Michele Moreira Nunes

Avaliao do funcionamento cognitivo de pacientes com Sndrome de Williams-Beuren

Tese apresentada Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo para obteno do ttulo de Doutor em Cincias

Programa de: Pediatria Orientadora: Dra: Chong Ae Kim Co-orientador: Dr: Francisco B. A. Jnior

So Paulo 2010

Michele Moreira Nunes

Avaliao do funcionamento cognitivo de pacientes com Sndrome de Williams-Beuren

Tese apresentada Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo para obteno do ttulo de Doutor em Cincias

Programa de: Pediatria Orientadora: Dra: Chong Ae Kim Co-orientador: Dr: Francisco B. A. Jnior

So Paulo 2010

Verso Original Corrigida

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

reproduo autorizada pelo autor

Nunes, Michele Moreira Avaliao do funcionamento cognitivo de pacientes com Sndrome de Williams-Beuren / Michele Moreira Nunes. -- So Paulo, 2010.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Programa de Pedriatria.

Orientadora: Chong Ae Kim.

Descritores: 1.Sndrome de Williams 2.Avaliao 3.Cognio 4.Dficit visuo-espacial 5.Traos autsticos

USP/FM/DBD-410/10

Dedicatria

A minha filha Vitria, meu maior tesouro.

Aos meus queridos pais Antnio e Suzana, por todo incansvel incentivo a minha

carreira, por terem me ensinado o grande valor do respeito, da perseverana, da

dedicao, da responsabilidade, pela valiosa oportunidade de ser sua filha.

Ao meu irmo Vincius, pela amizade e pela certeza de poder contar sempre com

ele.

AGRADECIMENTOS

A Deus, que o meu orientador divino, e que me guia nesses caminhos, nem sempre fceis, porm necessrios de serem percorridos como parte do meu crescimento espiritual e pessoal. Aos pacientes e seus familiares pelo exemplo de f, humildade, carinho, respeito e disponibilidade que foram fundamentais para a realizao deste trabalho. A minha orientadora Dra Chong, pesquisadora incansvel, pela confiana depositada em mim, pela motivao e disponibilidade durante a orientao. Ao meu co-orientador Dr Francisco B. Assumpo Jr., pela confiana, pacincia, respeito e competncia. A Presidente da Associao Brasileira de Sndrome de Williams-Beuren J Nunes, me da Jssica, quem eu pude conhecer e admirar pela sua incansvel luta na busca pelo respeito e direitos dos portadores de SWB. A Silvana Alves do Nascimento Vice Presidente da Associao Brasileira de Sndrome de Williams-Beuren. A Elizabeth Martins Campoy, secretria da Associao Brasileira de Sndrome de Williams-Beuren. A Dra Adriana Bhrer do Nascimento, mdica geneticista e diretora cientfica da Associao Brasileira de Sndrome de Williams-Beuren. A Dra Rachel Honjo, exemplo de competncia e profissionalismo. A biloga Roberta Lelis Dutra. As mdicas do grupo de gentica do Icr pelos esclarecimentos quanto aos termos mdicos.

Ao Dr. Ullysses Dria Filho, pela pacincia e auxlio na realizao da anlise estatstica. As funcionrias da Secretaria de Ps-Graduao, pelas orientaes constantes ao longo da realizao deste trabalho. A Bibliotecria Marinalva Arago da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo FMUSP, pela elaborao da ficha catalogrfica. A Mrcia Arruda (funcionria) e a bibliotecria Valria Lombardi da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo FMUSP. A Bibliotecria Mariza Kazue Umetsu do Instituto da Criana - FMUSP pela elaborao da reviso bibliogrfica. As colegas Ester Vargem Rodrigues Assistente Social e Vera Alice Alcntara dos Santos Amaral Pedagoga. A Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo FAPESP, pelo auxlio financeiro desta pesquisa. E, finalmente, a todos que, de alguma forma no se encontram aqui citados, mas que possuem minha considerao e reconhecimento para este estudo.

HOMENAGEM A JESSICA NUNES HERCULANO (in memria)

Preciso Saber Viver

Composio: Erasmo Carlos / Roberto Carlos

Quem espera que a vida

Seja feita de iluso

Pode at ficar maluco

Ou morrer na solido

preciso ter cuidado

Pra mais tarde no sofrer

preciso saber viver

Toda pedra do caminho

Voc pode retirar

Numa flor que tem espinhos

Voc pode se arranhar

Se o bem e o mal existem

Voc pode escolher

preciso saber viver

preciso saber viver

preciso saber viver

preciso saber viver

Saber viver, saber viver!

Esta tese est de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicao: Referncias: Adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver) Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e Documentao. Guia de apresentao de dissertaes, teses e monografias da FMUSP. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Arago, Suely Campos Cardoso, Valria Vilhena. 2 Ed. So Paulo: Servio de Biblioteca e Documentao; 2005. Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

SUMRIO

Lista de abreviaturas

Lista de Tabelas

Lista de Figuras

Resumo

Abstract

INTRODUO 01

Consideraes histricas 03

Incidncia 04

Quadro Clnico 05

Etiologia e Diagnstico da SWB 06

Fentipo Neurocognitivo 13

Sndrome de Williams Beuren e Autismo 17

JUSTIFICATIVA 19

OBJETIVOS 21

METODOLOGIA 23

Procedimentos 24

Casustica 24

Critrios de incluso 25

Tratamento dos dados 25

Instrumentos de avaliao 25

WAIS - Wechsler adult intelligence scale 25

WISC - Wechsler intelligence scale children 25

Figuras complexas de Rey 29

Escala de traos autsticos ATA 30

RESULTADOS 32

DISCUSSO 40

CONCLUSES 52

ANEXOS 54

BIBLIOGRFIA 81

LISTA DE ABREVIATURAS

ATA - Escala de Traos Autsticos

CAPPesq - Comit de tica para Anlise de Projetos de Pesquisa

FISH - Fluorescence In Situ Hibridisation

EAS Estenose de aorta supravalvar

EAP Estenose de artria pulmonar

ELN - Genes da elastina

Icr - Unidade de Gentica do Instituto da Criana

LIMK1 - LIM-KINASE 1

MLPA - Multiplex Ligationdependent Probe Amplification

QI - Quociente Intelectual

QIE - Quociente Intelectual de Executivo

QIT - Quociente Intelectual Total

QIV - Quociente Intelectual Verbal

SWB - Sndrome de Williams-Beuren

WAIS - Wechsler adult intelligence scale

WISC - Wechsler intelligence scale children

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Descrio das variveis do WISC III: Funo verbal

TABELA 2 - Descrio das variveis do WISC III: Funo execuo

TABELA 3 - Descrio das variveis do QI verbal, execuo e total (WISC III).

TABELA 4 - Descrio dos ndices de compreenso verbal, organizao perceptual,

resistncia distrao e velocidade de processamento (WISC III).

TABELA 5 - Descrio das variveis do WAIS III: Funo verbal

TABELA 6 - Descrio das variveis do WAIS III: Funo execuo

TABELA 7 - Descrio das variveis do QI verbal, execuo e total (WAIS III).

TABELA 8 - Descrio dos ndices de compreenso verbal, organizao perceptual,

ndice e memria operacional e velocidade de processamento (WAIS III).

TABELA 9 - Descrio das variveis do dficit visuo-espacial

TABELA 10 Descrio das variveis de sujeitos com presena de traos autsticos e

sem traos autsticos, divididos por sexo.

TABELA 11- Descrio das variveis de sujeitos com presena de traos autsticos e

sem traos autsticos versus dficit visuo-espacial.

TABELA 12 Descrio do tamanho da deleo com presena de traos autsticos e

sem traos autsticos.

TABELA 13 - Descrio do resultado positivo e negativo materno/paterno

LISTA DE FIGURAS

FIGURA1: Cromossomo 7 do gentipo humano

FIGURA 2: a) FISH Positivo, b) FISH Negativo

FIGURA 3: Representao esquemtica da regio 7q11.23)

FIGURA 9.1: Freqncia de traos autsticos

Nunes MM. Avaliao do funcionamento cognitivo de pacientes com Sndrome de

Williams-Beuren. Tese (doutorado). So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade

de So Paulo; 2010. 88 p

Sndrome de Williams-Beuren (SWB) caracterizada por fcies tpico, estenose

artica supravalvar, retardo mental, hiperacusia e anormalidades comportamentais com

personalidade amigvel e distrbios de ansiedade. causada por microdeleo de

genes contguos localizados na regio 7q11.23.

Foram estudados 31 pacientes WBS (19 M e 12 F) a idade variou de 9 a 26 anos

(mediana 14). O diagnstico da SWB foi confirmado pelo FISH (Fluorescence In Situ

Hibridisation) ou anlise de marcadores microssatlites em todos os pacientes.

Os objetivos foram avaliar a capacidade cognitiva, o QI (Quociente de

Inteligncia) de execuo, verbal e total, a freqncia de dficits visuo-espaciais, traos

autisticos e comparar os resultados encontrados com os moleculares. Os testes utilizados

foram: WISC-III, WAIS-III, Figuras Complexas de Rey e Escala de Traos Autsticos

(ATA).

O QI total variou de 51 a 86 (mediana de 63): 22 com deficincia mental leve, 4

com deficincia mental moderada; 4 limtrofes, 1 mdia inferior. Todos os pacientes

apresentaram dficit visuo-espacial. A freqncia de traos autisticos foi encontrada em

13/31 pacientes (41,94%) com predomnio no sexo masculino (10M: 3F). No foi

encontrada correlao entre a presena de traos autsticos em relao ao tamanho da

deleo.

Nosso estudo refora a importncia da avaliao sistemtica da funo cognitiva

em pacientes com SWB e alerta para a presena da alta freqncia de traos autsticos

encontrados em pacientes com SWB.

Estes ltimos dados so preliminares e novos estudos sero necessrios para

confirmar esse achado especfico na SWB.

Palavras-chave: Sndrome de Williams, avaliao, cognio, dficit visuoespacial,

traos autsticos.

Nunes MM. Assessment of cognitive functioning of patients with Williams-Beuren

Syndrome. Tese (doutorado). So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de So

Paulo; 2010. 88 p.

Williams-Beuren syndrome (WBS) is characterized by typical facies,

supravalvular aortic stenosis, mental retardation, hyperacusis and behavioral

abnormalities with overfriendly personality and anxiety disorders. It is caused by a

microdeletion of continuous genes located in 7q11.23 region.

We studied 31 WBS patients (19 M and 12 F) whose ages ranged from 9 to 26

years (median 14y). The diagnosis of WBS was confirmed by FISH or microsatellite

markers analysis in all patients.

The objectives were to evaluate cognitive ability, IQ(Intelligence Quotient)

execution, verbal and total, frequency of visual-spatial deficits and autistic traits and

compare the results of molecular findings. The tests used were the WISC-III, WAIS-III,

Rey Complex Figure and a scale of autistic traits (ATA).

The total IQ ranged from 51 to 86 (median 63): 22 with mild intellectual

disability, 4 with moderate metal retardation, 4 limitrofe and 1 below the normal mean.

All patients had marked visual-spatial deficit. The frequency of autistic traits were found

in 13 of 31 patients (41.94%) with a predominance in males (10M:3F). There was no

correlation with the incidence of autistic traits in relation to the size of the deletion.

Our study reinforces the importance of the systematic assessment of cognitive

function in WBS patients, and alerts researchers to the presence of a high frequency of

autistic traits found in patients with WBS. These latter data are preliminary and further

studies are necessary to confirm this specific finding in WBS patients.

Keywords: Williams syndrome, acessment, cognition, visual-spatial deficits, austistic traits.

INTRODUO

Introduo Williams et al. (1961) foram os primeiros a descrever a sndrome que ser

abordada na presente tese. Posteriormente, em 1962, Beuren et al. (1972) descobriram

novas caractersticas que compem o fentipo da doena (cf. Elioglu et al., 1998;

McKusick, 1994).

Os indivduos portadores da Sndrome de Williams-Beuren (SWB) apresentam

microdeleo hemizigtica do brao longo do cromossomo 7, na regio 7q11.23, que

inclui o gene da elastina. A SWB um distrbio multissistmico, com fentipo

complexo, que apresenta como principais caractersticas: aparncia facial dismrfica,

anormalidades cardiovasculares, baixa estatura, retardo mental, anormalidades do tecido

conjuntivo, perfil cognitivo e personalidade amigvel (Morris et al., 1993; Elioglu et.

al., 1998).

O diagnstico da SWB feito atravs do reconhecimento das caractersticas

clnicas tpicas e, posteriormente, confirmado por testes laboratoriais. A base para esses

testes confirmatrios hemizigosidade do gene da elastina. O mtodo para a deteco

dessa anormalidade a tcnica de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), MLPA

(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) ou anlise de marcadores

microssatlites.

Dentre os diversos aspectos que caracterizam a SWB, salientam-se aqueles

referentes s alteraes moleculares responsveis pelos traos fenotpicos. A correlao

fentipo-gentipo apresenta muitos pontos a serem elucidados, decorrendo da o

interesse dos autores em discorrer sobre essa sndrome, com abordagem voltada,

principalmente, para os aspectos cognitivos.

2

Consideraes histricas A SWB uma doena caracterizada por mltiplas anomalias associadas a retardo

mental, descrita quase ao mesmo tempo por Williams et al. (1961) na Nova Zelndia e

por Beuren et al. (1962) na Alemanha.

Em seu trabalho, Williams et al. (1961) descreveram quatro crianas com

fcies peculiar e estenose artica supravalvular (EAS). No ano seguinte, Beuren et al.

(1962) descreveram quatro pacientes com caractersticas clnicas semelhantes, somadas

presena de estenose da artria pulmonar. Com base nas evidncias, observaram tratar-

se de uma sndrome no descrita previamente na literatura mdica.

A etiologia desta doena permaneceu desconhecida at 1993, quando Ewart et al.

(1993) demonstraram que a completa deleo de um dos alelos da elastina implicava a

patognese desta doena.

Figura: 1 - Cromossomo 7 do gentipo humano

3

Incidncia A incidncia da SWB foi estimada em 1:25.000 a 1:40.000 (Morris et al., 1993).

considerada uma entidade rara pela maioria dos autores, no existindo predomnio por

sexo, raa ou regio geogrfica (Lashkari et al., 1999). A ocorrncia de casos familiares

rara, mas quando presente obedece a um padro de herana autossmica dominante

(Morris et al., 1993).

4

Quadro clnico A SWB caracteriza-se pela presena de fcies dismrfico tpico, cardiopatia

congnita, baixa estatura, anomalias renais e genitourinrias, deficincia mental e,

ocasionalmente, hipercalcemia na lactncia (Pagon et al., 1987; Morris et al., 1998;

Lashkari et al., 1999).

Os indivduos com SWB tendem a exibir linguagem relativamente pobre, grande

habilidade para reconhecer as pessoas e escassez de recursos intelectuais, como

dificuldades para fazer clculos matemticos. Alm destas caractersticas, podem

apresentar reduo da habilidade motora, da cognio espacial e outras (Lashkari et al.,

1999; Sugayama, 2001). Ainda assim, frequentemente manifestam comportamentos

emocionais distintos, como: hiperatividade, desinibio social, afabilidade, insegurana

e baixa capacidade de concentrao. Estas caractersticas podem contribuir para

dificuldades de aprendizado, alm de comprometer o relacionamento interpessoal e

prejudicar a adaptao social (Preus, 1984; Gosch e Pankau, 1996).

Os principais critrios diagnsticos da SWB consistem em fcies peculiar,

estenose artica supravalvular (EAS) ou estenose da artria pulmonar (EAP), dficit de

crescimento, anomalias dentrias, retardo mental e hipercalcemia infantil (Jones e Smith,

1975; Pagon et al., 1987). Outros achados, como hrnia inguinal e umbilical, contraturas

articulares, sinostose radioulnar e estrabismo so frequentes e tambm devem ser

considerados no diagnstico.

A suspeita diagnstica da SWB pode ser feita com base na presena do conjunto

das anomalias citadas. No entanto, o diagnstico clnico pode ser confirmado por meio

da realizao do estudo citogentico molecular, no qual se verifica a perda de um dos

alelos do gene da elastina, pela tcnica de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH),

Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) ou anlise de marcadores

microssatlites.

5

Etiologia e diagnstico da SWB Desde os relatos iniciais da doena at o incio da dcada de 90, o diagnstico da

SWB era feito com base nos sinais clnicos (Williams et al. 1961; Preus, 1984).

Contudo, o diagnstico clnico tornava-se muito difcil em algumas situaes,

como durante os primeiros anos de vida e nos pacientes com fentipo varivel que

tambm poderia se modificar com a vida adulta (Borg et al., 1995).

A maior contribuio para o diagnstico da SWB ocorreu quando Ewart et al.

(1993) estudaram nove casos de SWB, sendo cinco espordicos e quatro familiares, e

concluram que esta causada por delees submicroscpicas do cromossomo 7 na

regio 7q11.23. Nestes nove casos, a deleo cromossmica no lcus do gene da elastina

foi identificada pela tcnica da hibridizao in situ com fluorescncia (FISH),

utilizando-se a sonda da elastina genmica pELN5-4.

A partir deste estudo, a SWB passou a ser considerada uma sndrome de deleo

de genes contguos da regio 7q11.23 (brao longo do cromossomo 7), com padro de

herana autossmica dominante. Esta deleo encontra-se presente em 96 a 100% dos

afetados (Ewart et al., 1993; Borg et al., 1995; Elioglu et al., 1998). Este mtodo,

altamente sensvel, confirma o diagnstico nos afetados, possibilitando melhor

abordagem teraputica, aconselhamento gentico precoce e adequado, e preveno das

complicaes.

Alm disso, este achado representou uma grande contribuio para o diagnstico

desta sndrome, principalmente em casos de dificuldade diagnstica, especialmente nos

primeiros anos de vida e naqueles com manifestaes clnicas variadas e atpicas.

Borg et al. (1995) demonstraram concordncia em 100% dos casos, ao avaliarem

cinco pacientes com os achados clinicamente clssicos da SWB, onde todos

apresentaram a deleo no lcus da elastina, refletindo a alta sensibilidade e

especificidade deste mtodo diagnstico.

Uma srie de estudos moleculares identificou alguns genes individuais

responsveis pelo fentipo da SWB. O gene da elastina fica localizado na regio

cromossmica afetada na SWB. Sua deleo parece ser a causa das alteraes

6

cardiovasculares e do tecido conjuntivo que frequentemente ocorrem na SWB, alm de

hrnias da parede abdominal, envelhecimento precoce da pele, hiperextensibilidade

articular, voz rouca, dismorfismos faciais, divertculos vesicais e outras anormalidades.

O segundo gene mais frequentemente deletado nos afetados pela SWB o gene

LIM-KINASE 1 (LIMK1). A deleo deste gene, expresso no sistema nervoso central

(SNC), seria responsvel pelo perfil cognitivo peculiar da SWB, caracterizado pela

deficincia de integrao visiomotora (Frangiskakis et al., 1996).

J foram identificados mais de 15 genes na regio 7q11.23, alm dos genes da

elastina (ELN) e LIM-KINASE 1 (LIMK1), cuja importncia na SWB ainda esta sendo

investigada.

Foram descritos, na literatura, dois sistemas de pontuao fenotpica (escores)

para auxiliar o diagnstico diante da suspeita clnica. Preus (1984) elaborou um sistema

de pontuao com base em 50 caractersticas clnicas, incluindo anomalias menores.

Este mtodo foi considerado muito complexo, e o prprio autor admitiu a possibilidade

de ocorrer discrepncias no caso de um mesmo paciente ser avaliado por diferentes

examinadores. Lowery et al. (1995), avaliando 110 pacientes portadores da SWB,

elaboraram um sistema de pontuao fenotpica e demonstraram que 96% dos pacientes

examinados com as caractersticas fenotpicas da SWB apresentavam o teste de FISH

positivo.

Em nosso meio, para auxiliar na suspeita diagnstica da SWB, Sugayama (2001)

elaborou um sistema de pontuao fenotpica com base na presena ou ausncia de 15

caractersticas clnicas. Neste estudo, envolvendo 20 afetados, realizou-se uma

metanlise para definir quais caractersticas clnicas estariam associadas ao teste de

FISH positivo, sendo que as mais significativas foram: fcies tpico, retardo do

crescimento intrauterino, dificuldades alimentares, obstipao, anomalias dentrias,

EASV e personalidade amigvel. Para cada indivduo, a tabela foi aplicada e os pontos,

somados. Os valores da pontuao nos 17/20 pacientes FISH positivos variaram de 19 a

28 pontos e os valores dos afetados FISH negativos, de 12 a 16. Utilizando este sistema

de pontuao, a possibilidade do paciente com valor igual ou superior a 20 pontos ser

FISH negativo foi zero. Portanto, este sistema de pontuao seria um recurso de triagem,

7

e o teste de FISH estaria indicado somente para os indivduos com sinais de SWB e

pontuao inferior a 20.

Apesar dos importantes e recentes avanos no diagnstico gentico da SWB, esta

continua sendo considerada uma doena com sinais clssicos e de diagnstico clnico.

Vrias tcnicas esto disponveis, entre elas o FISH (Fluorescence In Situ

Hybridization), estudo de marcadores polimrficos de DNA e o MLPA (Multiplex

Ligation-dependent Probe Amplification).

Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) na SWB Embora os portadores da SWB apresentem um perfil fenotpico bastante

caracterstico, o diagnstico de certeza s possvel com a realizao de testes

moleculares apropriados. A citogentica clssica pelo bandamento G (Giemsa) muito

til para pesquisar as translocaes. Todavia, o nvel de resoluo desta tcnica no

possibilita a deteco da microdeleo 7q11.23. A introduo das tcnicas moleculares

na citogentica clssica, como o mtodo de hibridao in situ por fluorescncia (FISH),

solucionou este problema, pois consegue detectar delees inferiores a 5 Mb. Vrios

pacientes com caractersticas clnicas da SWB comearam a ser diagnosticados com a

deleo 7q11.23 (Hoovers et al., 1999; Igbal et al., 1999; Sugayama, 2001).

Hirota et al., em 1996, encontrou uma positividade de 100% no FISH de 32

pacientes estudados, assim como Brewer et al. (1996), em outros 16 casos. Elioglu et

al. (1998) realizou FISH em 16 pacientes com achados clnicos de SWB e encontrou

deleo em 14 deles. Em tese de Doutorado desenvolvida na Unidade de Gentica do

ICr, Sugayama (2001) realizou FISH em 20 pacientes com diagnstico clnico de SWB,

encontrando uma confirmao (FISH positivo) em 17 pacientes (85%).

Embora atualmente seja o mtodo padro-ouro para o diagnstico da SWB, o

FISH tem um custo muito elevado, o que dificulta sua utilizao na rotina laboratorial

em hospitais pblicos.

8

Figura 2: FISH

a) FISH Negativo

b) FISH Positivo

9

Marcadores polimrficos de DNA na SWB Outra forma de diagnstico menos dispendiosa para a deteco das delees o

uso de marcadores polimrficos de DNA (Gilbert-Dussardier et al., 1995; Urban et al.,

1996; Dutly e Schinzel, 1996), que tem se tornado uma ferramenta importante no estudo

de microdelees. Com essa tcnica possvel definir a origem parental do cromossomo

deletado e mapear os pontos de quebra cromossmica. Por isso, o uso de marcadores

pode detectar delees atpicas e pequenas delees.

A grande maioria dos pacientes com SWB (90%) apresenta uma deleo de 1,55

Mb. Cerca de 8% dos pacientes apresenta uma deleo de 1,83 Mb (Bays et al, 2003).

Apenas 2% dos casos apresentam delees maiores ou menores que afetam sempre o

mesmo intervalo, com quadros clnicos atpicos, muitas vezes correlacionados com o

tamanho da deleo. Os pacientes com delees variveis tm sido muito teis para

estudos de correlao clnico-molecular.

A deleo pode ser de origem materna ou paterna (Ewart et al., 1993; Dutly e

Schinzel, 1996; Urban et al., 1996). Wu et al. (1998) no observou diferenas

fenotpicas entre pacientes com deleo de origem parental distinta, mas Jurado et al.

(1996) relacionou microcefalia e um atraso do crescimento mais marcante s delees

nos cromossomos de origem materna.

10

http://www.genetests.org/servlet/access?id=8888891&key=t-J0jzQyxIcZS&gry=INSERTGRY&fcn=y&fw=7LHM&filename=/glossary/profiles/williams/details.html#gcID2877#gcID2877http://www.genetests.org/servlet/access?id=8888891&key=t-J0jzQyxIcZS&gry=INSERTGRY&fcn=y&fw=7LHM&filename=/glossary/profiles/williams/details.html#gcID2875#gcID2875http://www.genetests.org/servlet/access?id=8888891&key=t-J0jzQyxIcZS&gry=INSERTGRY&fcn=y&fw=7LHM&filename=/glossary/profiles/williams/details.html#gcID2875#gcID2875http://www.genetests.org/servlet/access?id=8888891&key=t-J0jzQyxIcZS&gry=INSERTGRY&fcn=y&fw=7LHM&filename=/glossary/profiles/williams/details.html#gcID2917#gcID2917

Figura 3: Representao esquemtica da regio 7q11.23.

11

Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) na SWB Em 2002, Schouten et al. descreveram a tcnica de MLPA, um mtodo novo e

relativamente fcil de detectar delees e duplicaes de sequncias-alvo especficas,

com hibridao simultnea e amplificao de mais de 40 sondas diferentes em uma

nica reao.

O MLPA pode ser utilizado para a avaliao molecular de pacientes que

apresentem caractersticas clnicas da SWB. A deleo em 7q11.23 pode ter um tamanho

varivel (Bays et al, 2003), envolvendo o gene da elastina (ELN) e outros genes

adjacentes. Foi desenvolvido um kit para MLPA especfico para a SWB, capaz de

detectar delees ou duplicaes de um ou mais xons dos seguintes genes: ELN,

CYN2, TBL2, STX1A, LIMK1, RFC2 e FKBP6.

Em outras sndromes para as quais j haviam kits para MLPA, como a sndrome

da deleo 22q11.2, existem trabalhos comparando essa tcnica com outras, tais como

FISH e marcadores polimrficos de DNA. Fernndez et al, em 2005, comparou os

resultados de 30 pacientes com sndrome 22q11.2. Todos os pacientes com diagnstico

prvio por FISH tiveram alteraes quando analisados por MLPA. Alm disso, os

resultados pelo MLPA foram concordantes em todos os pacientes com anlise de

marcadores polimrficos no que diz respeito ao tamanho da deleo, e conseguiram

resolver sete casos que estavam indeterminados pela anlise dos marcadores.

Em 2007, Kirchhoff et al. estudaram 258 pacientes com deficincia mental e

dismorfias com um kit de MLPA desenvolvido para um painel de sndromes com

deficincia mental (sndromes da deleo 1p36, Sotos, Williams-Beuren, Prader-Willi,

Angelman, Miller-Dieker, Smith-Magenis e deleo 22q11). Foi encontrado um paciente

com SWB e outro com uma pequena duplicao 7q11.

No h, at o presente momento, na literatura estudo especfico para a SWB

utilizando essa metodologia.

12

Fentipo Neurocognitivo A sndrome de Williams aparece frequentemente descrita por um perfil de picos

e vales, em que uma preservao ou excelncia de funcionamento social e da

linguagem contrastam com profundos dficits em termos do funcionamento cognitivo

global e visioespacial (e.x.: Bellugi, Korenberg e Klima, 2001). Por exemplo, as crianas

diagnosticadas com sndrome de Williams so descritas como altamente socializveis,

com um alto nvel de desenvolvimento verbal e revelando-se, no contexto da sua

interao com os outros, verdadeiros contadores de histrias. No entanto, este

aparentemente elevado nvel de funcionamento social e lingustico no de modo algum

correlativo de um elevado funcionamento cognitivo geral. Muito pelo contrrio, estas

crianas tm frequentemente um QI na faixa de deficincia mental leve a moderado,

com acentuadas dificuldades em termos de raciocnio espacial, aptides de soluo de

problemas ou mesmo da motricidade fina.

O fentipo neurocognitivo inclui tambm a facilidade para habilidades musicais

e para o reconhecimento facial (Pagon et al., 1987; Udwin e Yule 1990; Jarrold et al.,

1998; Mervis et al., 2000; Atkinson et al., 2001).

A caracterstica de fala fluente, bem articulada e gramaticalmente correta,

contrastando com prejuzos cognitivos, compuseram as primeiras e principais descries

sobre o fentipo comportamental da SWB.

Segundo Galaburda et al. (2002) sob o ponto de vista neuroanatmico, os

portadores desta sndrome apresentam uma reduo no volume cerebral (cerca de 13%).

Esta diminuio de volume no , no entanto, homognea, encontrando-se uma

preservao proporcional de determinadas estruturas, contrastando com outras que se

encontram claramente em dficit. Estes estudos tendem a sustentar a existncia de uma

preservao proporcional das reas corticais anteriores e temporo-lmbica

(circunvoluo temporal-superior) e, sobretudo, para a predominncia do neocerebelo.

Em termos cognitivos gerais, embora as investigaes tendam a chamar a

ateno para uma disperso substancial das amostras e da possibilidade da existncia de

endofenotipos, a verdade que se assiste, de um modo geral, a um acentuado dficit

intelectual (QI mdio de 55 com um desvio padro de 11 pontos), associado a

13

dificuldades generalizadas na realizao de tarefas conceituais e de soluo de

problemas (e.x.: conservao do nmero, peso ou substncia). O perfil de

disfuncionamento cognitivo semelhante ao encontrado na Sndrome de Down, no

existindo diferenas significativas entre estas duas sndromes em termos de QI verbal,

QI de execuo e QI total (Bellugi et al., 2000). Sob o ponto de vista visuoespacial,

esses indivduos apresentam profundos dficits, evidenciando grandes dificuldades quer

nas tarefas de desenho livre quer nas cpias de figuras geomtricas. Assiste-se,

sobretudo, a uma grande dificuldade na integrao e coeso da informao

visuoespacial. Alguns estudos tm apontado para o fato destas dificuldades espaciais

estarem ligadas s estratgias utilizadas no processamento, apontando para o fato de os

sujeitos com Sndrome de Williams privilegiarem estratgias locais em detrimento de

estratgias globais (Bellugi et al.,2000; Farran e Jarrold, 2003; Farran, Jarrold e

Gathercole, 2001).

No entanto, estes dficits em termos cognitivos gerais e de processamento

visuoespacial parecem contrastar claramente com aquilo que se passa em termos do

desenvolvimento socioafetivo e lingustico. No domnio socioafetivo, a investigao

aponta para uma significativa capacidade para reconhecer, discriminar e lembrar de

faces familiares e no familiares, em vrias condies de iluminao e orientao, e que

estas capacidades contrastam com acentuados dficits nas mais diversas tarefas

visuoespaciais (Rossen, Jones, Wang e Klima, 1995). Do mesmo modo, bebs com

SWB demonstram uma excessiva atrao pela face de adultos (Jones, Bellugi, Lai,

Chiles, Reilly e Adolphs, 2000).

Quanto a linguagem expressiva, tm sido apresentados dados acerca da relativa

preservao dos aspectos lexicais, sintticos e semnticos, sobretudo em funo do que

seria de esperar tendo em conta os dficits de funcionamento cognitivo geral. Estudos

realizados por Bellugi et al. (2001) apontam para trs aspectos principais: Em primeiro

lugar, estes pacientes apresentam resultados particularmente elevados, quer em termos

de compreenso e produo, quer em testes da linguagem expressiva; esta capacidade

acrescida ainda extensiva a nveis metalingusticos, permitindo-lhes a expresso

correta de modos gramaticalmente complexos. Em segundo lugar, estes pacientes so

14

prolixos na produo vocabular corrente e ainda na produo de vocbulos invulgares.

Finalmente, naquela que talvez a sua caracterstica narrativa mais distintiva, estes

pacientes apresentam um significativo envolvimento afetivo nas suas histrias,

manifestado por abundante prosdia (e.x.: modificaes do ritmo e volume da voz),

comentrios acerca dos afetos das personagens, uso de discurso direto, efeitos de som e

frases exclamatrias.

No entanto, alguns autores tm reclamado que esta dissociao presente no

fentipo cognitivo de indivduos com Sndrome de Williams mais aparente do que

real, e que resulta de vrios artefatos metodolgicos, a partir dos quais destacam-se trs

situaes problemticas:

Em primeiro lugar, o fato de grande parte dos estudos utilizarem como

populaes controle outras perturbaes genticas ou o mero emparelhamento em

termos de idade mental pode dar uma falsa iluso da natureza intacta de determinadas

funes (Mervis, 2003).

Em segundo lugar, possvel que alguns dos resultados encontrados sugerindo

uma excelncia no desenvolvimento da linguagem sejam falsamente induzidos pela boa

memria verbal e pela utilizao privilegiada das estratgias fonolgicas em detrimento

das semnticas (Kamirloff-Smith et al., 2003).

Em terceiro lugar, no mnimo estranho que, sendo a narrativa uma tarefa

neurocognitiva de grande complexidade que envolve uma multiplicidade de funes

executivas, lingusticas, atencionais, mnsicas e afetivas , ela possa estar sequer

preservada numa sndrome com caractersticas neurodesenvolvimentais implicando

alteraes ao nvel de diferentes estruturas e mecanismos de funcionamento intercortical

e crtico-subcortical.

Com efeito, estudos realizados com outros tipos de perturbaes

psicopatolgicas, mesmo na ausncia de etiologia gentica definida, tm chamado a

ateno para as possibilidades de alteraes na estrutura, processo e contedos da

narrativa; mostrando ser a narrativa um elemento particularmente sensvel da qualidade

do funcionamento neurocognitivo (Gonalves et al., 2002; Gonalves et al., 2000;

Gonalves et al., 2002).

15

Os estudos de reviso realizados por Meyer-Lindenberg et al. (2009) sobre as

relaes entre as funes psicolgicas e o substrato estrutural neural na SWB,

destacaram que, embora pessoas com esta sndrome relatem estados de bem-estar

subjetivo, as avaliaes psicolgicas padronizadas indicam a presena de transtorno do

humor e fobias especficas. Korenberg et al. (2008) realizaram um estudo de reviso

sobre o fentipo social e concluram que os portadores desta sndrome apresentam:

ausncia de acanhamento, boa socializao, empatia e altos nveis de ansiedade e tenso.

Recentemente, Marini et al. (2010) investigaram a fluncia verbal e a habilidade

de narrativa oral de 9 indivduos com a SWB, comparando-as s de um grupo com idade

mental semelhante. A fluncia verbal foi avaliada em situao de nomeao, sendo

verificado desempenho semelhante aos controles. J a narrativa oral foi obtida com o

uso de pranchas de figuras em sequncia e uma prancha nica (prancha do roubo dos

biscoitos). Os resultados mostraram que os indivduos com a SWB apresentam

desempenho diferente quanto aos aspectos macro e microlingusticos da narrativa. Os

autores verificaram que os indivduos com esta sndrome eram capazes de produzir o

mesmo nmero de palavras com velocidade de fala semelhante em relao aos controles,

mas com prejuzo significativo quanto coerncia global da narrativa, principalmente,

no instrumento de figuras em sequncia. Esses achados sugeriram que o estmulo

utilizado para avaliar a narrativa pode ter influenciado no desempenho dos mesmos,

considerando que o uso de figuras em sequncia requer uma narrativa mais elaborada, se

comparada figura nica, que leva a uma descrio. Os autores concluram que as

dificuldades apresentadas pelos indivduos com a SWB na narrativa oral utilizando

instrumentos visuais devem-se aos prejuzos na organizao e ao processamento das

informaes e no s dificuldades da anlise perceptual do estmulo.

Podemos observar que estudos voltados para a caracterizao do fentipo

neurocognitivo e lingustico desta sndrome, associados a estudos moleculares, podero,

num futuro prximo, trazer benefcios aos pacientes e a seus familiares, uma vez que

esses resultados podero auxiliar a conduta do aconselhamento gentico e as

perspectivas de interveno.

16

Sndrome de Williams-Beuren e Autismo A SWB um distrbio neurolgico causado por uma deleo na regio 7q11.23

que inclui pelo menos 17 genes. Segundo pesquisa realizada por Herguner e Mukaddes

(2006), a presena de caractersticas autistas na SWB uma questo controversa.

Enquanto alguns autores descrevem um fentipo oposto ao do autismo, estudos recentes

indicam que ambos compartilham muitas caractersticas em comum. Estudos de gentica

molecular tm mostrado que a supresso do gene da elastina pode explicar as anomalias

cardiovasculares vistas na SWB, mas que as caractersticas autistas so provavelmente

causadas por outros genes que flanqueiam elastina.

Segundo pesquisas realizadas por Targer-Flusberg et al. (2006), o autismo e a

SWB so entendidos geneticamente como perturbaes do desenvolvimento neurolgico

e apresentam diferentes fentipos sociais. Autismo envolve deficincias fundamentais na

reciprocidade social e de comunicao, enquanto as pessoas com SWB so altamente

sociveis e cativantes. Neste artigo, os autores reveem a literatura comportamental e de

neuroimagem, que explorou os mecanismos cognitivos que contribuem para estes

fentipos sociais, concentrando-se em estudos de processamento de rosto. O artigo

concludo com uma discusso de como os fentipos sociais de ambas as sndromes

podem ser caracterizadas pela deficincia de conectividade entre a amgdala e outras

regies crticas no crebro social.

Pesquisa realizada no departamento de psiquiatria e psicoterapia do Institute of

Mental Health ressaltou que faz-se necessrio maiores investigaes genticas, visto que

a medicina molecular vem apresentando grandes avanos acerca dos fentipos

comportamentais (Meyer-Lindenberg, 2009). Resultados de pesquisas sugerem que os

dficits sociais de ambos os transtornos podem aumentar, ao invs de reduzir, a

importncia da msica para os indviduos com SWB (Heaton e Allen, 2009).

Outros estudos tambm reconhecem a relao do funcionamento da amgdala ao

reconhecimento de faces e revelam um padro atpico na ativao desta regio cerebral

dos autistas, principalmente na regio da amgdala, durante o processamento visual de

faces humanas (Adolphs et al., 2001; Pelphrey et al., 2007; Spezio et al., 2007; Dalton et

al., 2007; Ashwina et al., 2007; Golarai et al., 2006; Schultz, 2005; Tirapu-Ustrroz et

17

al., 2007). E apontam essa estrutura como tendo papel importante na sociabilidade,

especificamente na relao com outras pessoas e na conduta social, e o envolvimento de

reas frontais (Valdizn, 2008).

18

JUSTIFICATIVA

Justificativa Uma caracterstica fundamental desta sndrome a reproduo de cpias

desordenada (Bellugi et al. 2000). As figuras so geralmente reprodues inexatas do

modelo, e a severidade do distrbio varia entre os sujeitos, a deficincia intelectual

tambm est presente em todos os pacientes. O coeficiente de inteligncia (QI) varia de

41 a 80 (Jones e Smith, 1975). Algumas crianas so mais afetadas que outras, porm a

maioria encontra-se na faixa de DM leve a moderada (Jones e Smith, 1975; Udwin et al.,

1996; Morris et al., 1988).

Com este estudo pretende-se trazer contribuies para uma compreenso

abrangente, de forma a possibilitar uma viso mais integrada desta sndrome, visto que

no foi realizado nenhum estudo deste tipo em nossa literatura.

20

OBJETIVOS

Objetivos Avaliar a habilidade cognitiva QI de execuo, verbal e total; frequncia de

dficit visuoespacial; frequncia de traos autsticos e comparar os achados

encontrados com os resultados moleculares nos pacientes com SWB.

22

METODOLOGIA

Metodologia

Procedimentos A pesquisa foi realizada na Unidade de Gentica do Instituto da Criana (ICr) do

Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

(HCFMUSP). Este estudo foi submetido Comisso de tica para Anlise de Projetos

de Pesquisa da diretoria clnica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da

Universidade de So Paulo (CAPPesq), em sesso de 11/10/2006, sendo aprovado o

protocolo de pesquisa nmero: 805/06 (anexo: 1) e o consentimento livre e esclarecido

(anexo: 2).

Os pacientes foram avaliados individualmente em sala adequada para isso.

Iniciei explicando a forma de preenchimento de cada instrumento utilizado na pesquisa e

a bateria de testes foi divida em:

1a WISC-III

2a WAIS-III

3a Figuras Complexas de Rey

4a ATA

Casustica Foram selecionados para esta pesquisa 31 crianas, adolescentes e adultos com

sndrome de Williams-Beuren, sendo 19 (dezenove) do sexo masculino e 12 (doze) do

sexo feminino.

Todos os participantes desta pesquisa estavam matriculados na Unidade de

Gentica do Instituto da Criana do HCFMUSP e, no caso dos menores de idade, os pais

assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O presente projeto tem apoio

financeiro da FAPESP, processo n: 2008/55391-6.

24

Critrios de incluso Pacientes ambulatoriais com o diagnstico confirmado de sndrome de Williams-

Beuren.

Tratamento dos dados As informaes coletadas formam submetidas estatstica descritiva. Para

realizao dos clculos foi utilizado o software SPSS 13.0.

Esta anlise foi realizada sob orientao do Prof. Dr. Ullysses Dria Filho.

Instrumentos de avaliao

Escalas de Inteligncia: Wechsler intelligence scale children

(WISC-III) (Wechsler D. 2002) e Wechsler adult intelligence scale

(WAIS-III) (Wechsler D. 1997). As escalas Wechsler de inteligncia so amplamente utilizadas, fazendo parte das

baterias de avaliao neuropsicolgica. A correlao de seus resultados com a

localizao cerebral vem sendo objeto de muito estudo e tem contribudo

significativamente para o entendimento do crebro humano (Lezak, 1995; Spreen e

Strauss, 1998).

A estrutura geral das escalas dividida em dois grupos de subtestes: os verbais e

os no-verbais (ou execuo ou performance). Nas funes verbais, a soma dos escores

ponderados dos subtestes: vocabulrio, semelhana, aritmtica, nmeros, informao e

compreenso geram QI verbal. O QI performance decorrente da soma dos escores

ponderados dos subtestes: cdigo, smbolos, cubos, matrizes, arranjo de histrias, armar

objetos e labirintos.

A sobreposio das escalas para algumas faixas de idade permite ao examinador

escolher qual a mais adequada para certas situaes. Quando um examinando de 6 anos

j apresenta sinais de comprometimento das funes cognitivas mais conveniente

utilizar a escala Wechsler Primary and Intelligence Scale for Children WPPSI, pois se

25

for utilizada a escala WISC III, a criana encontrar muitas dificuldades logo no incio

de cada subteste, ao passo que com a outra escala ter oportunidade de mostrar algumas

de suas aquisies bsicas. O mesmo pode ser utilizado na sobreposio entre WISC III

e WAIS III (Wechsler Adult Intelligence Scale for Children) para a faixa de 16 anos.

Um adolescente de 16 anos com excelente desempenho acadmico pode ser avaliado

pelo WAIS III, mas aquele com longo comprometimento escolar respondero melhor ao

WISC III.

A seguir, descreveremos os subtestes das escalas WISC III; WAIS-III e suas

principais funes:

O subteste informao contm questes referentes a conhecimentos gerais,

incluindo nomes de objetos, data, fatos histricos e geogrficos, entre outros. Avalia-se

o conhecimento adquirido pelo indivduo em experincias vividas, no dependendo

exclusivamente de conhecimentos acadmicos, em que a memria um importante

aspecto a ser considerado. Ressalta-se que indivduos com alto desempenho nesse

subteste no necessariamente possuem eficincia mental e competncia para isso

necessrio que saibam utiliz-las.

No subteste semelhana, o examinador pede ao indivduo para falar das

semelhanas de cada par de palavras. So avaliados os conceitos verbais e habilidade

para integrar objetos e eventos pertencentes ao mesmo grupo, em que as respostas

podem ser concretas, referindo-se ao que pode ser visto ou tocado; funcionais ou

condizentes com a funo ou uso dos objetos; e abstrata, com propriedades mais

universais ou restritas a uma classificao de um grupo. O desempenho do avaliado

demonstra ser relacionado com suas oportunidades culturais e de acordo com o seu

interesse, a memria tambm est envolvida.

Vocabulrio um subteste que avalia o conhecimento de palavras, incluindo a

capacidade de aprendizagem, acmulo de informao de conceitos e desenvolvimento da

linguagem. Com o tempo, os resultados normalmente se apresentam estveis e, de certa

forma, resistentes a dficit neurolgico e distrbios psicolgicos.

O subteste compreenso contm a questo com situaes-problema, envolvendo

conhecimento corporal, relaes interpessoais e sociais. Indivduos que possuam

26

habilidades para relacionar experincias vividas na obteno de solues tero melhor

desempenho. Assim, as respostas so relacionadas a julgamento social, ou senso

comum, e compreenso de padres sociais.

A aritmtica um importante subteste que avalia o raciocnio numrico do

indivduo e sua capacidade para solucionar problemas, necessitando de ateno e

concentrao em partes selecionadas das questes e uso de operao numrica. Os itens

so apresentados oralmente, sendo que somente no WISC III os primeiros e ltimos

itens so apresentados visualmente; no so fornecidos papel e lpis ao indivduo a ser

testado e esse um teste com limite de tempo. A boa performance nesse subteste pode

ser garantia de um adequado processamento da informao para compreender e integrar

informaes verbais presentes no contexto matemtico.

O subteste nmeros (ou span de dgitos) aplicado oralmente e em duas

diferentes etapas. Na primeira apresentada uma sequncia de nmeros que variam de 3

a 8 dgitos, sendo solicitado ao indivduo que repita cada srie; so avaliadas a

aprendizagem e a memria, em conjunto com habilidade em processos sequenciais. Na

segunda etapa, a sequncia de nmeros varia de 2 a 8 dgitos e deve ser invocada

inversamente; envolve processos cognitivos mais complexos. O entrevistado avaliado

segundo sua capacidade de inverso de sequncia, flexibilidade, tolerncia ao estresse e

concentrao.

Completar figuras um subteste em que o examinador apresenta figuras com

desenhos, sendo que falta um elemento importante em cada uma, e solicita que esse

elemento seja identificado. So avaliados reconhecimento de objetivos, discriminao

visual e habilidade para diferenciar detalhes.

No subteste arranjo de histrias, pede-se ao examinador que organize uma srie

de figuras em sequncia lgica. um teste no-verbal, por meio do qual se avalia a

capacidade de organizao, planejamento e sequncias temporais, bem como se verifica

se a ideia geral de cada histria foi bem compreendida.

H, ainda, o subteste de cubos, os quais apresentam dois lados brancos, dois

vermelhos e dois bicolores. O indivduo avaliado precisa fazer uma montagem com

cubos idnticos ao modelo apresentado e, com isso, avalia-se sua habilidade de perceber

27

e analisar formas e seu raciocnio para questes visuoespaciais. um teste no-verbal,

que requer organizao perceptual e visualizao espacial; e que sofre interferncia da

atividade motora visual.

Armar objetos um subteste com limite de tempo para cada tarefa, no qual se

examina, principalmente, a capacidade de sntese. O examinado deve selecionar partes

de objetos familiares para formar um nico objeto. Para isto, necessrio ter habilidade

visuomotora, organizao perceptual e compreender o modelo por inteiro por

antecipao, diante das partes individuais apresentadas.

Cdigo consiste em uma etapa da Escala Weschler que requer cpias de

smbolos acompanhados por nmeros, envolvendo a discriminao e memria de

modelos visuais. Avalia-se a habilidade para aprender combinaes de smbolos e

formas e a capacidade para fazer associaes de forma rpida e precisa. Ateno,

memria imediata, motivao, flexibilidade cognitiva, coordenao visuomotora

tambm so importantes neste subteste, no qual o bom desempenho influenciado,

ainda, pela destreza com o lpis e o papel.

O ltimo subteste o labirinto, um teste complementar utilizado de acordo com

o interesse do avaliador, podendo ser correlacionado com as respostas obtidas

anteriormente. Mede a habilidade de planejamento e organizao perceptual,

necessitando de ateno e concentrao, controle visuomotor e velocidade combinada

com preciso.

28

Figuras complexas de Rey Oliveira et al., 1999 O teste de figuras complexas de Rey foi idealizado por Andr Rey, em 1942,

para auxiliar no diagnstico diferencial entre a debilidade mental constitucional e o

dficit adquirido, em conseqncia de traumatismo crnio-enceflico (Rey, 1999).

Contudo, foi Osterrieth que, em 1945, desenvolveu o trabalho de estudo gentico da

prova (Osterrieth, 1945).

Trata-se de um instrumento composto de uma figura complexa, geomtrica e

abstrata, composta por vrias partes. A aplicao constituda por dois momentos: no

primeiro deles pede-se ao sujeito que copie a figura com o maior nmero de detalhes

possveis. Posteriormente (aps trs minutos), pede-se ao sujeito que desenhe a mesma

figura sem o estmulo, isto , as partes que consegue lembrar-se do que realizou

anteriormente.

As tcnicas de screening neuropsicolgicos popularizam-se inicialmente entre

1940 e 1950 (Caffarra et al., 2002), quando se acreditava que as perdas cerebrais

poderiam ser identificadas por algumas manifestaes gerais. Desde ento, os testes

neuropsicolgicos tm se proposto a avaliar a cognio dos sujeitos em vrios

ambientes.

Este instrumento foi descrito como sendo um teste neuropsicolgico bastante

usado na prtica clnica para investigar a memria visual, a habilidade visuoespacial e

algumas funes de planejamento e execuo de aes. Tambm avalia a organizao, o

planejamento e as habilidades de resoluo de problemas (Fernando et al., 2003), bem

como a memria imediata (Lu et al., 2003). amplamente usado para explorar a

memria no-verbal. Um aspecto interessante desse teste que, criando-se uma ordem

significativa durante a cpia da figura, consequentemente a evocao da memria ser

melhor do que se no tivesse sido feito nenhum esquema ou ordem.

Este teste considerado um instrumento de extrema importncia para o auxlio

de dados na percepo visual e na memria imediata. Diante dos custos para realizar

outros tipos de exames que avaliam tais funes, este teste mostra-se eficaz, fidedigno e

de fcil aplicao.

29

Escala de Traos Autsticos (ATA) Ballabriga et al., 1994 adapt.

Assumpo et al., 1999 A escala ATA composta por 23 subescalas, cada uma das quais dividida em

diferentes itens. Sua construo foi realizada levando-se em conta os critrios

diagnsticos do DSM-III, DSM-III-R e da CID-10 e, na nossa padronizao, foram

utilizadas tambm as correes de critrios decorrentes da publicao do DSM-IV

(APA, 1995). Assim sendo, quinze das suas subescalas so representativas dos trs

critrios bsicos e somente as subescalas 8, 10 e 15 so apontadas como itens adicionais

nas escalas ERCN (chelle d'valuation resume du comportement autistique), ERCA-

IIIA (chelle d'valuation resume du comportement du nourrison) e na escala de

Rivire. As subescalas 1, 16 e 21 so aquelas que se apresentam com maior frequncia

nos instrumentos diagnsticos revisados pelos autores.

A ATA um instrumento de fcil aplicao, acessvel a profissionais que tm

contato direto com a populao autista, por exemplo, professores, bem como pais,

informando o estado atual do paciente. Ela aplicada por profissional conhecedor do

quadro, embora no necessariamente mdico, sendo ele o responsvel pela avaliao das

respostas dadas, em funo de cada item. No , portanto uma entrevista diagnstica,

mas uma prova estandardizada que d o perfil conductual da criana, embasada nos

diferentes aspectos diagnsticos. Baseia-se na observao e permite fazer seguimentos

longitudinais da evoluo, tendo por base a sintomatologia autstica, auxiliando tambm

a elaborao de um diagnstico mais confivel desses quadros. administrada aps

informao detalhada dos dados clnicos e evolutivos da criana, podendo auxiliar no

processo teraputico, possibilitando a avaliao constante. Pode ser aplicada a partir dos

dois anos de idade e, mesmo considerando-se que apresenta muitos itens especficos, os

autores referem-se a tempo pequeno para sua aplicao (ao redor de 20 a 25 minutos).

Na aplicao em nossa populao, o tempo mdio ficou entre 20 e 30 minutos,

aproximadamente.

A escala se pontua com base nos seguintes critrios: cada subescala da prova tem

um valor de 0 a 2; pontua-se a escala positiva no momento em que um dos itens for

30

positivo; a pontuao global da escala se faz a partir da soma aritmtica de todos os

valores positivos da subescala e seu ponto de corte de 15 pontos.

31

RESULTADOS

Resultados Os resultados obtidos para cada um dos testes foram descritos atravs de suas

medianas e valores mnimos e mximos.

A mediana de idade deste grupo de 14, com valor mximo de 26 e valor

mnimo 9.

13/31 eram alfabetizados, sendo que 15 estavam matriculados em escola

especial, 11 em escola comum e 5 estavam fora da escola.

Tabela 1: Descrio das variveis do WISC-III: Funo verbal

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Informao 6,5 10 2

Semelhana 6,5 9 2

Aritmtica 4 7 1

Vocabulrio 5 9 1

Compreenso 6 9 2

Tabela 2: Descrio das variveis do WISC: Funo de execuo

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Completar figuras 6 12 1

Cdigo 4 9 1

Arranjo de figuras 4 8 1

Cubos 2,5 6 1

Armar objetos 3 8 1

33

Tabela 3: Descrio das variveis do QI verbal, de execuo e total (WISC-III)

Varivel (n:31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Verbal 71 87 57

De execuo 58 83 45

Total 62 85 50

Tabela 4: Descrio dos ndices de compreenso verbal, organizao perceptual,

resistncia distrao e velocidade de processamento (WISC-III)

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Compreenso verbal 23 35 10

Organizao perceptual 16,5 30 7

Resistncia distrao 4 7 1

Velocidade de processamento 4 9 1

34

Tabela 5: Descrio das variveis do WAIS-III: Funo verbal

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Informao 7 10 4

Semelhana 7 10 3

Aritmtica 3 9 3

Dgitos 1 3 1

Vocabulrio 6 8 5

Compreenso 6 8 3

Tabela 6: Descrio das variveis do WAIS: Funo de execuo

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Completar figuras 8 9 2

Cdigo 5 9 2

Arranjo de figuras 5 9 3

Cubos 5 8 2

Raciocnio matricial 3 6 2

Armar objetos 3 6 1

35

Tabela 7: Descrio das variveis do QI verbal, de execuo e total (WAIS-III)

Varivel (n:31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Verbal 70 86 64

De execuo 64 82 60

Total 67 86 61

Tabela 8: Descrio dos ndices de compreenso verbal, organizao perceptual, ndice

e memria operacional, e velocidade de processamento (WAIS-III)

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Compreenso verbal 18 28 14

Organizao perceptual 14 23 10

ndice e Memria Operacional 6 10 4

Velocidade de processamento 5 9 2

Tabela 9: Descrio das variveis do dficit visuoespacial

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Cpia 3,0 23,0 0,0

Memria 2,0 18,5 0,0

36

Figura 1. Frequncia de traos autsticos

37

Tabela 10: Descrio das variveis de sujeitos com presena de traos autsticos e sem

traos autsticos, divididos por sexo

Varivel (n: 31) Sim No

Masculino 10 (52,6%) 9 (47,4%)

Feminino 9 (75,0%) 3 (25,0%)

Tabela 11: Descrio das variveis de sujeitos com presena de traos autsticos e sem

traos autsticos versus dficit visuoespacial

Varivel (n: 31) Mediana Valor mximo Valor mnimo

Cpia (com traos autsticos) 3,0 16,0 1,0

Cpia (sem traos autsticos) 3,0 23,0 0,0

Memria (com traos autsticos) 2,0 8,0 5,0

Memria (sem traos autsticos) 2,0 18,5 0,0

38

Tabela 12: Descrio do tamanho da deleo, com presena de traos autsticos e sem

traos autsticos

Total 26

Deleo 1,55Mb (com traos autsticos) 9

Deleo 1,55Mb (sem traos autsticos) 14

Deleo 1,83Mb (com traos autsticos) 2

Deleo 1,83Mb (sem traos autsticos) 1

Tabela 13: Descrio da origem parental da deleo

Varivel (n: 31)

Materno 13

Paterno 13

No determinado 5

39

DISCUSSO

Discusso

A investigao baseou-se na utilizao de instrumentos padronizados que

avaliam a funo cognitiva (WISC-III e WAIS-III), dficit visuoespacial (figuras

complexas de Rey) e escala de traos autsticos (ATA).

Aps a descrio dos dados obtidos por meio de coletas, realizadas durante a

composio deste estudo, faz-se necessrio, estabelecer relaes dos achados com a

literatura consultada.

Os sujeitos estudados formam uma amostra composta por 31 indivduos entre

crianas, adolescentes e adultos com diagnstico confirmado de Sndrome de Willians-

Beuren; a idade variou entre 9 e 26 anos, sendo que a mediana deste grupo de 14,

variando em 26 (valor mximo) e 9 (valor mnimo).

Em nossa pesquisa foram encontrados 19 sujeitos do sexo masculino e 12 do

sexo feminino, ou seja, houve um predomnio do sexo masculino, porm a literatura

mostra que nesta sndrome no h relao entre sexo, cor ou regio geogrfica e a

incidncia estimada da Sndrome de Willians-Beuren de 1:25.000 a 1:40.000 (Morris e

Thomas, 1993).

WISC-III

Com relao ao Quociente Intelectual Verbal (QIV) do WISC-III, a mediana dos

sujeitos ficou entre 6,5 (informao) e 4 (aritmtica).

Podemos inferir que o valor obtido pelo subteste informao apresentou maior

resultado devido a seus contedos corresponderem a conhecimentos gerais, incluindo

41

nomes de objetos, fatos histricos, entre outros e ao fato dele avaliar o conhecimento

adquirido pelo indivduo em experincias vividas, no dependendo exclusivamente de

conhecimentos acadmicos.

Apresentou o menor valor no subteste a aritmtica porque esta prova avaliar o

raciocnio numrico e a capacidade para solucionar problemas, necessitando tanto de

ateno quanto de concentrao. Estudo longitudinal das dificuldades de aprendizagem

comprovou que o aprendizado de leitura, escrita e aritmtica, ocorre de forma bastante

comprometida, sendo mais favorvel nos primeiros anos escolares, passando a certa

estagnao na idade adulta (Udwin et al., 1996).

Estudos revisados sobre as habilidades de linguagem mostraram achados

divergentes, inclusive questionados por alguns autores. As habilidades de linguagem

oral da SWB tm sido muito mais frequentemente descritas, se comparadas s

habilidades da linguagem escrita. At mesmo os estudos destinados s habilidades de

linguagem oral ainda so escassos no que diz respeito abordagem da habilidade

pragmtica e do uso de recursos comunicativos utilizados por esses sujeitos, nos

diversos contextos comunicativos.

Em relao ao Quociente Intelectual de Execuo (QIE) do WISC-III a mediana

entre os sujeitos ficou entre 6 (completar figuras) e 2,5 (cubos). Ao compararmos os

resultados destas duas provas (verbal e de execuo), verificamos que o resultado na de

execuo menor que o na verbal.

Nesta subprova podemos observar que os sujeitos apresentaram maiores

dificuldades nas provas de cubos e armar objetos. Estes achados de certa forma

42

condizem com os achados literrios, porque avaliam habilidade de perceber e analisar

formas, raciocnio para questes visuoespaciais/visuomotoras e organizao perceptual.

Estudos realizados por Jordan et al. (2002) mostraram que sujeitos com SWB

apresentam dificuldade nas habilidades visuoconstrutivas, ou seja, demonstram prejuzo

na relao parte/todo, sugerindo comprometimento para a integrao de estmulos

visuais.

O conceito de desempenho executivo se refere a uma coleo de habilidades

cognitivas essenciais para a organizao do funcionamento mental e comportamental. O

desempenho cognitivo constitudo de dimenses mltiplas, como ocorre, por exemplo,

com a memria e a linguagem. Conforme Souza et. al (2001), a expresso desempenho

executivo denota a capacidade de planejar, organizar e efetuar aes e comportamentos

de valor adaptativo. O desempenho executivo no unitrio, sendo possvel desmembr-

lo em flexibilidade, aquisio de hbitos, habilidades e planejamento. Estas dimenses

so mediadas por alas prefrontais-subcorticais.

No que diz respeito ao QI total (QIT) do WISC-III, podemos observar que os

indivduos analisados apresentaram mediana 62, com valor mximo 85 e mnimo 50.

Estes dados comprovam os resultados at ento mostrados pela literatura, cuja descrio

aponta sujeitos com SWB que apresentam QI variando entre 41 e 80 (Jones e Smith,

1975).

Segundo Jones e Smith (1975), algumas crianas so mais afetadas que outras,

porm a maioria encontra-se na faixa de DM leve a moderada.

Atravs dos dados coletados podemos observar que este estudo comprovou

alguns achados da literatura em relao ao QI total e tambm mostrou achados iguais ao

43

da literatura que relata que QI verbal, embora abaixo da mdia, se sobressai em relao

ao QI de execuo.

Segundo Jarrold et al. (1998), alguns testes tm mostrado comprometimento

significativo nas tarefas visuoconstrutivas, se comparadas s verbais, o que caracteriza

dissociao dessas tarefas.

Em relao ao ndice de compreenso verbal, apresentaram mediana 23, valor

mximo 35 e mnimo 10. Estes valores mostram que a compreenso verbal destes

sujeitos se sobressai em relao aos outros ndices. Segundo Wechsler (2002), o fator

compreenso verbal se alinha escala verbal, podemos, portanto, comprovar atravs da

nossa anlise que os sujeitos com SWB apresentam maior desempenho na parte verbal

do que na de execuo.

Quanto ao ndice de organizao perceptual, embora tenham apresentado uma

mediana com valor 16,5, podemos observar que estes sujeitos demonstram baixa

capacidade de organizao e planejamento, dificuldade de perceber e analisar formas e

baixo desempenho nas questes visuoespacias. Desta forma, podemos verificar que

nossos resultados correspondem com os da literatura, que mostra que portadores desta

sndrome apresentam baixo desempenho nas provas de execuo, quando comparado ao

verbal (Udwin e Yule, 1991; Jarrold et al., 1998). Porm, necessrio lembrar que

alguns estudos demonstraram comprometimento equiparado para as tarefas verbais e

executivas (Carrasco et al., 2005; Porter e Coltheart, 2005).

O estudo das habilidades visuoconstrutivas na SWB tem mostrado a presena de

prejuzo na relao parte/todo, sugerindo comprometimento na integrao de estmulos

visuais (Jordan et al., 2002).

44

O sistema de controle da ateno regula o fluxo das informaes para a ala

fonolgica e para o bloco de notas visuoespacial, mantendo-as na memria para uso

temporrio. A informao de um desses sistemas funcionais pode tornar-se uma

memria de longo prazo (Kandel, Schwartz e Jessell, 2003).

Ao analisarmos a prova que avalia o ndice de resistncia distrao e

velocidade de processamento, verificamos que a pontuao dos dois foi mesma:

mediana 4, valor mximo 7 e mnimo 1.

Ambas as provas avaliam ateno, memria em curto prazo, capacidade

numrica, dificuldades essas inerentes aos sujeitos analisados.

WAIS-III

No resultado do Quociente Intelectual Verbal (QIV) do WAIS-III, a mediana dos

sujeitos ficou entre 7 (informao) e 1 (dgitos).

Podemos inferir disso que o valor obtido pelo subteste informao apresentou

maior resultado devido a seus contedos corresponderem a conhecimentos gerais, ou

seja, conhecimento adquirido pelo indivduo em experincias vividas, no dependendo

exclusivamente de conhecimentos escolares.

Apresentou o menor valor o subteste dgitos devido a esta prova avaliar

processos cognitivos mais complexos (aprendizagem e memria) e, tambm, a

capacidade de inverso de sequncias, flexibilidade, tolerncia ao estresse e

concentrao.

45

Estudos longitudinais comprovam este resultado, visto que portadores da SWB

demonstram dificuldades de aprendizagem: leitura, escrita e aritmtica (Udwin et al.,

1996).

Em relao ao Quociente Intelectual de Execuo (QIE) do WAIS-III, a mediana

entre os sujeitos ficou entre 8 (completar figuras) e 3 (raciocnio matricial e armar

objetos). Ao compararmos os resultados destas duas provas (verbal e de execuo)

verificamos que o resultado na de execuo menor que o na verbal.

Podemos inferir que o valor obtido pelo subteste completar figuras apresentou

maior resultado devido a seus contedos corresponderem a reconhecimento de objetivos,

discriminao visual e habilidade para diferenciar detalhes, caractersticas para as quais

esta sndrome apresenta bom resultado.

Apresentaram o menor valor os subtestes raciocnio matricial e armar objetos

devido a estas provas avaliarem habilidades visuomotoras e organizao perceptual.

Sujeitos com SWB apresentam dificuldade nas habilidades visuomotoras, ou

seja, demonstram prejuzo na relao parte/todo, sugerindo comprometimento para a

integrao de estmulos visuais e organizao perceptual (Jordan et al., 2002).

No que diz respeito ao QI total (QIT) do WAIS-III, podemos observar que

apresentaram mediana 67, com valor mximo 86 e mnimo 61. Estes dados comprovam

os resultados at ento mostrados pela literatura, cujos sujeitos com SWB apresentam QI

que varia de 41 a 80 (Jones e Smith, 1975).

Em relao ao ndice de compreenso verbal, apresentaram mediana 18, valor

mximo 28 e mnimo 14, estes valores mostram que a compreenso verbal destes

sujeitos se sobressai em relao aos outros ndices. Sujeitos com SWB realmente

46

apresentam maior desempenho na parte verbal do que na de execuo (Jarrold et al.,

1998).

No ndice de organizao perceptual, apresentaram uma mediana com valor 14.

Podemos observar que estes sujeitos demonstram baixa capacidade de organizao e

planejamento, dificuldade de perceber e analisar formas e baixo desempenho nas

questes visuoespacias. Logo, nossos resultados correspondem aos da literatura, a qual

mostra que portadores desta sndrome apresentam baixo desempenho nas provas de

execuo, quando comparado ao das verbais (Udwin e Yule, 1991; Jarrold et al., 1998).

A prova que avalia o ndice de memria operacional apresentou mediana 6, valor

mximo 10 e mnimo 4. Esta prova est relacionada aos subtestes dgitos, aritmtica,

sequncia de nmeros e letras, em observao aos processos cognitivos mais complexos,

tolerncia ao estresse e concentrao (Udwin et al., 1996).

O ndice de velocidade de processamento apresentou mediana 5, valor mximo

90 e valor mnimo 2. Esta prova avalia: ateno, memria em curto prazo e capacidade

numrica. Estes valores tambm coincidem com os dados da literatura (Porter e

Coltheart, 2005).

Figuras complexas de Rey

Na nossa pesquisa avaliamos o dficit visuoespacial atravs da figura complexa

de Rey (Oliveira et al., 1999) e verificamos que tanto a cpia quanto a memria so

muito comprometidas.

47

Segundo Farran et al. (2003), esta dificuldade integrativa ocorre quando tarefas

de julgamento espacial so solicitadas. Na pesquisa realizada por Vicari et al. (2003),

que investiga as habilidades de memria visual e espacial, mostrou-se que a falha na

integrao decorrente do comprometimento espacial.

O conhecimento da diminuio da massa branca subcortical com aumento das

pregas corticais e a reduo do volume da massa cinzenta nos sulcos parieto-occiptal,

indicam que sejam responsveis pelo dficit visuoespacial.

O dficit especfico na cognio visuoespacial mais aparente quando testado

juntamente com portadores de Sndrome de Down. Tassabehji (2003) mostrou que tanto

a Sndrome de Down quanto a Sndrome de Willians-Beuren apresentam dficit

cognitivo em diferentes nveis, pois o portador de Sndrome de Down consegue desenhar

a figura proposta sem dar nfase a detalhes, enquanto o portador de sndrome de

Willians-Beuren consegue apenas focar os detalhes, sem conseguir dar a forma real

figura.

Outros achados tm sido frequentemente descritos no que diz respeito s

habilidades visuais que incluem a facilidade para reconhecimento facial e de julgamento

de expresses emocionais (Bellugi et al., 2000).

ATA

Ao avaliarmos traos autsticos percebemos que dos 31 sujeitos, 13 apresentaram

traos autsticos (41,94%), tambm verificamos que este resultado independe do seu

nvel de comprometimento (QI total) com mediana no valor de 63, e que a interao

48

destes dois grupos (QI de execuo e QI total) so homogneos. Isto mostra que a

caracterstica intelectual no fator determinante no resultado do trao autstico.

A construo das figuras complexas de Rey foi bem alterada nos dois grupos,

porm o grupo com traos autsticos apresentou maior dificuldade. Este resultado

parece que independe da interao, e pode estar associado a funo executiva

(estratgias de construo) e coerncia central (influenciada por detalhes).

Apesar de a Sndrome de Williams-Beuren e o autismo serem fenotipicamente

diferentes, partilham uma vulnerabilidade gentica no cromossomo 7. Enquanto o

gentipo SWB caracterizado por uma deleo no lcus 7q11.23, o do autismo tem sido

associado a uma duplicao da mesma regio crtica do SWB (Klein-Tasman et al.,

2009). Isto sugere que diferentes rearranjos genticos no cromossomo 7, especialmente

neste lcus, podem estar na base dos diferentes fentipos socioemocionais. Alm disso,

alterao na atividade neural tem sido considerada importante mediadora na interao

entre genes e ambiente, havendo evidncias de diferenas no processamento neural de

estmulos socioemocionais no autismo e na SWB (Meyer-Lindenberg, 2009).

Em nossa pesquisa podemos observar que a presena de traos autsticos

predominou entre o sexo masculino, dos 13 sujeitos avaliados com traos autsticos, 10

eram meninos, este fato justificado, pois este transtorno ocorre predominantemente em

meninos, numa proporo de 8:1 (Fambonne, 2003).

descrito na literatura que pacientes com SWB possuem caractersticas de

sociabilizao, porm ao investigar traos autsticos nesta populao, verificamos que

41,94% apresentam traos autsticos. Talvez a caracterstica de sociabilizao esteja

associada falta de inibio social, e este fato parece estar associado a uma m ativao

49

da amgdala (centro do crebro responsvel pelo medo) ao ver faces estranhas ou

agressivas.

O estudo comportamental realizado por Doyle et al. (2004), com 64 portadores

de Sndrome de Williams-Beuren, 31 com Sndrome de Down e 27 crianas normais

como grupo-controle, demonstrou que o comportamento social dos portadores de

Sndrome de Williams-Beuren era significantemente elevado em relao ao dos demais

grupos. Tambm demonstraram que a hipersociabilidade maior nos portadores mais

jovens acometidos pela microdeleo 7q11.23.

Comparamos as amostras das medianas entre os sujeitos com traos autsticos e

sem traos autsticos atravs do teste Mann-Whitney, nos seguintes testes do WISC-III e

WAIS-III, nas funes verbais, funes de execuo, QI verbal, QI de execuo, QI

total, nos ndices de compreenso verbal, organizao perceptual, resistncia distrao

e velocidade de processamento, e verificamos que no foram encontradas diferenas

significantes nestes grupos. Tambm realizamos o mesmo procedimento em relao ao

dficit visuoespacial e verificamos que em todos os dados analisados no foram

encontradas diferenas estatisticamente significantes entre estas medianas.

Ao compararmos o tamanho da deleo com traos autsticos, observamos que 9

apresentaram 1,55Mb, 2 apresentaram 1,83Mb e 2 no apresentaram resultados

conclusivos. Atravs destes resultados podemos inferir que no houve correlao destes

achados com traos autsticos.

Analisamos, tambm, os achados moleculares positivos materno/paterno e

observamos que dos 31 sujeitos analisados, 21 apresentaram resultados negativos e 10

no apresentaram resultados conclusivos, portanto no houve correlao destes achados

50

com traos autsticos. Talvez se a amostra fosse maior, poderamos ter um resultado

significante nos grupos analisados.

51

CONCLUSES

Concluses

O QI total variou de 51 a 86 (mediana de 63): 22 com deficincia mental leve, 4

com deficincia mental moderada, 4 limtrofes, 1 mdia inferior da normalidade.

Todos os pacientes apresentaram dficit visuoespacial.

A frequncia de traos autsticos foi encontrada em 13/31 pacientes (41,94%),

com predomnio no sexo masculino (10M: 3F).

No foi encontrada correlao entre o tamanho da deleo em relao presena

de autismo e nem com a origem parental.

Nosso estudo refora a importncia da avaliao sistemtica da funo cognitiva

em pacientes com SWB e alerta para a presena da alta frequncia de traos

autsticos, no lado oposto da personalidade amigvel tipicamente encontrado em

pacientes com SWB. Estes ltimos dados so preliminares e novos estudos sero

necessrios para confirmar esse achado especfico na SWB.

53

ANEXOS

ANEXO: 01

55

56

ANEXO: 02

57

58

59

60

ANEXO: 03

61

High frequency of autistic traits in Williams-Beuren patients

Authors: Nunes M M , Honjo R S , Dutra R L , Amaral V AS , Oh H K , Bertola D R ,

Albano L M J , Assumpo Jnior F B , Kim C A

1 2 2 2 3 4

5 6 7

1- Aluna de ps-graduao nvel doutorado do Instituto da Criana da FMUSP

2- Alunas de ps-graduao da Unidade de Gentica do Instituto da Criana da

FMUSP

3- Professor da Faculdade de Medicina Alternativa de Jeonju - Coria do Sul

4- Mdica assistente da Unidade de Gentica do Instituto da Criana FMUSP

5- Mdica assistente aposentada da Unidade de Gentica do Instituto da Criana

FMUSP

6- Professor associado do IP-USP

7- Prof Livre Docente responsvel pela Unidade de Gentica do Instituto da

Criana-FMUSP

Trabalho realizado na Unidade de Gentica do Instituto da Criana com o apoio

financeiro de FAPESP nmero 2008/55391-6

Endereo para correspondncia: Chong Ae Kim

Unidade de Gentica do Instituto da Criana

Av Dr Enas Carvalho de Aguiar 647 So Paulo, CEP 05403-000

62

Abstract

Williams-Beuren syndrome (WBS) is characterized by typical facies,

supravalvular aortic stenosis, mental retardation,hyperacusis and behavioral

abnormalities with overfriendly personality and anxiety disorders. It is caused by a

microdeletion of continuous genes located in 7q11.23 region.

We studied 31 WBS patients (19 M and 12 F) whose ages ranged from 9 to 26

years (median 14y). The diagnosis of WBS was confirmed by FISH or microsatellite

markers analysis in all patients.

The objectives were to evaluate cognitive ability, IQ (Intelligence Quotient)

execution, verbal and total, frequency of visual-spatial deficits and autistic traits and

compare the results of molecular findings. The tests used were the WISC-III, WAIS-III,

Rey Complex Figure and a scale of autistic traits (ATA).

Their total IQ scores ranged from 51 to 86 (median 63): 22 with mild mental

retardation, 4 with moderate retardation, 4 classified as borderline and 1 as below

average. All patients had marked visual-spatial deficit. The frequency of autistic traits

were found in 13 of 31 patients (41.94%) with a predominance in males (10M:3F).

There was no correlation with the incidence of autistic traits in relation to the size of the

deletion.

Our study reinforces the importance of the systematic assessment of cognitive

function in WBS patients, and alerts researchers to the presence of a high frequency of

autistic traits, as opposed to the overfriendly personality traits typically exhibited by

WBS patients. These latter data are preliminary and further studies are necessary to

confirm this specific finding in WBS patients.

Keywords: Williams syndrome, acessment, cognition, visual-spatial deficits, austistic

traits.

63

Resumo

Sndrome de Williams-Beuren (SWB) caracterizada por fcies tpico, estenose

artica supravalvar, retardo mental, hiperacusia e anormalidades comportamentais com

personalidade amigvel e distrbios de ansiedade. causada por microdeleo de genes

contguos localizados na regio 7q11.23.

Foram estudados 31 pacientes WBS (19 M e 12 F) a idade variou de 9 a 26 anos

(mediana 14). O diagnstico da SWB foi confirmado pelo FISH (Fluorescence In Situ

Hibridisation) ou anlise de marcadores microssatlites em todos os pacientes.

Os objetivos foram avaliar a capacidade cognitiva, o QI (Quociente de

Inteligncia) de execuo, verbal e total, a freqncia de dficits visuo-espaciais, traos

autistas e comparar os resultados encontrados com os moleculares. Os testes utilizados

foram: WISC-III, WAIS-III, Figuras Complexas de Rey e Escala de Traos Autsticos

(ATA).

Todos os pacientes apresentaram dficit cognitivo em todos os testes, o QI total

variou de 51 a 86 (mediana de 63): 22 com deficincia mental leve, 4 com deficincia

mental moderada; 4 limtrofes, 1 mdia inferior. Todos os pacientes apresentaram dficit

visuo-espacial. A freqncia de traos autistas foi encontrada em 13/31 pacientes

(41,94%) com predomnio no sexo masculino (10M: 3F). No foi encontrada correlao

entre a presena de traos autsticos em relao ao tamanho da deleo.

Nosso estudo refora a importncia da avaliao sistemtica da funo cognitiva

em pacientes com SWB e alerta para a presena da alta freqncia de traos autistas,

oposto da personalidade amigvel tipicamente encontrado em pacientes com SWB.

Estes ltimos dados so preliminares e novos estudos sero necessrios para

confirmar esse achado especfico na SWB.

Palavras-chave: Sndrome de Williams, avaliao, cognio, dficit visuo-espacial,

traos autsticos.

64

Introduction The Williams-Beuren syndrome (WBS) is a rare genomic disorder (1/7,500

1/20,000) caused by a hemizygous deletion of contiguous genes on chromosome

7q11.23 . It was first described in the 1950s by Fanconi, Lightwood and Payne as

idiopathic infantile hypercalcaemia with failure to thrive . WBS patients display

a characteristic pattern of symptoms, including vascular stenosis (predominantly

supravalvular aortic stenosis, SVAS), weakness of connective tissue, atypical facial

features, short stature and mental retardation . Facial symptoms include a wide mouth

with full lips, full and periorbital fullness with a broad forehead. The cardiovascular

manifestations comprise SVAS and peripheral artery stenosis, which occur in 75% of

affected children .

1

2,3

4,5

6

Developmental delay in tasks that require complex visual analysis of incoming

information is pronounced among WBS patients who instead perform better on tasks

with auditory and verbal output . The typical behavioral features, such as poor social

relationships, overfriendliness, high sociability and empathy persist usually from

childhood to adulthood . There is a clear deficiency in daily living skills and motor

abilities in patients with WBS . The IQ range of these patients varies from severe

mental retardation to a nearly normal level (mean value 57), and attention deficit

hyperactivity disorder (ADHD) is common . Typical cranial abnormalities are not

frequent in WBS patients except for an unspecific decrease in parieto-occipital lobe

volume . Additional universal clinical symptoms are intermittent hypercalcaemia,

hypertonia, renal anomalies, dental problems (malocclusion), scoliosis/kyphosis, and

joint limitation . Studies on monozygotic twins suffering from WBS revealed that

most clinical signs, such as cardiac defects and abnormal behavioral features, are

concordant, whereas birth weight, stature and degree of mental retardation seem to be

influenced by environmental factors as well . Adults with WBS suffer predominantly

from the consequences of cardiac defects and hypertension, sensorineural hearing loss,

subclinical hypothyroidism, gastrointestinal problems and urinary tract abnormalities.

Progressive joint limitation affects coordination and motor skills . Furthermore, a

high frequency of psychiatric symptoms, such as anxiety and depression, are noticeable.

7

7,8

9,10

11

12, 13

14,15

16

8,11,17

65

Independent living and employment are limited by their mental handicap and by their

physical problems . 11,18,19

In the current study, we assessed cognitive ability in 31 Brazilian WBS patients. Materials and Methods

Patients

This study, approved by the Institutional Review Board at Hospital das Clnicas,

So Paulo, Brazil, involved 31 WBS patients (19 M and 12 F) and their ages ranged

from 9 to 26 years (with a median of 14 y).

The diagnosis of WBS was confirmed by Fluorescence In Situ Hybridization

(FISH) or microsatellite markers analysis in all patients. Of the 31 subjects evaluated, 23

had a deletion of 1.55 Mb, and 3 had a deletion of 1.83 Mb; it was not possible to

determine the size of the deletion for the remaining 5 because the tests were performed

by FISH.

Tests

The objectives were to evaluate cognitive ability, execution IQ (verbal and total),

frequency of visual-spatial deficits and autistic traits. The tests used were: Wechsler

Intelligence Scale for Children - III (WISC-III) , Wechsler Adult Intelligence Scale-III

(WAIS-III) , Rey Complex Figure and scale of autistic traits (ATA) .

20

21 22 23

Patients were evaluated individually, and all tests were applied and corrected

according to the evaluation system established by the manual of each instrument.

The results for each of the tests were described by their medians, maximum

values and minimum values. The presence of autistic traits was described by its

frequency. We used SPSS 13.0 software for performing calculations and adopted a

significance level of 5%.

66

Results Discussion

The results for each of the tests were described by their medians and minimum

and maximum values.

The median age of this group is 14 years, with maximum value of 26 and

minimum value of 9.

Thirteen out of 31 patients were illiterate, while 15 were enrolled in special

school, 11 in regular schools and five were out of school.

WISC-III

Regarding Verbal Intellectual Quotient (VIQ) of the WISC-III, the median of the

subjects was between 6.5 (Information) and 4 (arithmetic).

We can infer that the value obtained by the information subtest showed higher

results due to its contents match the knowledge, including object names, historical facts,

among others, and he assesses the knowledge acquired by individual experiences, not

depending solely on academic knowledge.

The low value in the arithmetic subtest might have occurred because this test

evaluates the numerical reasoning and problem-solving capacity, requiring both

attention and concentration. Longitudinal study of learning disabilities has proven that

the learning of reading, writing and arithmetic, is quite compromised, being more

favorable in the early school years, going to certain sta