient pris la coloration de la TTR étaient le sièged’infiltrats ventriculaires gauches, décrits comme « minimes ettrès disséminés » dans plus de 50 % des cas. Ces observationstendent à indiquer que l’amylose cardiaque à TTR n’a detraduction histologique notable que chez 8 à 16 % des indi-vidus de plus de 80 ans. Une étude prospective menée chez desoctogénaires finlandais (Vantaa 85+) a également objectivé laprésence de dépôts d’amyloïde de type TTR dans 25 % descœurs sur un total de 256 autopsies.20 Là encore, des infiltratscardiaques modérés à sévères n’ont été relevés que chezseulement 5,5 % des sujets autopsiés.

La prévalence de l’ASS augmente incontestablement avecl’avancée en âge, la quasi-totalité des patients étant âgés de

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plus de 60 ans lorsque le diagnostic de l’affection est porté.Cette dernière présente une très forte spécificité sexuelle,frappant environ 25 à 50 hommes pour une femme.21 Bien queles investigateurs de l’étude finlandaise post-mortem n’aientpas signalé de prédominance masculine des dépôts amyloïdes,les colorations générées par ces derniers ont été plus marquées(témoignant donc d’ASS plus sévères) chez les hommes quechez les femmes. Par des mécanismes de vieillissement encoremal cernés, l’agrégation et l’accumulation cardiaque de TTRgénétiquement normale augmente avec le temps. Les donnéespost-mortem tendent à montrer que les dépôts de TTRde type sauvage, bien que mis en évidence par l’examenhistologique dans 25 à 30 % des tissus myocardiques deseptuagénaires et d’octogénaires, induisent une dysfonctioncardiaque chez un pourcentage plus faible mais néanmoinssignificatif de sujets âgés. Compte tenu de l’augmentationattendue du nombre d’octogénaires au cours des vingtprochaines années, l’ASS semble appelée à devenir la formed’amylose cardiaque la plus courante.

Cardiomyopathie amyloïde familialeLe gène de la TTR siège sur le chromosome 18q12.1 et s’étendsur 4 exons et 5 introns. Il existe plus d’une centaine depolymorphismes mononucléotidiques codant pour desvariants de cette protéine, 80 mutations pathogènes ayantd’ores et déjà été identifiées.22 Ces mutations tendent às’agréger par zones géographiques ou groupements ethniqueset sont transmises sur le mode autosomique dominant. Lephénotype clinique des amyloses à TTR mutées variefortement selon la mutation en cause, ce qui se traduit pard’importantes différences touchant à l’âge de début dutrouble, à sa pénétrance, à son évolution clinique et à sonpronostic. La plupart des patients atteints d’une neuropathieamyloïde familiale présentent une atteinte du système nerveuxaccompagnée ou non d’amylose cardiaque.23 Le Tableau 1décrit les variants le plus fréquemment responsablesd’amylose cardiaque à TTR mutée. La mutation qui est à lafois la plus couramment cause de neuropathie amyloïde et lamieux décrite est V30M (substitution de la valine par uneméthionine en position 30), qui touche principalement lesindividus d’origine japonaise, portugaise ou suédoise. Dansles populations présentant le génotype Met30, la pénétrancede la maladie est variable, l’expression de cette dernièredépendant du lieu de naissance, du sexe, de la transmission

génétique parentale et de l’âge.24 La mutation T60A (substitu-tion de la thréonine par une alanine en position 60) affectantla TTR est également une cause fréquente de neuropathieset cardiomyopathies amyloïdes, présente chez 1 % de lapopulation d’Irlande du Nord-ouest (Comté de Donegal).25

Alors que, selon le Centre national britannique d’étude desamyloses, près de 100 % des patients atteints d’une cardio-myopathie amyloïde familiale à TTR T60A s’accompagnantde neuropathie présenteraient une atteinte cardiaque,26

l’expérience américaine est plus hétérogène.Parmi les variants de la TTR ayant principalement un

retentissement cardiaque, la substitution d’une valine par uneisoleucine en position 122 (V122I ou Ile122) est celle qui est laplus répandue à travers le monde.27 Originellement décrite en1989 par Gorevic et al,28 la prévalence de cette mutationV122I a été estimée par Jacobson et al29,30 à près de 3 ou4 % chez les Noirs américains, alors que ce variant n’estpratiquement jamais mis en évidence dans la populationblanche.31 La mutation fondatrice V122I paraît avoir prisnaissance en Afrique de l’Ouest, ce qui expliquerait sonexpression clinique dans les îles des Caraïbes (Haïti, Jamaïqueet Bermudes ; D. Jacobson, communication personnelle). Bienque la pénétrance de cet allèle particulier soit inconnue,il semble exister une étroite corrélation entre le statut deporteur, la survenue d’une insuffisance cardiaque (risquerelatif de 2,6)32 et les caractéristiques échocardiographiquesde l’amylose cardiaque.33 A l’examen des échantillons quiavaient été conservés pour les besoins de l’essai BEST (Beta-Blocker Evaluation in Survival Trial [étude de l’influence dutraitement bêtabloquant sur la survie]), Buxbaum et al34 ontconstaté qu’environ 10 % des participants noirs insuffisantscardiaques âgés de plus de 60 ans étaient porteurs de cettemutation V122I, ce qui porte à penser que certains casd’insuffisance cardiaque pourraient être imputables à uneamylose cardiaque méconnue. Cet essai a porté sur despatients présentant une dysfonction systolique (fractiond’éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 %), anomaliecardiaque plus fréquemment observée quand la TTR estl’objet d’une mutation de type V122I que lorsque d’autresvariants sont en cause.35,36 Selon de récentes données del’Office de statistiques des Etats-Unis, près de 1,5 million deNoirs seraient porteurs de la mutation V122I et, donc,exposés à développer une amylose cardiaque à TTR.37 Plusprécisément, les Noirs de plus de 65 ans qui sont atteints du

Tableau 1. Caractéristiques des amyloses cardiaques à transthyrétine de type sauvage etde formes mutées communes

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variant V122I constituent une population encourant unrisque immédiat de survenue clinique d’une cardiomyopathieà TTR ; sachant que, lors du recensement effectué en2010, leur nombre a été estimé de l’ordre de 99 600 à132 800 individus (soit entre 3 et 4 % des 3 320 000 Noirs), lamutation V122I pourrait représenter une importante caused’insuffisance cardiaque dans la communauté noire âgée.

PathogenèseLa transthyrétine, protéine formée de 127 acides aminés, estcodée par un unique gène dont les quatre exons ne représen-tent que 7 kb d’ADN et qui siège sur le chromosome 18.38 Al’état natif, la transthyrétine circulante est un tétramèrecomportant deux sites C2 de liaison de la thyroxinesymétriques, ayant une forme d’entonnoir, au niveau de soninterface dimère-dimère.39 D’élégantes études thermo-dynamiques ont montré que la dissociation du tétramère enmonomères de transthyrétine constitue l’étape auto-limitantede l’anomalie de plissement de ces derniers, qui conduit àla formation des fibrilles amyloïdes.16 Dans l’ASS, celles-cisemblent se constituer sous l’influence de processus liés auvieillissement qui ne sont encore qu’imparfaitement connus,dont la modification biochimique post-traductionnellede la TTR de type sauvage ou de ses protéines chaperonnes.Des observations recueillies chez la souris transgéniquesurexprimant l’ASS humaine suggèrent que la propensiond’un cœur sénile à devenir amylosique serait subordonnée àl’existence d’altérations de la synthèse hépatique de moléculeschaperonnes ou de l’épuration protéasomique de la protéinenon plissée.40 Dans la PAF, la substitution d’un acide aminéau sein de la TTR native (TTR mutée) déstabilise le tétramère,concourant ainsi à la fragmentation de la protéine enmonomères. Au final, le caractère amyloïdogène d’un variantdonné de la transthyrétine est déterminé par la capacité d’unesubstitution d’acide aminé particulière à déstabiliser lestétramères de TTR circulants, ce qui entraîne la libération desmonomères, condition indispensable pour que se produisele plissement incorrect. A ce jour, plus d’une centaine devariants de la TTR ont été décrits. Nombre de substitutionsd’acides aminés sous-tendent des profils d’atteintes organiquesspécifiques et donnent donc lieu à des évolutions cliniquesdifférentes. En règle générale, le variant de transthyrétinedécoule de la substitution d’un seul nucléotide ; il apparaîttoutefois que le remplacement d’un acide aminé au sein de laprotéine peut résulter de la substitution de deux nucléotidesou de la délétion complète d’un codon.41

Les organes atteints hébergent constamment des dépôtsamyloïdes extracellulaires. Les opinions divergent quant aufait de savoir si ces dépôts sont effectivement responsables desdysfonctions organiques ou s’ils ne constituent qu’un épi-phénomène (témoin de la maladie). L’examen des biopsies denerf saphène externe pratiquées chez 31 patients porteursd’une mutation V30M de la TTR a objectivé la présence dedépôts amyloïdes épineuraux et de dégénérescences nerveuseschez la moitié de la cohorte. Aucun lien n’a pu être établi entrel’existence de tels dépôts amyloïdes et les lésions histologiquesdes nerfs,42 ce qui semble indiquer que ces dernièresrelèveraient d’un autre mécanisme. Au niveau rénal, le degréd’altération fonctionnelle n’est pas régi par l’importance des

dépôts amyloïdes.43,44 De plus, la réalisation de biopsiesrénales échelonnées chez des patients atteints d’amylose AL,avant et après un traitement cliniquement efficace, a montréque la charge en dépôts amyloïdes n’avait pas varié malgré lanette amélioration de la protéinurie.45,46

Un nombre croissant de données atteste du rôle majeurque jouent les protéines circulantes ou préfibrillaires dansl’altération de la fonction cardiaque associée à l’amylose detype AL ou à TTR. La perfusion de cœurs de souris par unechaîne légère d’immunoglobuline clonale (AL-LC) issue depatients présentant une cardiomyopathie amyloïde de typeAL induit rapidement une dysfonction diastolique. Enrevanche, la fonction cardiaque ex vivo demeure inaltéréelorsque la chaîne légère perfusée provient de patientsindemnes d’amylose AL.47 In vitro, l’exposition de cultures decardiomyocytes à des taux physiologiques d’AL-LC stimule laproduction d’espèces réactives de l’oxygène ainsi que l’activitéde l’hème oxygénase de type 1, une protéine redox-sensiblequi est un marqueur des dommages cellulaires.48 En plus demodifier le statut d’oxydoréduction intracellulaire descardiomyocytes, l’AL-LC diminue leur teneur en calcium etleur contractilité, cela en l’absence de toute formation defibrilles amyloïdes.48 De récentes données montrent quel’AL-LC modifie les mouvements ioniques au sein descardiomyocytes, ainsi que la contractilité et la mortprogrammée de ces cellules par une voie de signalisationnon canonique des protéines kinases activée par le mitogènep38α.49

Le même type de lésions des organes cibles occasionnéespar l’amyloïde à TTR préfibrillaire a été observé dans la PAF.L’analyse immunohistochimique par anticorps anti-TTR etl’examen en microscopie électronique à l’or colloïdal debiopsies nerveuses pratiquées chez des individus qui étaientporteurs asymptomatiques d’une mutation V30M de l’ATTRont mis en évidence des agrégats de protéines préfibrillairesne prenant pas la coloration au rouge Congo.50 L’étatd’activation du facteur nucléaire κB et des cytokinespro-inflammatoires au sein de ces échantillons biopsiquesétait la marque des effets toxiques exercés sur les cellulespar ces agrégats de TTR non fibrillaire, bien avant quen’apparaissent les premiers signes cliniques de la maladie.L’exposition de cultures neuronales à des agrégats de TTRL55P non fibrillaire a induit la production de caspase 3 etl’expression d’une mort cellulaire programmée. En revanche,les fibrilles amyloïdes matures de TTR L55P n’ont nullementstimulé l’expression de la caspase 3, ce qui tend à indiquer queles agrégats de TTR préfibrillaire seraient les médiateursneurotoxiques de la maladie. D’autres observations portent àpenser que les récepteurs aux produits finals de glycationavancée (RAGE) joueraient un rôle facilitateur dans leslésions organiques induites par l’ATTR.51 Dans les étudesoriginellement menées pour comparer les effets des amylosesrespectivement liées aux variants V30M et L55P de la TTRchez la souris transgénique atteinte d’une PAF, aucunedifférence n’a été objectivée quant à la toxicité nerveuse desformes non fibrillaires de ces deux variants de la protéine.Considérées dans leur globalité, les données recueillies àpartir des modèles d’amyloses AL et à TTR démontrent quece sont les agrégats de protéines préfibrillaires, et non les


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fibrilles amyloïdes matures, qui exercent des effets toxiques surles organes.

DiagnosticLe diagnostic de l’amylose systémique repose sur l’identifica-tion histologique des dépôts amyloïdes par la colorationau rouge Congo. Contrairement à ce qui est de règle dansl’amylose à chaîne légère (AL), il n’y a pas ici d’atteintecliniquement significative des reins et de la langue, de sortequ’il n’est généralement pas pratiqué de biopsies de cesorganes.36 L’aspiration de la graisse abdominale est uneapproche biopsique de mise en œuvre aisée, réalisable aucabinet médical, qui permet la mise en évidence des dépôtsamyloïdes chez près de 70 % des patients atteints d’une formeliée à une mutation de la TTR telle que V122I.35 La biopsiecardiaque demeure le meilleur moyen de diagnostiquer unecardiomyopathie amyloïde, qui n’est pas grevé d’artefacts liésau prélèvement (responsables de résultats faussement positifsou négatifs) comme cela peut se produire pour d’autresaffections infiltrantes telles que la sarcoïdose. Une fois laprésence de dépôts amyloïdes confirmée par la colorationau rouge Congo, des colorations immunohistochimiquesspécifiques des chaînes légères κ et γ, de l’amyloïde A et de laTTR peuvent être entreprises pour identifier la pré-protéineen cause. Il peut être fait appel aux anatomopathologistesd’un centre international de prise en charge des amylosespour avoir confirmation des résultats histologiques et dela nature de la protéine amyloïdogène. Lorsque l’examenimmunohistochimique des dépôts amyloïdes a établi que laprotéine impliquée est la TTR, une analyse complémentaireest nécessaire pour déterminer s’il s’agit de la protéine detype sauvage ou d’une forme mutée. L’électrophorèse avecfocalisation isoélectrique permet, dans la plupart des cas,d’effectuer ce diagnostic différentiel en se fondant sur lacharge de la protéine (Figure 3). Dans notre expérience,la focalisation isoélectrique permet d’identifier près de 95 %des variants examinés sur la base des différences de migration

Figure 3. Electrophorèse sur gel avec focalisation isoélectrique.Sérums de patients atteints d’amyloses à transthyrétine (ATTR)respectivement liées à une mutation V122I, à une transthyrétinede type sauvage (TS) et à une mutation L58H. La flèche désignela migration de la transthyrétine de type sauvage. A noter,la présence de deux bandes distinctes dans les colonnes serapportant aux protéines mutées V122I et L58H.

électrophorétique. La réalisation d’une réaction de poly-mérisation en chaîne et d’un séquençage des exons 1 à 4 de laTTR permet de valider les résultats de la focalisation iso-électrique et d’affirmer le caractère normal ou muté dugénotype de la TTR. Une autre possibilité consiste à analyserun prélèvement biopsique par la mise en œuvre conjointed’une spectrométrie de masse en tandem, d’une dissectionlaser et d’une chromatographie liquidienne, ce qui permetd’identifier la pré-protéine avec une sensibilité de 98 %.6 Il estquelquefois possible de diagnostiquer l’amylose cardiaque àTTR sans avoir à pratiquer de biopsie cardiaque ; dès lors quela nature du variant de la TTR est établie, les biopsiestissulaires réalisées au niveau d’autres sites confirment laprésence des dépôts amyloïdes à TTR, l’atteinte cardiaqueétant ensuite validée par des méthodes non invasives(cf. infra).

Dans de nombreux centres internationaux de prise encharge des amyloses, l’amylose AL et la gammapathiemonoclonale bénigne (ou de signification indéterminée) sontles deux pathologies cliniques dominantes, ce qui rend parfoisdifficile l’identification des amyloses à TTR de type sauvageou mutée. Lachmann et al52 ont ainsi découvert des mutationsde la TTR chez 4 % des patients adressés à un centre nationalde prise en charge des amyloses en vue de l’exploration et dutraitement d’une supposée amylose AL. Aucun de ces patientsatteints d’amylose à TTR ne présentait d’antécédentsfamiliaux en faveur du caractère génétique de leur maladie.Elément méritant d’être relevé, tous les patients atteintsd’une ATTR présentaient une cardiomyopathie. La colorationimmunohistochimique des coupes tissulaires a finalementpermis d’établir que la sous-unité protéique en cause était bienla TTR.52 De même, Connors et al35 ont fait état d’amylosesAL prouvées par biopsie chez 12 % des patients porteursd’une mutation V122I. Ces données issues de grands centresde prise en charge des amyloses montrent combien il estimportant d’identifier correctement la sous-unité protéiqueformant les dépôts amyloïdes tissulaires, en particulier chezles patients dont l’enquête génétique a révélé une positivitépour l’ATTR.

Explorations non invasivesLe diagnostic de l’amylose cardiaque peut être porté ens’appuyant sur une biopsie cardiaque invasive ou sur uneapproche non intrusive qui, en fonction du contexte clinique,reposera sur une exploration de confirmation non sanglanteet sur l’identification de dépôts amyloïdes dans des tissusextra-cardiaques tels que la graisse abdominale prélevée paraspiration (Figure 4). Les méthodes actuelles de diagnosticnon invasif de l’amylose cardiaque à TTR comprennentl’échocardiographie avec imagerie de déformation, l’imageriepar résonance magnétique cardiaque (IRMC), l’électro-cardiographie (ECG) et la recherche des biomarqueurssériques tels que le peptide natriurétique de type B (BNPou fragment N-terminal du pro-BNP) ou les troponines car-diaques (T et I). L’examen physique ne permet habituellementpas d’identifier le type d’amyloïde en cause, à l’exceptionnotable de la macroglossie et des ecchymoses périorbitairesqui sont pathognomoniques de l’amylose AL.36 Les signesphysiques varient fortement selon la sévérité de la dysfonction


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Figure 4. Algorithme de diagnostic desamyloses cardiaques à transthyrétine (TTR).IRMC : imagerie par résonance magnétiquecardiaque ; AL : amylose à chaîne légère ;LC/MS : couplage de la microdissectionlaser, de la chromatographie liquidienne etde la spectrométrie de masse en tandem ;ASS : amylose systémique sénile ; PCR :réaction de polymérisation en chaîne ;ATTR : amylose à TTR.

cardiaque, pouvant aller d’un examen relativement normal austade précoce de la maladie jusqu’à des signes majeursd’insuffisance cardiaque congestive consistant notamment enun épanchement pleural, une élévation de la pression veineusejugulaire et des œdèmes des membres inférieurs. Dans nombrede cas d’amylose à TTR, devant le caractère apparemmentisolé de l’atteinte cardiaque ou le manque de valeur diag-nostique des échantillons biopsiques recueillis au niveau d’au-tres sites (prélèvement de graisse abdominale par aspiration,biopsies gastriques ou rectales, biopsie du ligament annulaireantérieur du carpe lors d’une chirurgie du canal carpien,biopsies des glandes salivaires), il est indispensable d’effectuerun prélèvement endomyocardique direct.

EchocardiographieL’échocardiographie demeure la technique d’imagerie la plusutile pour diagnostiquer et surveiller une amylose cardiaque.La facilité d’acquisition et d’interprétation des images, soncoût relativement modique, sa capacité inégalée d’analyse dela fonction diastolique et la possibilité qu’elle offre de réaliserdes études en série font de l’échocardiographie l’instrumentuniversel d’exploration de la cardiomyopathie amyloïde, endépit des différences techniques en matière d’acquisition desdonnées ou de la progression de la maladie. De récentstravaux ont validé l’approche consistant à rechercher l’exis-tence d’une discrète dysfonction systolique par écho-Dopplertissulaire et suivi de pixels.53

Selon la description échocardiographique classique, lephénotype de l’amylose cardiaque se traduit par unépaississement des parois ventriculaires, un aspect pixélisédu myocarde, un volume ventriculaire gauche réduit, unépaississement des valves cardiaques, une dilatation desoreillettes et des signes liés à l’élévation des pressions deremplissage (épanchement péricardique, épanchementspleuraux, dilatation de la veine cave) du fait d’un remplissagediastolique de type restrictif (Figure 5 ; Film I du supplémentde données uniquement disponible en ligne).54 Bien quel’essentiel des données ayant servi de base à l’établissement deces signes échocardiographiques ait été recueilli chez lespatients atteints d’amylose AL, des observations similaires

ont été rapportées dans la cardiomyopathie à TTR.21

L’épaississement des parois ventriculaires demeure leprincipal signe sur lequel repose le diagnostic d’amylosecardiaque. Selon un comité de consensus qui regroupait desspécialistes internationaux des amyloses, la constatation d’unseptum interventriculaire dont l’épaisseur excède 12 mm enl’absence de toute valvulopathie aortique ou hypertensionartérielle notable constitue le critère échocardiographique quisigne l’infiltration cardiaque chez les patients atteints d’uneamylose systémique de type AL (il n’existe pas de critèrevalidé pour l’amylose à TTR).55 Toutefois, ce seuil unifié neprend pas en compte les différences normales d’épaisseur desparois selon le sexe56 et, s’il permet d’établir l’envahissementcardiaque avec un haut degré de spécificité, sa sensibilité est,en revanche, réduite. La progressivité de l’atteinte cardiaquerend son dépistage précoce difficile lorsque l’épaisseur desparois et la fonction diastolique ne sont encore que peuaffectées. La relative rareté de l’amylose cardiaque com-parativement aux autres maladies plus courantes qui, telsle remodelage d’origine hypertensive et la cardiomyopathiehypertrophique, provoquent un épaississement ventriculairefait que les cardiologues méconnaissent probablement uncertain nombre de nouveaux cas. L’échocardiographie isoléeest souvent inapte à faire la distinction entre ces pathologiestrès différentes, ce qui impose une évaluation multimodale.Cela étant, comme il est rare qu’un remodelage hypertensif ouune cardiomyopathie hypertrophique se manifeste par unimportant épaississement de la paroi ventriculaire droite, unépaississement du septum inter-auriculaire et une dysfonctiondiastolique de type restrictif (grade 3), la présence de cessignes est de nature à orienter vers l’existence d’une amyloseà TTR.24,33

La difficulté de diagnostic des amyloses cardiaques à TTRqui reproduisent les signes d’une cardiomyopathie hyper-tensive ou hypertrophique a pour conséquence une recon-naissance tardive de la nature de l’affection. C’est pourquoiil est plus fréquent de constater la présence de lésions deremodelage évoluées lors du diagnostic d’une cardio-myopathie à TTR que dans le cas d’une amylose cardiaque detype AL. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque


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Figure 5. Aspect échocardiographique d’une amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR) liée à la mutation V122I. Incidences parasternalesselon le grand axe (A) et l’axe court (B), objectivant l’augmentation d’épaisseur de la paroi ventriculaire et les épanchements pleural etpéricardique. C, Doppler transmitral de type restrictif. D, vélocités de l’écho-Doppler tissulaire témoignant d’une diminution duraccourcissement systolique longitudinal (réduction de la vélocité S’) et d’une dysfonction diastolique (réduction de la vélocité e’).

liée à une ASS, l’épaississement des parois ventriculaires et lamasse myocardique tendent à être nettement supérieurs à cequi est observé dans l’amylose AL21 et dans les cardio-myopathies à TTR mutée.36 Bien que, dans ces deux dernièresformes d’amylose, la dysfonction systolique témoigne souventdu caractère évolué de la maladie, elle n’en est pas moinsrelativement courante dans l’ASS, cela étant, là encore,sans doute lié au retards mis à diagnostiquer l’affection. Chezles patients atteints d’une ATTR, la diminution de la fractiond’éjection ventriculaire gauche (en dessous de 50 %) estcorrélée avec une réduction de l’espérance de vie.57

L’évaluation de la déformation longitudinale par écho-Doppler tissulaire et par suivi de pixels échocardiographiqueconstitue désormais un précieux moyen clinique de dépistaged’un éventuel envahissement myocardique dans l’amyloseAL53 et peut, en outre, aider au diagnostic différentiel entreune amylose cardiaque et les autres causes d’épaississementdes parois telles que l’hypertension artérielle ou la cardio-

myopathie hypertrophique.58 L’amylose cardiaque à TTRprovoque, elle aussi, une diminution du raccourcissementlongitudinal, dont la signification pronostique n’a toutefoispas été établie.

Imagerie par résonance magnétique cardiaqueComparativement à l’échocardiographie, l’IRM permet unemeilleure délimitation des contours myocardiques ainsiqu’une quantification des volumes, de l’épaisseur pariétale etde la masse des ventricules selon un mode tridimensionnel(Film II du supplément de données uniquement disponibleen ligne). Plus précise et mieux reproductible que l’écho-cardiographie, elle est toutefois plus onéreuse, moinslargement accessible et a pour inconvénient de ne pouvoirêtre pratiquée chez les patients porteurs de stimulateurscardiaques ou de défibrillateurs automatiques implantables.A l’heure actuelle, l’échocardiographie est la techniqued’imagerie permettant le mieux d’évaluer la fonction


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Figure 6. Imagerie par résonancemagnétique cardiaque d’une amylose àtransthyrétine. Sont présentées les imagesavec rehaussement tardif du gadolinium(RTG) acquises en coupesmédioventriculaires selon l’axe court,montrant les différents profils de RTGobservés. A, le RTG est ici très net(flèches), se présentant sous sa formesous-endocardique diffuse caractéristique(patient atteint d’une amylose àtransthyrétine de type sauvage). B, signaltransmural diffus, de faible intensité, avecmauvaise démarcation entre la massesanguine et le myocarde (patient porteurdu variant V122I de la transthyrétine).C, RTG en aires, hautement échogène,intéressant le sous-endocarde de la paroilatérale, mais aussi la paroi septale danstoute son épaisseur (flèches ; patientatteint d’une amylose à transthyrétinede type sauvage).

diastolique ventriculaire, sa résolution temporelle étantsupérieure à celle de l’IRM. Néanmoins, le principal avantagequ’offre cette dernière par rapport à l’échocardiographie tientau fait qu’elle permet la mise en évidence directe desdépôts amyloïdes grâce aux images de rehaussement tardifaprès injection de gadolinium (RTG). Le gadolinium est unproduit de contraste extracellulaire qui, dans les conditionsnormales, n’est pas fixé par le myocarde après avoir été injecté.L’infiltration d’amyloïde a pour effet d’élargir l’espace extra-cellulaire et d’altérer la cinétique de distribution myocardiquedu gadolinium, ce qui entraîne la rétention du produit decontraste par le cœur. En imagerie avec analyse du RTG,le signal normal du tissu myocardique est supprimé, mais, enraison de la rétention diffuse du gadolinium, ce résultat estdifficilement obtenu dans l’amylose cardiaque. Une impor-tante limite à l’utilisation de l’IRM avec prise de contrastedans la cardiomyopathie amyloïde à TTR réside dans lacoexistence d’une insuffisance rénale chronique, en raisondu risque de fibrose néphrogénique systémique qui endécoule.59 Lorsque la clairance de la créatinine est inférieureà 30 ml/min, l’injection de gadolinium comporte un risque quiinterdit toute imagerie avec étude du rehaussement tardif.

Maceira et al60 ont été les premiers à décrire des aspects del’IRMC sur lesquels s’appuyer pour porter le diagnosticd’amylose cardiaque, mais ils ont utilisé pour cela unetechnique d’imagerie dans laquelle, pour obtenir des imagesde RTG optimales, le délai d’acquisition après administrationdu produit de contraste devait être extrêmement court. Lesétudes menées par la suite sur des cohortes de patients atteintsaussi bien d’amyloses de type AL qu’à TTR ont montré que lasensibilité et la spécificité de l’IRMC en matière de diagnosticde l’amylose cardiaque atteignent près de 90 % de cellesde la biopsie endomyocardique.61–63 Contrairement aux RTGassociés à l’infarctus du myocarde, qui se manifestent sousforme de foyers hyperéchogènes, dans l’amylose cardiaque, les

aspects observés sont variables, le rehaussement pouvant,selon le cas, intéresser la totalité de la zone sous-endocardique, avoir un caractère diffus ou se limiter à desfoyers (Figure 6).64 De plus, la rétention du gadolinium apour effet de fortement raccourcir le T1 myocardique,65 carac-téristique fondamentale de l’imagerie par résonancemagnétique sur laquelle repose le contraste du RTG. Enraison de cette prise de contraste, le T1 myocardique estproche de celui de la masse sanguine ventriculaire, ce quiréalise un aspect spécifique d’abolition précoce du signalmyocardique (coïncidant avec celui de la masse sanguine)témoignant d’une infiltration amyloïde diffuse.

Les études publiées sur l’emploi de l’IRM dans l’amylosecardiaque ont majoritairement porté sur des cohortes mixtesde patients atteints d’amyloses AL ou à TTR relativementévoluées, à l’exception notable du travail de Di Bella et al,66

dans lequel l’IRM et la scintigraphie nucléaire ont été utiliséespour rechercher des infiltrats cardiaques chez des patientsatteints de PAF. Bien que les pré-protéines diffèrent, lesaspects rapportés dans les amyloses cardiaques à TTR et detype AL en termes de RTG sont relativement similaires.Comme cela est décrit dans la littérature échocardio-graphique, dans l’amylose cardiaque à TTR, l’épaisseurpariétale des ventricules et leur masse mesurées par IRM sontsupérieures à celles observées dans la forme à chaîne légère.67

ElectrocardiographieLa traduction électrocardiographique de l’amylose cardiaqueconsiste classiquement en la présence de complexes QRS defaible amplitude et en des modifications des ondes Q ou Trappelant celles observées dans l’infarctus du myocarde. Laconstatation d’un bas voltage des complexes QRS et d’unépaississement des parois ventriculaires gauches à l’écho-cardiographie doit inciter à rechercher une amylose cardiaque.De plus, certains aspects électrocardiographiques sont


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davantage en faveur d’une cardiopathie à TTR que d’uneforme AL. Dans plusieurs séries de cas, la présence decomplexes QRS de faible amplitude a été mise en évidencede façon reproductible chez environ 46 à 60 % des patientsatteints d’amylose AL, contre seulement 25 à 40 % de ceux quiprésentaient une cardiomyopathie à TTR.36,68,69 En revanche,les signes de « pseudo-infarctus » sont observés avec unefréquence similaire dans l’amylose AL (47-69 %) et dans laforme à TTR (66-69 %).36,68,69 Les troubles de la conduction,notamment à type de bloc de branche gauche, sont plusfréquents dans l’ASS. Enfin, bien que la plupart des patientsdemeurent en rythme sinusal, la fibrillation atriale est pluscourante dans cette dernière forme de la maladie (fréquencede l’ordre de 30 %) que dans l’amylose à TTR mutée (moinsde 10 % des cas) et dans celle de type AL (fréquencegénéralement inférieure à 20 %).36,68

Scintigraphie nucléaireLa mise en évidence des dépôts amyloïdes cardiaques parl’utilisation d’agents pharmaceutiques est une approchediagnostique en cours de développement. Trois classes demarqueurs radioactifs sont employés à cette fin : (1) lestraceurs de la tomographie à émission de positons, (2) lescomposés qui se fixent sélectivement sur les tissus osseux et(3) les molécules ciblant les dépôts amyloïdes.

Les traceurs employés dans la tomographie à émissionde positonsLa molécule à la base des marqueurs utilisés dans la tomo-graphie à émission de positons est la thioflavine T, un colorantde la famille des benzothiazoles qui devient fluorescenten présence de fibrilles amyloïdes riches en β-peptides. Lesdifficultés d’utilisation clinique que posaient les composésmarqués au 11C en raison de leur courte demi-vie ont conduità concevoir des traceurs faisant appel au 18F, l’un d’eux, leflorbétapir ou 18F-aV-45 (Amyvid), ayant récemment reçude la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unisl’autorisation de mise sur le marché en tant que marqueur dela protéine β-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer. Aucunedonnée n’a encore été publiée sur l’emploi des traceurs de latomographie à émission de positons dans la cardiomyopathieamyloïde.

Les agents qui se fixent sélectivement sur les tissus osseuxTrois molécules formant des complexes avec les élémentsosseux présentent une affinité plus ou moins marquée pour lesdépôts amyloïdes cardiaques ; ce sont des composés marquésau technétium 99m, à savoir le pyrophosphate (99mTc-PYP),le méthylène diphosphonate (99mTc-MDP) et l’acide3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylique (99mTc-DPD).Bien que le mécanisme de fixation de ces molécules demeurel’objet de débats, dès le début des années 1980 il a été fait étatd’augmentations de la captation cardiaque du 99mTc-PYPlors de scintigraphies osseuses pratiquées chez des patientsprésentant des infiltrats amyloïdes. Des études menées sur depetites cohortes de patients atteints d’amylose ont confirméque le 99mTc-PYP se fixe sur les tissus cardiaques présentantdes dépôts amyloïdes ; l’emploi de ce traceur est toutefoisobéré par la faible intensité du signal émis et par les faux

positifs auxquels il donne lieu en cas de cardiomyopathiehypertensive, sarcoïdosique ou dilatée.70,71

Le 99mTc-MDP se lie préférentiellement aux infiltratsamyloïdes cardiaques, avec néanmoins une avidité et unesensibilité moindres que le 99mTc-PYP. Dans une étude ayantcomparé ces deux traceurs chez 7 patients atteints d’amylosescardiaques confirmées par biopsie, la sensibilité du 99mTc-PYPa été estimée à 100 %, contre seulement 56 % pour le99mTc-MDP.72 En outre, ce dernier est fixé moins intensémentque le 99mTc-PYP, ce qui diminue l’intérêt de l’utilisercomme traceur pour l’exploration scintigraphique del’amylose cardiaque.

A la différence des autres molécules présentant une aviditépour le tissu osseux, le 99mTc-DPD a une affinité touteparticulière pour les infiltrats de la cardiomyopathie à TTR.Dans la première des deux études menées à Bologne (Italie),des scintigraphies au 99mTc-DPD ont été pratiquées chez 15patients atteints d’amylose à TTR et chez 10 autres présentantune cardiomyopathie de type AL. Une captation myocardiquedu traceur radioactif a été objectivée chez tous les patientsatteints d’ATTR, alors qu’aucun de ceux qui étaient atteintsd’une amylose AL n’a présenté de fixation cardiaque.73 Dansla seconde étude, qui a porté sur 79 patients atteints decardiomyopathies amyloïdes (45 ATTR et 34 AL) ainsi quesur 15 témoins, le 99mTc-DPD a donné lieu à un signal légerau niveau des tissus myocardiques des individus atteintsd’amylose AL, ce qui amoindrit la sélectivité dont était créditéle traceur à l’égard des infiltrats cardiaques à TTR.74 Bien quecela n’ait pas de valeur absolue, la captation cardiaque du99mTc-DPD chez un patient atteint d’une amylose systémiqueest donc fortement en faveur d’une ATTR.75 D’autres étudesdevront néanmoins être menées pour pleinement évaluerl’intérêt de la scintigraphie au 99mTc-DPD chez les patientsprésentant une suspicion d’amylose cardiaque.

Les molécules ciblant les dépôts amyloïdesL’amyloïde P sérique (APS) est un élément stabilisateur detous les infiltrats amyloïdes. Une scintigraphie à la 123I-APSpeut donc être pratiquée chez les patients atteints d’amylosepour estimer la charge en amyloïde au niveau du foie, dela rate et des reins (système réticulo-endothélial). Toutefois,cette exploration n’induit pas une échogénicité suffisante auniveau myocardique pour pouvoir être utilisée dans un but dediagnostic ou de surveillance d’une amylose cardiaque.76

L’aprotinine est un inhibiteur des sérine-protéases et unconstituant de la substance fondamentale de la matriceamyloïde, ce qui a conduit à utiliser la 99mTc-aprotininecomme marqueur amyloïde. Dans deux études, une captationcardiaque de ce traceur a été objectivée chez 19 patients(40 %) parmi les 47 sujets présentant des infiltrats amyloïdesmyocardiques qui constituaient la cohorte totale.77,78 Outreson manque relatif de sensibilité diagnostique chez lespatients atteints d’une cardiomyopathie amyloïde avérée, lascintigraphie à la 99mTc-aprotinine n’offre qu’un faible rapportsignal sur bruit de fond en termes de fixation cardiaque, ce quirend difficile l’interprétation des études.

La 123I-méta-iodobenzylguanidine (MTBG) est un traceurradioactif permettant d’étudier la captation de ce neuro-transmetteur par les neurones sympathiques et qui est utilisé


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chez les patients atteints d’amylose pour documenter ladénervation cardiaque.79 Toutefois, cette approche n’a pas faitpreuve d’un apport diagnostique aussi intéressant que lesautres stratégies telles que l’échocardiographie ou l’IRM.

Biomarqueurs cardiaquesL’amylose cardiaque de type AL donne lieu à une élévationdes taux sériques des biomarqueurs cardiaques, c’est-à-dire duBNP ou du fragment N-terminal de son pro-peptide (NT-pro-BNP) et des troponines cardiaques, élévation dont ledegré est corrélé avec la survie.80,81 L’élévation du taux de BNPest consécutive à l’augmentation des pressions de remplissagecardiaques, elle-même secondaire à l’infiltration amyloïde,alors que, dans le cas des troponines, elle est la conséquencede la lyse des myocytes. Dans l’amylose AL, l’élévation dutaux de BNP pourrait être l’expression d’un effet toxiquedirectement exercé par les chaînes légères par augmentationdu stress oxydatif,48 alors que, dans l’ATTR, elle refléterait lesdommages causés par les protofilaments. Chez 29 patientsatteints d’ATTR, Suhr et al82 ont analysé les signes decardiomyopathie amyloïde fournis par les explorationséchocardiographiques bidimensionnelles, en mode M, parDoppler et avec imagerie de déformation en les comparantaux taux de troponines et de BNP mesurés chez ces sujets. Lesélévations des taux de BNP se sont révélées étroitementcorrélées avec l’épaisseur du septum interventriculaire et leprofil basal de déformation de ce dernier chez 76 % des sujetsde la cohorte. En revanche, aucune corrélation n’a été notéeentre les anomalies échocardiographiques et les taux detroponines I et T. Alors que de nombreuses études ont étépubliées sur l’amylose à chaîne légère, rares sont les donnéesdisponibles sur la valeur pronostique des taux de BNP ou detroponines dans l’amylose cardiaque à TTR, bien que cesderniers semblent être augmentés dans les formes évoluéeset puissent être utiles pour surveiller la progression de lamaladie.83 Lors de l’enquête diagnostique, l’élévation des tauxde biomarqueurs peut être considérée comme un élément enfaveur de l’existence d’une amylose à TTR.

Evolution cliniqueL’évolution clinique de l’amylose cardiaque à TTR varie enfonction du type d’amyloïde (de type sauvage ou mutée), de lamutation sous-jacente, de l’âge de début et, éventuellement,du caractère fragmenté ou intact des fibrilles.84 En l’absencede traitement, l’ATTR est créditée d’une espérance de viemédiane nettement plus longue que l’amylose de type AL,mais la progression se fait néanmoins vers l’insuffisancecardiaque incurable et vers la mort secondaire à une défail-lance cardiaque systolique ou à un trouble du rythme. Rapezziet al ont estimé les taux de survie à 2 et 5 ans à respectivement98 % et environ 75 % chez les patients atteints d’amyloses àTTR mutée.36 Il convient toutefois de souligner que la cohortede l’étude ne comprenait pas de patients porteurs du variantV122I de l’ATTR, qui est la mutation la plus fréquemmentobservée aux Etats-Unis. Dans une analyse rétrospectiveeffectuée sur les patients atteints d’amylose cardiaque due à cevariant V122I qui avaient été adressés à notre centre detraitement, la survie médiane après diagnostic n’a été quede 27 mois.35 De même, dans TRACS (Transthyretin

Amyloidosis Cardiac Study [étude sur l’amylose cardiaque àTTR]), une étude observationnelle prospective et multi-centrique qui visait à comparer l’amylose à TTR V122I àl’ASS, la survie après diagnostic a été inférieure pour lespatients atteints de la forme mutée (26 mois contre 46).83 Celaétant, on peut craindre que, tant dans l’étude de Connors etal35 que dans TRACS,83 l’évaluation de la survie ait été biaiséepar le stade relativement avancé auquel l’amylose cardiaquedes patients était parvenue lorsque ces derniers ont étécliniquement pris en charge. L’évolution clinique de l’amyloseliée au variant Ala60 semble légèrement plus lente, les duréesmédianes de survie rapportées étant de 6,6 ans aprèsl’apparition des symptômes et de 3,4 ans après le diagnostic.26

S’agissant de l’amylose à TTR de type sauvage, l’espérance devie des patients ayant développé une cardiomyopathieamyloïde semble extrêmement favorable, la survie médianeobservée variant de 43 à 75 mois.21,83

On ne dispose que de peu de données sur le rythme deprogression de l’amylose cardiaque à TTR. En s’appuyant surl’échocardiographie et l’IRM volumétrique (en l’absence,toutefois, d’analyse du RTG) pour étudier l’évolution de cetteaffection, Benson et al85 ont constaté d’importantes aug-mentations de la masse myocardique (ayant atteint, enmoyenne, 8 % à l’IRM et 22 % à l’échocardiographie) aprèsun an de suivi. Les investigateurs de l’étude multicentriqueTRACS ont observé, sur une période de 18 mois, des dégra-dations de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et del’épreuve de marche de six minutes allant de pair avec uneélévation du taux de NT-proBNP, cela aussi bien chez lespatients atteints d’ASS que chez ceux qui présentaient uneATTR.83 S’il est établi que, dans l’amylose de type AL,un traitement efficace stabilise l’infiltration amyloïdemyocardique ou fait régresser l’épaississement des paroisventriculaires,86,87 on ignore, en revanche, quel est l’effet d’untel traitement sur la cardiopathie amyloïde à TTR.

TraitementDans l’amylose cardiaque à TTR, le traitement répond à deuxobjectifs : contrôler les symptômes d’insuffisance cardiaque etfreiner ou stopper l’accumulation progressive de substanceamyloïde. Contrairement aux autres formes de cardio-myopathies, pour lesquelles on dispose de vastes séries dedonnées, l’amylose cardiaque à TTR n’a fait l’objet que d’unnombre restreint de travaux sur lesquels appuyer les décisionsthérapeutiques.

Traitement symptomatique de l’insuffisancecardiaqueComme l’amylose cardiaque de type AL, la forme impliquantla TTR provoque un épaississement progressif des parois ven-triculaires, une dysfonction diastolique résultant d’une pertede compliance et des symptômes d’insuffisance cardiaquecongestive liés à l’augmentation des pressions de remplissagecardiaques. En raison des difficultés que pose le diagnosticdes cardiopathies amyloïdes, chez de nombreux patients,l’affection est décelée à un stade tardif de son évolution, alorsque, souvent, il existe déjà des symptômes d’insuffisancecardiaque.


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L’optimisation de l’équilibre liquidien est le principecardinal de la prise en charge de l’amylose cardiaque. Lameilleure stratégie pour y parvenir consiste à administrer aupatient un diurétique de l’anse ou de la spironolactone. Il estfréquent qu’une insuffisance rénale aiguë ou chroniquecomplique la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, ladiurèse forcée provoquant une hypotension. Bien que Lobatoet al43 aient objectivé la présence de dépôts amyloïdes dansles reins de patients atteints d’ATTR à variant V30M, indé-pendamment de l’existence de signes cliniques (protéinurieou diminution du taux de filtration glomérulaire), uneinsuffisance rénale significative n’est observée que chezenviron 3 % des patients.88 De façon générale, l’insuffisancerénale chronique ne constitue pas une manifestationmarquante de l’ATTR. Certaines pathologies associéestelles que le diabète, l’hypertension artérielle ou la réductiondu nombre de néphrons liée à l’âge, peuvent, en revanche,contribuer à la survenue d’une insuffisance rénale. De même,celle-ci peut être favorisée par certains facteurs hémo-dynamiques, dont l’hypoperfusion rénale induite par l’insuf-fisance cardiaque congestive diastolique. Il est extrêmementimportant de diminuer la posologie ou d’arrêter les médica-ments susceptibles d’obérer les mécanismes compensatoiresinotropes ou chronotropes. Etant donné que l’accumulationd’amyloïde de type TTR altère fortement le remplissagediastolique et diminue le volume systolique, la tachycardie estun mécanisme compensatoire indispensable au maintien dudébit cardiaque. C’est pourquoi l’administration de dosesélevées d’un bêtabloquant est souvent mal tolérée, car elleatténue cette tachycardie compensatoire et exerce un effetinotrope négatif plus marqué sur le muscle cardiaque lorsquecelui-ci est amylosique. Les inhibiteurs calciques89,90 et lesdigitaliques91 sont contre-indiqués dans la cardiopathieamyloïde, car ces médicaments se fixent sur les fibrillesamyloïdes, d’où une potentialisation de leurs effets toxiques.L’administration de faibles doses d’antagonistes desrécepteurs à l’angiotensine II ou d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine peut être bénéfique pourdiminuer la postcharge, notamment en cas de coexistenced’une hypertension artérielle, de manière à améliorer le débitcardiaque d’entrée et la perfusion rénale.

Prise en charge des troubles du rythmeLa fibrillation atriale est le trouble du rythme le plusfréquemment associé à l’amylose cardiaque à TTR de typesauvage, présent dans près de 30 % des cas. En raison de ladilatation auriculaire découlant de l’augmentation despressions télédiastoliques ventriculaires et de l’accumulationde substance amyloïde dans les oreillettes, la restauration durythme sinusal est problématique et rarement assurée sur lelong terme. Il est toutefois licite de tenter de rétablir le rythmesinusal en pratiquant une cardioversion à courant continu,sous réserve que l’échocardiographie transœsophagiennen’ait pas mis en évidence de thrombus auriculaire. Lafibrillation atriale ayant le plus souvent tendance à récidiver,l’instauration conjointe d’une anticoagulation et d’un traite-ment visant à ralentir la fréquence cardiaque est indispensabledans la plupart des cas. Chez les patients atteints d’amylose

AL, la coexistence d’une fibrillation atriale induit un risquethromboembolique extrêmement élevé, tout comme il estgénéralement admis que le risque auquel sont exposés lespatients atteints d’une amylose à TTR est, lui aussi, biensupérieur à celui encouru par les individus indemnes decardiopathie amyloïde ; la prescription de warfarine permetde réduire le risque embolique.92,93 L’administration d’unbêtabloquant à faible dose est utile pour régulariser lafréquence cardiaque ; il y a toutefois lieu de veiller à ne pasporter la dose à un niveau tel que l’action bénéfiquedu médicament en vienne à être annulée par ses effetschronotrope et inotrope négatifs (la posologie indiquée étanthabituellement de 50 à 100 mg par jour pour le métoprolol).L’amiodarone peut être intéressante pour ralentir le rythmecardiaque ; elle est susceptible de transformer la fibrillation enun flutter atrial lent, ce qui facilite la normalisation de lafréquence. L’amiodarone est considérée comme dénuée derisque chez les patients atteints d’amylose cardiaque à TTR,bien qu’il y ait naturellement lieu de surveiller ses effetstoxiques connus ; ce médicament est, par ailleurs, à éviter encas d’important trouble de la conduction (tel qu’un bloc debranche gauche) si le patient n’est pas équipé d’un stimulateurcardiaque. La dronédarone n’est que rarement utilisée dansl’amylose cardiaque à TTR, car elle est contre-indiquée dansl’insuffisance cardiaque évoluée.

S’il s’avère impossible de ralentir la fréquence cardiaqueassociée à la fibrillation atriale sans aggraver l’insuffisancecardiaque ou diminuer le débit cardiaque, il convient alorsd’envisager une ablation de la jonction atrioventriculaire avecpose d’un stimulateur ventriculaire (ou biventriculaire) àdemeure. Nous avons également pour principe de proposerla pose d’un stimulateur cardiaque à nos patients atteintsd’amylose cardiaque à TTR sujets à des symptômes lipo-thymiques et qui présentent un bloc cardiaque de degré élevé(tel qu’un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré avecbloc de branche droit et bloc du faisceau antérieur gauche),cela afin de prévenir l’évolution vers le bloc cardiaque completdu fait de l’aggravation de l’envahissement amyloïde, mesurequi est conforme aux toutes dernières recommandationsconjointes de l’American College of Cardiology et del’American Heart Association concernant la pose destimulateurs cardiaques.94 Il n’existe aucune étude ayantdémontré l’intérêt de traiter la fibrillation atriale ou le flutteratrial accompagnant une amylose cardiaque à TTR par laréalisation d’une ablation par courant de radiofréquence ;toutefois, l’expérience que nous avons acquise est que cetteapproche peut être utilisée, notamment pour abolir un circuitde flutter typique.

Très peu d’études ont été menées pour évaluer l’intérêt dela pose d’un défibrillateur automatique implantable en vuede la prévention primaire de la mort subite dans l’amylosecardiaque à TTR. Dans une petite cohorte de patients atteintsd’une amylose AL et qui étaient à haut risque, le recours àun tel dispositif n’a pas amélioré la survie globale car laprincipale cause de décès d’origine arythmique a été l’activitéélectrique sans pouls.95 La pose d’un défibrillateur auto-matique implantable n’a, de ce fait, d’indications qu’enprévention secondaire, par exemple, chez un patient ayant faitun arrêt cardiaque récupéré ou chez un individu présentant un


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trouble du rythme documenté tel qu’une tachycardie ventricu-laire soutenue.

Greffe d’organeLa transthyrétine est essentiellement produite par le foie, lessources accessoires étant les plexus choroïdes (systèmenerveux central) et l’épithélium pigmentaire rétinien.96 Lespremières transplantations hépatiques orthotopiques (THO)ont été réalisées par l’Institut Karolinska de Suède en 1990 etpar le Deaconess Hospital de Boston (Massachusetts, Etats-Unis) en 1991, la manipulation génétique ainsi effectuéevisant à remplacer le principal organe producteur d’unetransthyrétine mutée par un organe sain produisant laprotéine de type sauvage.97 Au cours des vingt années qui ontsuivi, le registre mondial des transplantations pour PAF(http://www.fapwtr.org) a reçu 1 844 notifications de THOémanant des centres de transplantation, 911 (49 %) de cesgreffes ayant été pratiquées au Portugal, 235 (12,7 %) enFrance, 137 (7,4 %) en Suède, 97 (5,3 %) au Brésil, 83 (4,5 %)aux Etats-Unis et 80 (4,3 %) au Royaume-Uni. Ces THO ontété réalisées pour l’essentiel chez des patients atteints d’ATTRdues à la mutation V30M (94,3 %), les cas d’ATTR non liés àce variant qui ont été ainsi traités ne représentant que 5,7 % dela population des patients transplantés. Les données cumuléesrecueillies sur les 579 THO pratiquées au cours des dixpremières années ayant suivi la création du registre mondialdes transplantations pour PAF font apparaître un taux desurvie à 5 ans de 77 %,98 un pourcentage élevé de décès(39 %) ayant été rapporté à des causes cardiaques. L’InstitutKarolinska a, par la suite, publié les données relatives aux 141greffes hépatiques pratiquées dans son centre, faisant état d’untaux de survie de 83 % à 10 ans et de 60 % à 15 ans, ce qui étaitsignificativement supérieur aux taux enregistrés au sein d’unecohorte témoin traitée médicalement (respectivement, 62 et19 %).99

La transplantation hépatique fait disparaître la trans-thyrétine mutée du courant circulatoire ; toutefois, desobservations d’infiltration cardiaque progressive après THOont commencé à être publiées six ans après la première trans-plantation pratiquée aux Etats-Unis, les patients atteintsd’ATTR non liées au variant V30M ayant été alors considéréscomme étant la seule population à risque.100 Mais, dans unsecond temps, il est apparu que les individus présentant uneATTR à V30M étaient sujets au même épaississementprogressif du septum interventriculaire,101 la cardiomyopathieamyloïde préexistante semblant être le facteur prédisposant,que l’amylose soit ou non liée à la mutation V30M. L’analysebiochimique des biopsies cardiaques pratiquées, postérieure-ment à la réalisation d’une THO, chez les patients ayantdéveloppé une cardiomyopathie progressive a montré que desfibrilles de TTR de type sauvage s’étaient déposées dans lamatrice amyloïde riche en TTR mutée,102 phénomène qui, parla suite, a également été décrit chez les patients ayant présentéune neuropathie progressive après THO.103

La progression de la cardiomyopathie amyloïde pré-existante en dépit d’une transplantation hépatique réaliséeavec succès a conduit à entreprendre la première trans-plantation cardiaque orthotopique (TCO) avec pour objectifd’éliminer le site d’hébergement de futurs dépôts amyloïdes.

A ce jour, le registre mondial des transplantations pour PAFfait état de 26 patients ayant fait l’objet d’une double trans-plantation orthotopique, hépatique et cardiaque, réaliséesconjointement dans 16 cas et à la suite l’une de l’autre dans 9autres cas. Dubrey et al100 ont publié les données britanniquessur les THO effectuées dans le cadre d’une cardiomyopathieamyloïde. Sur les 24 greffes pratiquées, 17 l’ont été chez despatients atteints d’amyloses de type AL, 3 chez des patientsatteints d’ATTR, 2 chez des patients atteints d’ASS et 2 chezdes individus qui présentaient d’autres formes d’amyloseshéréditaires. Les taux de survie après THO ont été de 38 % à5 ans chez les patients atteints d’amylose AL, de 67 % à 2 anschez ceux atteints d’ATTR et de 100 % à 3 ans chez les sujetsqui présentaient une ASS.100 La littérature fait mention de 5THO pratiquées pour ASS (le patient le plus âgé étant unCoréen de 77 ans), la survie rapportée atteignant jusqu’à 4ans, avec absence de tout signe biopsique de réapparitionde dépôts amyloïdes au niveau du cœur greffé.104,105

L’expérience acquise sur les THO pratiquées chez lespatients atteints de PAF montre que les caractéristiquescliniques ayant une incidence optimale sur la survie aprèsl’opération sont les suivantes : (1) un âge inférieur à 50 ans,(2) une maladie évoluant depuis moins de 7 ans, (3) l’appar-tenance au sexe féminin, (4) un indice de masse corporellemodifié supérieur à 600 (IMC [kg/m2] × albuminémie [g/dl]),(5) une régulation vasomotrice neurovégétative et une fonc-tion vésicale normales, (6) une absence de cardiomyopathieamyloïde et (7) une ATTR à V30M.99 L’avantage dont estcréditée cette forme d’amylose en termes de survie a pourfondement l’expérience acquise à partir d’une petite cohortede patients atteints d’ATTR non liées à la mutation V30M. En2004, Herlenius et al98 ont, en effet, publié les données desurvie après THO se rapportant à 449 patients atteintsd’ATTR à V30M et à 62 patients dont l’amylose était due à unautre type de TTR, la survie à 5 ans ayant été estimée à 85 %pour les premiers et à 60 % pour les seconds. Lors de sadernière mise à jour (au 31 décembre 2010), la base dedonnées du registre mondial des transplantations pour PAFne réunissait toujours que 106 cas d’ATTR non imputables auvariant V30M, les cas en question répondant à 46 génotypesde transthyrétine différents.

La fréquence des décès de causes cardiaques chez lespatients ayant fait l’objet d’une THO pour ATTR a conduitcertaines équipes à se demander s’il était préférable de poserun stimulateur cardiaque à titre préventif ou seulement encas de survenue d’un événement arythmique. Le peu dedonnées disponibles rend toutefois l’analyse malaisée. Uneétude rétrospective monocentrique (menée par l’InstitutKarolinska) chez 104 patients atteints d’ATTR à V30M arecensé 26 implantations de stimulateurs, dont 7 réaliséespréalablement à la THO et 19 effectuées dans un délai médiande 5 ans après la greffe.106 La THO n’a pas diminué l’incidencedes troubles du rythme, pas plus que la pose d’un stimulateurn’a amélioré la survie.106 Une autre équipe (celle de l’universitéJohannes Gutenberg de Mayence, Allemagne) n’a pas relevéde différence entre les taux de survie à 5 ans, chez les patientsayant fait l’objet d’une THO pour ATTR, selon qu’ils avaientété équipés d’un stimulateur (n = 9) ou n’en avaient pas reçu(n = 7).107 Une étude prospective randomisée est donc


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nécessaire pour que l’on puisse définitivement juger del’impact de la pose d’un stimulateur sur la survie aprèsréalisation d’une THO pour ATTR.

Petites molécules inhibitricesL’étude d’une famille portugaise qui s’était révélée porteusedu génotype de l’ATTR à V30M sans en présenter lesmanifestations cliniques a permis d’établir que ses membresétaient des doubles hétérozygotes, à la fois porteurs du variantV30M de la transthyrétine et d’une seconde mutation de cettedernière (T119M) ayant pour effet d’inhiber la maladie.108

Convaincue que l’effet trans-suppresseur intragénique exercépar T119M sur V30M était l’une des clés permettantd’appréhender le mécanisme du plissement incorrect desprotéines, l’équipe de Kelly à l’Institut de recherche Scripps(La Jolla, Californie, Etats-Unis) a fabriqué des tétramères deTTR recombinants exprimant les différentes combinaisonsde V30M avec T119M.109 L’incorporation du variant T119Mde la TTR aux homotétramères de type V30M a empêché cesderniers de se dissocier sous l’effet de divers facteurs de stressdénaturant.109 Des études thermodynamiques ont montré quel’expression de T119M avait relevé le seuil d’activation de ladissociation des tétramères de TTR, ce qui avait ralenti l’étapeauto-limitante de formation des fibrilles amyloïdes.109,110

Ayant observé que la liaison à la thyroxine avait égalementpour effet de stabiliser le tétramère de TTR, Kelly et al ontrecherché le site de liaison de l’hormone, sélectionné lescomposés ayant une conformation stérique similaire à cettedernière et testé les molécules susceptibles d’exercer uneaction stabilisatrice à l’égard des tétramères de TTR, ce quileur a permis d’identifier deux petits ligands intéressants carà même d’empêcher la formation des fibrilles amyloïdes invitro : il s’agissait du diflunisal, un anti-inflammatoire nonstéroïdien agréé par la FDA, et d’une molécule nouvelle,aujourd’hui désignée sous le nom de tafamidis. En secombinant au site de liaison de la thyroxine à l’interfacedimère-dimère, chacun de ces deux médicaments renforcela cohésion de tétramères de TTR, ce qui empêche la libéra-tion des monomères et bloque la formation des fibrillesamyloïdes.39,110 Le tafamidis se lie plus étroitement auxtétramères de TTR que le diflunisal, mais celui-ci compenseson degré de liaison inférieur par sa concentration sériqueélevée. Un essai clinique en preuve de concept dans lequel du

tafamidis avait été prescrit à 126 patients atteints d’ATTRà V30M avec début de neuropathie périphérique (stade I) amontré que la progression de la maladie avait été fortementralentie chez les patients qui avaient effectué l’intégralité de lapériode de 18 mois de l’essai.110 Les critères d’inclusion définisdans le Diflunisal Trial (http://www.clinicaltrials.gov, identi-fiant unique : NCT00294671) ont été plus larges, l’essai ayantporté sur 130 patients présentant des troubles neurologiquestrès divers et dont les amyloses à TTR étaient imputables àtous types de variants. Le recueil des données sur les 24 moisde participation à l’étude s’est achevé en décembre 2012.L’Agence européenne du médicament a récemment octroyéau Groupe Pfizer l’autorisation de mise sur le marché dutafamidis au sein de l’Union européenne. La FDA a, parailleurs, annoncé il y a quelques mois (février 2012) qu’elleavait décidé d’accepter la demande d’AMM du tafamidisprésentée par Pfizer ; pour autant, à ce jour, le médicamentn’est pas encore commercialisé aux Etats-Unis.

Les essais cliniques ayant montré que certaines petitesmolécules ayant pour effet de stabiliser la TTR étaient àmême de freiner l’aggravation de l’atteinte neurologiquechez l’Homme ont conduit à imaginer qu’en supprimantl’expression de la TTR il était possible de complètementenrayer l’ATTR (Tableau 2). Dans une étude en preuvede concept, Benson et al111 ont démontré que, par l’emploid’oligonucléotides anti-sens dirigés contre le variant I84Sde la TTR humaine, ils étaient parvenus à abolir jusqu’à80 % de la transcription de cette dernière et de la traductionde son ARN dans un modèle de souris transgénique. IsisPharmaceutical (Carlsbad, Californie, Etats-Unis) et AlnylamPharmaceutical (Cambridge, Massachusetts, Etats-Unis) ontpar la suite rapporté, lors de congrès internationaux, quedes techniques fondées sur l’emploi d’ARN anti-sens ouinterférents avaient permis d’inhiber entre 40 et 90 % del’ARNm de la TTR et de l’expression de la protéine dans desmodèles de souris transgénique, chez le primate non humainet dans des essais cliniques de phase I. Les premiers essais dephases II et III destinés à évaluer ces deux types d’ARN dansla PAF devraient voir le jour fin 2012 ou début 2013.

Médicaments à l’étudeDans une cohorte de patients atteints de cardiomyopathiesamyloïdes de type AL, l’administration d’épigallocatéchine-3-

Tableau 2. Petites molécules utilisées dans le traitement de l’amylose à transthyrétine


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gallate (EGCG), qui est le principal polyphénol du thé vert,a eu pour effets de diminuer l’épaisseur du septum inter-ventriculaire et l’indice de masse ventriculaire gauche,d’augmenter la fraction d’éjection ventriculaire gauche etd’améliorer la classe fonctionnelle de la New York HeartAssociation.112 Dans la PAF, l’EGCG stabilise les tétramèresde TTR circulants en se fixant sur un site de liaison dimère-dimère distinct du site de transport de la thyroxine parl’intermédiaire duquel les petits ligands stabilisateurs exercentleur action.113 A la différence de ces petites molécules stabilisa-trices, l’EGCG inhibe également la formation in vitro desfibrilles amyloïdes matures à partir de la TTR.114 Dans unmodèle de PAF chez la souris transgénique exprimant la TTRV30M humaine, l’EGCG a empêché l’accumulation deprotéine préfibrillaire (cela ayant été validé par l’examenimmunohistochimique) et a fait disparaître les biomarqueurstémoignant de l’exposition du réticulum endoplasmique à unstress oxydatif (BiP, FLB, nitrotyrosine 3) et qui sont aussi lereflet des effets toxiques exercés par ce précurseur amyloïdeprécoce.114 L’administration d’EGCG à la souris transgéniqueexprimant la TTR V30M fait également régresser la matricedes fibrilles amyloïdes matures, ce qui est en accord avec lestravaux ayant fait état d’une lyse desdites fibrilles au sein decultures de cellules nerveuses.115

Le resvératrol, ou 3,5,4’-trihydroxystilbène, un polyphénolprincipalement présent dans la peau de raisin, stabilise laTTR tétramérique en se liant à la poche de transport de lathyroxine.39,116 Des études menées sur des cultures de cellulescardiaques humaines ont montré que le resvératrol atténue leseffets toxiques des agrégats de TTR préfibrillaire en stimulantla formation de tétramères à partir des monomères libres.116

Administré par voie orale, le resvératrol fait preuve d’unefaible biodisponibilité du fait de la rapidité de sa conjugaisonau niveau intestinal, moins de 5 % de la dose médicamenteusereçue circulant finalement dans le sang sous forme libre.117

La consommation de vin ou de raisin n’a pas d’influenceavérée sur l’évolution clinique de la PAF (la teneur du vin enresvératrol est inférieure à 25 µmol/l).118 Un essai de phase IIa récemment été lancé pour évaluer l’effet exercé par leresvératrol (administré à raison de 500 mg à 2 g par jour) surles marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheimer, ce quisouligne les niveaux de doses nécessaires pour pouvoir agirsur la chimie des affections neurodégénératives.

Chez la souris transgénique, la doxycycline, un antibiotiquede la classe des tétracyclines, empêche la formation des fibrillesamyloïdes et détruit les dépôts de fibrilles matures dans laPAF (souris privée de TTR murine et exprimant la TTRV30M humaine)119 et dans l’amylose AL (souris CMV-γ6).120

Il est à souligner que l’administration de doxycycline (15 mg/l)à des souris transgéniques atteintes d’amylose AL a généréles mêmes concentrations sériques que celles induites chezl’Homme par la posologie standard (soit 100 mg deux foispar jour).121 Dans ces deux modèles murins, la doxycyclinea également inhibé la métalloprotéase matricielle de type 9,qui est un médiateur des lésions organiques provoquées parles fibrilles amyloïdes.122 Toutefois, bien que certains travauxaient montré que cet antibiotique était à même de détruire lesdépôts de fibrilles amyloïdes matures in vitro, il s’est révélédépourvu d’action sur les agrégats toxiques de TTR préfibril-

laire.119,122 En revanche, l’acide tauro-ursodésoxycholique(TUDCA), un acide biliaire doté de propriétés antioxydanteset antiapoptotiques, diminue ces agrégats chez la souristransgénique exprimant la TTR sans exercer d’effet notablesur les fibrilles matures.122 Administrés de façon consécutiveà de telles souris pendant, respectivement, 15 et 30 jours, ladoxycycline et le TUDCA ont fortement réduit les dépôtsfibrillaires prenant la coloration par le rouge de Congo ainsique le taux d’oligomères de TTR non fibrillaire.122 Les dom-mages tissulaires d’origine oxydative (appréciés par la mesuredes taux de BiP, de FLB et de nitrotyrosine 2) ont tousrégressé sous traitement, ce qui confirme l’efficacité de cedernier à éliminer les produits intermédiaires toxiques de laTTR.122 Afin de vérifier ces observations chez des patientsatteints de PAF, l’IRCCS Policlinico San Matteo de Pavie(Italie) a entrepris en juillet 2010 une étude monocentriqueouverte de phase II portant sur l’administration dedoxycycline (100 mg deux fois par jour) et de TUDCA(750 mg une fois par jour) sur une période de 12 mois. Lesinvestigateurs prévoient que le recueil des données devraits’achever en juillet 2012 et que les résultats devraient êtreprésentés en décembre 2012 (http://www.clinicaltrials.gov).

ConclusionsL’amylose cardiaque à transthyrétine est une cause d’insuf-fisance cardiaque du sujet âgé qui est sous-estimée. Bien quele diagnostic de cette affection impose habituellement depratiquer une biopsie tissulaire afin de mettre en évidence laprotéine amyloïde par des techniques histologiques, l’amylosecardiaque peut également être objectivée de façon noninvasive par l’échocardiographie et l’IRMC. Etant donné quela prise en charge clinique de l’amylose cardiaque à TTRdiffère de celle des autres formes d’insuffisance cardiaque,il est impératif de savoir reconnaître la maladie. La trans-plantation hépatique demeure le traitement de référencedes neuropathies et cardiomyopathies amyloïdes liées à unemutation de la TTR ; toutefois, certaines petites moléculespharmacologiques peuvent constituer des substituts efficacesau traitement chirurgical. Ces petites molécules pourraientnotamment être d’un précieux apport dans l’ASS, dont, à cejour, seule la greffe cardiaque est à même de stopper la progres-sion. Le rôle que peuvent jouer les thérapeutiques médicalesnouvelles ou en cours de développement chez les individusporteurs du gène de l’ATTR demeure, par ailleurs, à établir.

RemerciementsLes auteurs souhaitent remercier les Drs Martha Skinner, Lawreen H.Connors, David Seldin et Vaishali Sanchorawala ainsi que le person-nel des essais cliniques hématologiques et oncologiques.

Sources de financementCe travail a été financé par des bourses octroyées au Dr Ruberg parl’American Heart Association (10SDG2550011) et l’AmyloidosisFoundation (Prix du Chercheur junior) et au Dr Berk par les NationalInstitutes of Health des Etats-Unis (R01NS051306), ainsi que par unedotation du Young Family Amyloid Research Fund.

DéclarationsLe Dr Ruberg déclare avoir antérieurement bénéficié du soutienfinancier de FoldRx Pharmaceuticals, société rachetée par le Groupe


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Pfizer en 2010. Le Dr Berk déclare bénéficier du soutien financierd’Alnylam Pharmaceuticals, d’Isis Pharmaceuticals et du GroupePfizer.

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MOTS CLES : génétique � amyloïde � cardiomyopathie � vieillissement� polyneuropathie amyloïde familiale


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Mise au point en médecine cardiovasculaire Lamylose ... · PDF filel’absence de traitement, ... La plupart des patients atteints d’une neuropathie amyloïde familiale présentent