MI INESPERADA AVENTURA EN LAS NEUROCIENCIAS, … · 2019. 4. 16. · MI INESPERADA AVENTURA EN LAS NEUROCIENCIAS, SIGUIENDO LA RUTA MENOS TRANSITADA Palabras clave: Neurotransmisores

MI INESPERADA AVENTURA EN LAS NEUROCIENCIAS, SIGUIENDO LA RUTA MENOS TRANSITADAPalabras clave: Neurotransmisores sinápticos, anticuerpos monoclonales , péptidos neuromodulatorios, sistema colinérgico del cerebro anterior, factor de crecimiento nervioso, patología de la enfermedad de Alzheimer.Key words: Synaptic transmitters, monoclonal antibodies, neuroactive peptides, forebrain cholinergic system, nerve growth factor, Alzheimer’s pathology.

1. PREFACIO

Escribo con mucho placer esta reseña, invitado por Daniel Cardina-li, testigo de mis primeros pasos en la investigación científica. El placer es incremental por referirse a la Aso-ciación Argentina para el Progreso de las Ciencias, que, en mi infancia científica, me otorgó el Premio “Es-tela A. de Goytia” por un trabajo de divulgación sobre la glándula pineal (Fig. 1). Escribir una memoria perso-nal y científica es un muy apreciado privilegio, dado que proviene de co-legas del país natal.

Comienzo señalando que mi aventura científica fue fortuita. Paso a describir esa aventura en forma coloquial y espontánea. Son mis re-flexiones sobre la ruta menos tran-sitada que me llevara a la ciencia, problemas de investigación, ines-peradas amistades e, igualmente, a inesperadas culturas y geografías.

Elijo este subtítulo sobre mi historia profesional basado en el conocido poema de Robert Frost (1916): “The road not taken”; el cual termina con

las líneas “dos rutas se separaban en un bosque y yo tomé la menos transitada, y ello hizo toda la dife-rencia”.

A. Claudio CuelloOC, MD, DSc, FRSC, FMedSci.Charles E Frosst/Merck Chair in PharmacologyProfessor Pharmacology and Therapeutics, McGill UniversityVisiting Professor, Pharmacology, Oxford Uni-versity

[email protected]

Figura 1. Entrega del Premio Estela A. de Goytia, por la Fundación Argen-tina para el Avance de las Ciencias por el mejor artículo de divulgación científica publicado en Ciencia e Investigación. Una reseña de lo conocido sobre la anatomía y fisiología de la glándula pineal en el momento. Recibi-do en compañía de mi flamante esposa, Martha Kacs. Buenos Aires, 1968.

CIENCIA E INVESTIGACIÓN - RESEÑAS - TOMO 7 Nº 1 - 201948

1.1 NO SE SUPONÍA QUE FUERA UN CIENTÍFICO

Este subtítulo fue usado en mi autobiografía, solicitada por la So-ciedad de Neurociencias de Estados Unidos (EE.UU.), publicada en la se-rie “The History of Neuroscience in Autobiography” (Ed. Larry R. Squire, Academic Press, NY, 2000) y aquí narrado más directamente relacio-nado con nuestra historia nacional.

La influencia familiar profunda-mente hispánica y con fuertes raíces en la historia de España y de Argen-tina me inculcaron un acento histó-rico-patriótico, religioso y militar. En breve, los Cuellos de tradición gau-cha, llegan a la colonia del Río de la Plata en el 1500 (probablemente judíos escapados de la Inquisición).

Del lado materno desciendo de españoles “cristianos viejos”, lle-gados a Argentina a principios del 1900, poco después del fallecimien-to de mi bisabuelo, Baldomero Sa-garra, médico decorado por la Reina Regente de España, por su papel en la epidemia del cólera de fines del 1800. Mi abuelo materno, Augusto Sagarra, entre historias familiares, lecturas de poemas y cantando ex-tractos de Zarzuelas con su guitarra, en el muy español patio de Parque Centenario, me transmitió su orgu-llo de descender de los Álvarez de Cienfuegos y Plasencia, cuyo escu-do de armas luce en mi escritorio.

El primer Cienfuegos fue un tal García Quirós, quien, en el siglo XIV, batió a invasores árabes con 100 caballeros con antorchas y es-padas; por ello el Rey Don Pedro (“El Cruel”) de Asturias declaró que se llamaría “Cienfuegos”. Los Álva-rez de Cienfuegos me descubrieron y participé en 2011 a una celebra-ción en Granada con descendientes identificados del primer Cienfuegos, mayormente de Asturias, Madrid,

Granada, Sevilla y nosotros de Mon-treal. Reunión que tuviera una adhe-sión del Rey Juan Carlos, entonces Rey Borbónico de España, por ser una de las familias más antiguas del país.

Por el otro lado, mi abuelo pa-terno, Juan Argentino Cuello, hijo de un resero puntano, era un pro-gresista inspirado en el iluminismo francés-inglés. Un hombre muy ilus-trado que llegó a ser Gran Master y Grado 33 de la Logia Masónica de San Nicolás de los Arroyos. Era el jefe de Correos y Telégrafos de esa ciudad y un personaje influyente. Se casa con Delfina Freyre Basaldua, de una familia tradicional de San Nicolás y Santa Fe. Mi abuela, Del-fina Freyre Basaldua de Cuello, jun-to con su hermana Mercedes Freyre Basaldua de San Martín donaron, en 1947, a la ciudad de San Nicolás la mesa familiar en la que se firmó el primer acuerdo constitucional de la Confederación Argentina.

Los Cuello y los Freyre partici-paron en todos los conflictos que hicieron al país. Mi padre me llevó de pequeño a ver el mármol en el cementerio de San Nicolás, el cual recuerda a Pedro Cuello, fusilado por las tropas de Rosas. También me leyó los comentarios de la Campa-ña del Desierto y de la fundación de Guaminí por Marcelino Freyre. Estas tradiciones paternas y maternas tu-vieron mucha impresión en mí.

Mi padre era periodista, fundó diarios, fue Jefe de Redacción del diario La Razón en los años 30 y uno de los fundadores de la Academia de Periodismo. Mi madre aspiraba a ser médica pero mis abuelos ma-ternos no consideraban ello apro-piado para una dama. Mi madre fue maestra de escuela primaria, estudió psicología y terminó dirigiendo una escuela para niños con problemas de aprendizaje.

Mi infancia fue un cambio conti-nuo de escuelas y amigos; también alternando desde el privilegio a la estrechez económica. Vivimos suce-sivamente en Buenos Aires, Patago-nia (Comodoro Rivadavia), La Plata, Córdoba, La Paz (Bolivia) y Santa Fe, para regresar a Avellaneda luego de la desatrosa pérdida de la fortuna familiar en una apuesta empresarial en Bolivia. De las instituciones edu-cativas primarias, el colegio LaSalle de Córdoba tuvo en mí la mayor in-fluencia.

Los antecedentes y la “mitolo-gía” familiar no eran conducentes a una carrera científica. Me llevan, en cambio, a la fantasía infantil de una gloria militar. Para mis estudios secundarios ingreso al Liceo Militar “General San Martín” que entonces fuera una institución de primera lí-nea con profesores de nivel universi-tario y oficiales con los que se podía hablar de historia y literatura; una institución que generó dos presiden-tes democráticos. De varios miles de aspirantes, sólo 400 fuimos seleccio-nados luego de extensos exámenes. Nos incorporamos como cadetes a un régimen militar y de estudios intenso y competitivo. Al tercer año teníamos “status militari”; o sea éra-mos considerados como fuerza de combate y sujetos al código militar. De acuerdo con nuestros méritos académicos y militares teníamos un número que definía nuestro rango y posición en la camada. La selección continuaba cada año y sólo 100 lle-gamos a recibir el título de Bachiller y el grado de Subteniente de Reser-va. En ese ambiente tan inesperado descubrí las neurociencias y mi pa-sión por la investigacion científica.

En los dos últimos años del Liceo tuve tres profesores espectaculares: Jaime Greenberg de Lógica, Argeo Binda de Psicología y Carlos Tejero de Anatomía, quienes me inculca-ron los fundamentos del pensamien-

49Mi inesperada aventura en las neurociencias, siguiendo la ruta menos transitada

to científico y las bases de la estruc-tura y función del sistema nervioso. El Liceo, entonces, tenía un carác-ter cultural no característico de una institución militar. Su director (Ge-neral Turulo) me permitió abrir una sala para escuchar música clásica y crear una revista de los cadetes del Liceo, Ariel, donde me permitieron publicar, entre otros, poemas de Pablo Neruda y Paul Elouard. Ariel ganó un concurso a la mejor revista estudiantil de América Latina. Termi-nado el secundario militarizado, no abandono la amistad y hermandad que se originó con mis compañeros de camada; con los cuales aún me reúno en almuerzos, cenas y viajes conjuntos. La gran mayoría de ellos eligió carreras civiles tradicionales en las cuales se destacaron. Por mi parte, a los dieciocho años, solo pensé en dedicarme al estudio del cerebro, con la idea de que toda nuestra existencia, comprensión del entorno y emociones son fundamen-talmente procesos neuronales y bio-químicos, y que no hay “más allá”. Sigo pensando lo mismo.

2. LOS PRIMEROS PASOS

Comencé medicina en la Univer-sidad de Buenos Aires (UBA), pero

perdí mucho tiempo en tratar de cambiar el mundo. Trabajé part-time como periodista, escribí cuentos y poemas, ayudé a refugiados de su-destadas, descubrí las villas miserias y participé en programas de Exten-sión Universitaria para ayudar a los más necesitados (siendo yo mismo bastante pobre). Entré en política estudiantil por la defensa de la en-señanza laica y la protección de las universidades estatales. Un año aca-démico perdido por mi reencuentro con la “caótica” vida civil.

Dada mi interrumpida vida uni-versitaria, decidí explorar Suramé-rica con una mochila buscando un encuentro conmigo mismo. Hice un viaje maravilloso por Chile, Perú y Bolivia con grandes experiencias y encuentros con artistas, intelectua-les, campesinos, industriales y mi-neros. Esto incluye un encuentro en Santiago de Chile con Violeta Parra y una invitación de Pablo Neruda para un encuentro en Isla Negra. Un año más tarde, como comprometido es-tudiante de medicina, viajé nueva-mente en aventura por Bolivia, Perú y Brasil con dos compañeros del se-cundario acampando en las ruinas de Machu Picchu (entonces no era destino turístico) y llegando a vivir

con indios ‘Chipibos” en medio de la selva Amazónica (Fig. 2).

Al regreso de mi primer viaje solitario y de búsqueda personal por Surámerica comprendí que mi inquietud existencial sólo se podía satisfacer en la escuela de medici-na. Eso hice, luego de que mi tutor, Humberto Tramezzani, me dijera: “Cuello, si quiere cambiar el mundo primero termine medicina”.

En la Facultad de Medicina des-cubrí la ciencia y la investigación científica. Las clases de De Rober-tis, temidas por mis compañeros, me fascinaron. Ellas daban el panorama de la naciente biología celular y mo-lecular. Luego de sacar la nota más alta en Histología tuve la fortuna de ser aceptado como ayudante ad ho-norem en la materia y más tarde, ser remunerado. Eduardo De Robertis fue mi mentor oficial de la beca de la UBA la cual aseguró el resto de mis estudios. En Medicina disfruté tanto la parte científica como la clí-nica. Al graduarme y ser llamado a la plataforma del Aula Magna veo a De Robertis quien se aproxima y me entrega el diploma universitario. Fue un momento inolvidable. (Fig. 3).

Figura 2. A la izquierda, Claudio “mochilero. Al centro, viviendo con indios Shipibos en la Amazonia peruana, frente a una típica choza lacustre y ( a la derecha) navegando por un rio tributario del Ucayali, remando al frente de una canoa primitiva, entre lagartos y pirañas.


Desde el segundo año de la ca-rrera hasta su final estuve en “la Cá-tedra de De Robertis”. Era el período de la primera aislación de vesículas sinápticas. En este tiempo, De Ro-bertis incorpora a Fernando Orio-li, proveniente del grupo de Fred Mettler (famoso neuroanatomista de EE.UU.). De Robertis le pide a Orioli que cree un curso moderno de neuroanatomía y sugiere que Da-vid Zambrano y yo generemos una colección histológica para comple-mentar la colección ya existente de Orioli de microscopía de cerebro humano, teñidos con la clásica téc-nica de Weigert. En el grupo funda-dor del nuevo curso de neuroanato-mía estaba también Guillermo Jaim-Etcheverry (futuro Rector de la UBA). Aprendimos y enseñamos neuroana-tomía humana a gran nivel, lo cual me ayudó más tarde para educar a estudiantes de Medicina en Oxford.

El ambiente intelectual en Histo-logia era riquísimo. Disfruté mucho la amistad con “Coco” Gerschenfeld (más tarde exiliado en Francia), las clases de Sabatini (más tarde direc-tor de Biología Celular de NYU), las intensas discusiones, lecturas y críti-cas de las últimas publicaciones en Cell, Nature y otras. Las instalacio-nes y equipos de laboratorio eran excelentes y comparables con el primer mundo. Amanda Pellegrino de Iraldi, recién regresada de Suecia del laboratorio de Carlsson, me ini-cia en microscopía electrónica y en la farmacología de catecolaminas. Investigo las vesículas densas de ter-minales adrenérgicos en la glándu-la pineal. Habiendo sido entrenado por Amanda me sentí “biznieto” de Ramón y Cajal, dado que su discí-pulo Pío del Río Hortega, a su vez, entrenara a Amanda en histopatolo-gía. La etapa formativa inicial con Amanda se interrumpió para iniciar

una aventura científica en la Antár-tida.

3. EL INTERLUDIO ANTÁRCTICO

Pienso que la glándula pineal, con un ritmo circadiano controlado por los ciclos de luz y obscuridad, podría tener un ritmo “circa-anual” en animales de altas latitudes, cu-yos ciclos de luz y obscuridad duran meses. Discuto la idea con Otto Sch-neider, biofísico alemán de geomag-netismo lunar y de auroras australes, entonces Director Científico del Instituto Antártico Argentino. Le in-teresa el problema y me ofrece una posición de científico en la cam-paña Antártica de 1966 en la base Almirante Brown, con laboratorios y reactivos prontos para estudios de histoquímica. La experiencia Antár-tica fue excepcional. La base Brown está ubicada en una roca en la her-mosa Bahía Paraíso entre montañas

Figura 3. Izquierda: recibiendo mi diploma de médico en el Aula Magna de la Facultad de Medicina de la UBA en manos de mi Tutor y modelo de científico, “el Maestro”, Don Eduardo Patricio DeRobertis. Derecha: años más tarde, fotografía suya dedicada en la ocasión de mi “autoexilio” con insertos de sus palabras y la imagen de la fascinante primera aislación de las vesículas sinápticas.


(los Andes Antárticos) y rodeada por dos glaciares. La base fue organiza-da con sólo doce miembros. El com-ponente científico estaba integrado por su director, el geólogo César Lisignoli, un médico-fisiólogo, Jorge Bernaldez, un bioquímico, un me-teorólogo, un miembro del British Antarctic Survey: el escocés Graham Wilson y yo (Fig. 4).

El resto era personal de apoyo y todos dedicados con gran entusias-mo por la campaña. Trabajé en la histoquímica de la glándula pineal de la foca de Weddell durante ese año, leí abundante literatura funda-mental, escuché mucha música clá-sica, aprendí a esquiar con un film instructivo y jugué al bridge todas las noches. Aprendí a navegar con un pequeño velero por la hermosa ba-hía… a veces rompiendo hielos con

un pico, acostado sobre la proa. Ten-go el magnífico recuerdo de haber buceado bajo témpanos de hielo. Hablaba por radio con Martha, mi futura esposa, una vez por semana. Le escribí muchísimas cartas (que aún ella guarda en su mesa de luz). Por las noches subía, a menudo, a la montaña para ver las estrellas y “escuchar” el silencio impoluto del Antártico, solo interrumpido por el crujido de los glaciares.

4. REgRESO A BUENOS AIRES

Al regreso a Buenos Aires, mi amigo y colega antárctico Graeme Wilson, vestido con su kilt escosés da una serenata a Martha, quien es-cucha y ve la escena (desorientada) desde su balcón de la calle Pasteur. Me caso con Martha Kacs, mi com-pañera de siempre, quien cambia y

enriquece mi vida. Ingreso al Insti-tuto de Neurobiología (IdeN) bajo la dirección de Juan H. Tramezzani que, cuando yo era estudiante uni-versitario, me dio muchos de sus libros de medicina. El laboratorio funcionaba en el mismo edificio del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME), liderado por Houssay y del laboratorio de la Fun-dación Campomar cuyo “Dire” era Leloir. En esa época nace nuestra primera hija, Paula, experiencia que transformó nuestra filosofía de vida.

Conozco allí y hablo a menudo con “Don Bernardo”, quien me so-lía invitar a su despacho a tomar un café en sus intervalos de trabajo de laboratorio. Ello provocaba en mí aprensión y deleite en igual medi-da. Establecí contacto con Federico Leloir y con sus colegas, intensos y

Figura 4. Vista general de la base científica “Almirante Brown” dependiente del Instituto Antártico Argentino, loca-lizada sobre una gran formación rocosa en la Península antártica. Hacia la derecha se ve el estrecho Lemaire y al fondo la isla Amberes. A la izquierda, en el invierno de 1966, Dr. Graeme Wilson (miembro del “British Antarctic Survey”) cantando temas folclóricos argentinos mientras yo observo preparaciones histoquímicas en el microsco-pio. Ambos “barbados.” Abajo, unas de mis caminatas “filosóficas” al tope de la montaña a finales de la Campaña Antárctica. Febrero de 1967.


ambiciosos científicos. De las mu-chas máximas de ambos, a menudo recuerdo de Don Bernardo: “si quie-re lograr algo importante aspire a lo máximo posible, si aspira a algo me-nor el resultado será mediocre” y de Leloir, en respuesta a mis “ansieda-des cientifícas” fue: “Mire Cuello, en la investigación científica el secreto reside en encontrar la punta del hilo y cuando la encuentra tirar de ella hasta que surja el descubrimiento”. Otras máximas de Don Bernardo se-rían “políticamente incorrectas” al presente.

Desde el IdeN, describo la pineal de la foca Antárctica de Weddell y su ciclo histoquímico circa-anual. Esto fue publicado en una revista de endocrinología comparada y la his-toria fue suficiente para ser invitado a una reunión de Biología Antárctica en el “Scott Polar Research Institute” en Cambridge, Inglaterra. Me en-contre allí con Leslie Iversen, quien recién regresaba del NIH. La visita a Cambridge me sacudió. Al regreso le

comento a Martha: “No sé cuándo ni cómo, pero sueño con trabajar en Cambridge”.

Durante mi período en el IdeN escribí con Daniel Cardinali (Da-niel hoy autoridad internacional en pineal y melatonina) un artículo en la revista Endocrinology sobre el control de la función testicular por la glándula pineal de las aves. Me interesaba la Neuroendocrinología, hormonas, neurotransmisores y ca-tecolaminas en particular.

Mi trabajo sobre la foca de Weddell no fue olvidado por los zoólogos. Años más tarde, mi estu-diante de Oxford, John Priestley me comenta riendo sobre el absurdo: “Anoche cené con un zoólogo, al cual le conté que trabajaba contigo. Me preguntó si eras el experto en focas antárticas: ¡Qué locura!, ¡Qué confusión!”. Sin responder, le mos-tré el libro Seals of the World de J.S King, que dedica un par de páginas a mis primeros estudios antárticos.

Aspiro a estudiar con William Ganong en la Universidad de Ca-lifornia, en San Francisco (UCSF). Envío simultáneamente solicitudes de becas externas al CONICET y al programa Fogarty del NIH (EE.UU.). Me entero que resulté quinto en el ranking argentino para la beca del NIH, acepto entonces la beca del CONICET y vuelo a San Francisco con Martha y nuestra hija Paula, de meses.

5. ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE CALIFOR-NIA EN SAN FRANCISCO (UCSF)

William Francis Ganong (“Fran”), quien era el autor del texto de Fisio-logía Médica que educó a generacio-nes de médicos americanos, y su es-posa Ruth nos recibió con los brazos abiertos. Al poco tiempo de arribar a UCSF me comunican que el comité del NIH de EE.UU. modificó el ran-king y yo resulté el primer candida-to. Me otorgaron la prestigiosa beca postdoctoral del Programa Fogarty.

Figura 5. El laboratorio en Oxford: arriba a la izquierda el histórico lab de Hugh Blaschko en Farmacología y a la distancia, las ventanas de mi laboratorio en Human Anatomy. Ambos edificios no existentes al presente. A la derecha, despedida de Fran Ganong cuando completa su visita sabática en Oxford con algunos miembros del grupo. En sus manos una foto similar con dedicatorias del grupo. Abajo, Martha y yo regresando de un típico tea con frutillas celebrando el fin del año académico. Foto espontánea, con un café en mano, discutiendo en nuestros “Monday-morning-meetings”. Tradición que perdura en McGill.


Ganong tenía un gran respeto por la ciencia argentina y admiraba superlativamente a Bernardo Hous-say. “Fran” me propone que investi-gue la contribución de la noradrena-lina del hipocampo en el control de la liberación de ACTH. Me otorgan recursos extraordinarios: un espa-cio en Fisiología, un laboratorio en Bioquímica para determinar cateco-laminas por fluorometría y otro en Anatomía para mis estudios de mi-croscopía electrónica.

Mi laboratorio en Anatomía era el de Jack De Groot, distingui-do neuroanatomista holandés, en-tonces director del Departamento, quien produjo uno de los primeros atlas del sistema nervioso central (SNC) de la rata.

En San Francisco nace Karina, nuestra segunda hija, con la conse-cuente conmoción familiar. Aparte de la exitosa colaboración con mi director de beca, Fran, Ruth, Martha y yo desarrollamos una amistad que duro décadas, incluyendo visitas a Cambridge, luego a Oxford y nues-tras a San Francisco hospedados en nuestras casas respectivas. Más tar-de, Fran fue “mi discípulo” por unos meses en Oxford en uno de sus sa-báticos (Fig. 5).

En San Francisco aparecen mis primeras publicaciones y presen-taciones en congresos sobre un rol de noradrenalina en el control de ACTH y de la existencia de una pro-yección noradrenérgica penetrando el hipotálamo medial y terminando en la eminencia media. Como tal, noradrenalina participando en el control de la hipófisis (Cuello et al 1974). En un congreso de la Socie-ded de Neurociencias en Chicago, me encuentro con Leslie Iversen, quien me ofrece la posibilidad de una segunda estancia postdoctoral en Cambridge, en su flamante Unit of Neucrochemical Pharmacology

(NCPU) del Medical Research Cou-ncil (MRC).

Dejamos la hermosa ciudad de San Francisco, el UCSF Medi-cal Center y grandes amigos, entre ellos: los Ganongs, Bogomolnis y los Bulkaczs. Cruzamos todo EE.UU., de oeste a este, dando seminarios en el camino incluyendo en el labora-torio de Andrew Schally en New Or-leans. También visitamos sitios her-mosos y algunos muy desconocidos en la época, tales como reservas in-dígenas y Mesa Verde en Colorado. Llegamos a Canadá invitados por Henry Shizgal, cirujano exitoso de McGill e investigador postdoctoral contemporáneo nuestro en UCSF. Durante la visita Martha me comen-ta: “Ésta es una ciudad en la cual po-dría vivir”. Se hizo cierto años más tarde. Martha, Paula, bebé Karina y yo volamos a Londres.

6. CAMBRIDgE - PRIMERA FASE

La familia Cuello llega en tren a Cambridge, con la beca del CONI-CET (no usada en UCSF). En la esta-ción nos esperaban Sue y Les Iver-sen. Habían ya alquilado para noso-tros un departamento en Clare Co-llege. Mi inmersión en el laboratorio de Iversen fue rápida. La unidad funcionaba en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Cambridge, pegado al edificio del MRC Laboratory of Molecular Biolo-gy (LMB), el cual tenía al menos “un premio Nobel por piso”. Le digo a Les que quisiera investigar la inerva-ción noradrenérgica en el hipotála-mo. Me dice, al llegar, que primero debo desarrollar un método radioen-zimático para medir catecolaminas con gran sensibilidad, usando la enzima catechol O-metil-transferasa (COMT). Protesto: “Les, yo no soy bioquímico” a lo cual me responde: “Para mí alguien que ha podido me-dir catecolaminas con fluorescencia es por definición un bioquímico”.

Vuelvo a contestar: “Pero jamás aislé una enzima”. Leslie, calma-mente, responde: “Claudio, como Julius Axelrod me dijera a mí en el NIH, lo único que se necesita para trabajar con enzimas es mantenerlas en frío”. No discuto más, guíado por Les me enseño a mí mismo purifica-ción de enzimas, cómo trabajar con radioisótopos y desarrollar nuevos sistemas de cromatografías. En poco tiempo tenemos la primera técnica radioenzimática capaz de detectar catecolaminas a nivel picomolar (Cuello et al 1973).

En mi segunda experiencia postdoctoral, esta nueva técnica me permitió investigar la neurofarma-cología de las terminaciones nora-drenérgicas en la minúscula emi-nencia media de la rata, rompiendo barreras tecnológicas de la época. Un estudio entonces de avanza-da que fue mi primera publicación en la revista Nature (Cuello et al 1973). Cambridge fue un paraíso. En once meses resultaron cinco pu-blicaciones, grandes amistades con los Milstein y los Lew, entre otros. Luego de un “tour” europeo, en un Austin 1100 que se caía a pedazos, la familia Cuello vuelve a Argentina desde Génova en el barco Cristoforo Colombus.

7. BREVE RETORNO A ARgENTINA

Regresamos con aprensión. Cambridge nos había seducido. La situación en Argentina era incier-ta. Le comunico a Tramezzani que aceptaba una invitación de David Zambrano para tomar una posición de Profesor Asistente en el nue-vo Departamento de Histología en Farmacia y Bioquímica (FyB) de la UBA. Tramezzani, con quien tuve diferencias de la visión de la cien-cia y del país, no tomó muy bien mi decisión.


La experiencia en Argentina fue corta (finales del ´73 a inicios del ´75) y muy extraña. Pude establecer en FyB las técnicas desarrolladas en EE.UU. e Inglaterra, gracias al apoyo de Salomón Langer y de De Robertis quienes me permitieron libre acceso a las facilidades de sus Institutos.

Mi permanencia en Argenti-na sólo duró el año académico de 1974. No obtuve subsidios del CO-NICET. El ambiente político dentro y fuera de la universidad era intoleran-te y “tóxico”. No había mucho in-terés por desarrollar la investigación científica. Estaba frustrado y desea-ba emigrar. Logré llegar al entonces vicepresidente de la República, So-lano Lima, amigo de la familia, para expresar mi desilusión de no poder organizar un laboratorio propio por falta de recursos. Me puso en con-tacto con Julio Olivera, entonces Secretario de Ciencia y Tecnología. El encuentro con Julio Olivera fue muy estimulante. Era un verdadero “renacentista”. Alguien quien co-nocía literatura clásica Greco-Ro-

mana, tanto como contemporánea. Un economista académico con una clara idea del papel de las ciencias en las sociedades modernas. Olivera tenía un pasado en Cambridge y en-tendía mi predicamento. En nuestro encuentro me dice: “No puedo per-mitir que un científico que tenga un apellido tan argentino como Cuello, entrenado en Cambridge y con una publicación en Nature abandone el país”. Promete buscar soluciones a mi situación y, a la vez, me pre-gunta si quiero pertenecer a su gru-po de asesores, a lo cual respondo positivamente. Ninguno de sus ase-sores aceptamos un nombramiento oficial. Soñábamos con facilitar un sistema de meritocracia con mo-vilidad personal-científico a través del país. La relación con Olivera y sus proyectos de desarrollo de las ciencias nacionales dura poco. Un médico de extrema derecha, Oscar Ivanissevic, es nombrado Ministro de Educación. Olivera me llama por teléfono y me dice: “Cuello queda li-bre de tomar la decisión de emigrar, yo enviaré mi renuncia esta tarde”.

Poco después, una bomba mata al bebé del Rector Interino de la UBA, Raúl Laguzzi. Quedo cesante junto con muchos distinguidos colegas, incluyendo a Federico Leloir.

En suma, era una situación impo-sible con mesianismos políticos de toda índole. No era realista empezar un laboratorio. Yo era sospechado de pertenecer a la extrema derecha por la izquierda militante y “cripto-comunis-ta” por los derechistas, mientras que yo sólo pertenecía a la ciencia. A pe-sar de mi neutralidad política fui ad-vertido que estaba en la lista negra de la llamada “triple A”, dado que Lopez Rega había tomado como un ataque personal mi crítica a la “medicina má-gica”, en una entrevista para el diario Mayoría que me hiciera Horacio Sa-las, un viejo amigo quien fuera más tarde, en democracia, Secretario de Cultura de Buenos Aires y luego di-rector de la Biblioteca Nacional. No tengo apoyo para la investigación y mi vida y la de la familia peligra. No hay futuro en Argentina.

Figura 6. La época de Cambridge, de izquierda a derecha: “punting” en el río Cam con el director de la Unidad del MRC, Les Iversen, y pasado director de beca en UCSF, “Fran Ganong”. Toma espontánea discutiendo ciencia con Les. Izquierda arriba con mi grupo inicial de Cambridge: Marina del Fiacco, Erica Jaffe, Sven Tagerud y mi asis-tente de laboratorio “Angie”. Abajo la graduación de Sven con un “First degree” de Cambridge. Sven es presente-mente “Full Professor” en el Departamento de Química y Ciencias Biológicas de la Universidad Linneus de Suecia.


Escribo a muchas instituciones internacionales buscando oportuni-dades. Recibo respuestas de apoyo y cuatro ofertas concretas. Floyd Bloom (luego editor de Science) me invita a su nuevo Laboratorio del Instituto Salk, en la La Jolla. “Fran” Ganong me envía un telegrama ofre-ciendo apoyo económico inmediato para emigrar; Geoffrey Burnstock, una invitación a la Universidad de Londres; y mi anterior Director de Beca del CONICET, Leslie Iversen, una invitación a incorporarme como Scientific Staff del MRC de Inglate-rra. No dudo, vendemos nuestro muy anhelado semipiso en Peña y Ayacucho. Pido licencia al CONI-CET y volamos a Inglaterra en marzo de 1975. Estando ya en Cambridge, en abril de 1976, el gobierno militar me despide por decreto de la Carre-ra de Investigador del CONICET. No lo pude creer. ¿Estaba organizando una subversión desde Cambridge? Si era así yo no lo sabía. No hay retor-no.

8. CAMBRIDgE: SEgUNDA FASE Y EL DESPEgUE CIENTÍFICO

Fue fácil reintegrarme a Cam-bridge y comenzar como investiga-dor independiente del MRC NCPU dirigido por la inspiradora figura de Les Iversen. La densidad intelectual y riqueza científica del conjunto MRC LMB y MRC NCPU era excep-cional. Participé tanto en la vida de la universidad, en mi unidad como en el LMB. Con el tiempo, el NCPU se convirtió en la actual División de Neurobiología del LMB. Mi labora-torio era pequeño, vecino al de Les, con quien interactuaba casi a diario (Fig. 6). Estaba en la ciudad de gran-des pensadores científicos del pasa-do y del presente. Se podía charlar de igual a igual con gigantes de las ciencias. O sea, estaba en un paraí-so científico en donde en los fines de semana se podía hacer picnics sobre el césped, asados con César

(Milstein) o “punting” sobre el río Cam (Fig. 6).

En el NCPU desarrollamos técni-cas de almacenamiento y liberación de neurotransmisores ex vivo, perfe-cionamos métodos de microdisec-cíon del SNC, di los primeros pasos en immunohistologia, investigamos nuevos péptidos con funciones neu-romodulatorias del SNC y periferia, y comencé mi colaboración con Ce-sar Milstein.

Mi primer estudiante de tesis fue Erica Jaffe, proveniente de Vene-zuela, con una tradición científica familiar que se remontaba a su tío abuelo, Otto Meyerhoff, descubri-dor de la glicólisis y la respiración celular. El director de Farmacología de Cambridge, Gustav Born (hijo de Max Born, Premio Nobel, pionero de la física cuántica) le aconsejó a Érica que eligiera mi laboratorio. Érica empezó su tesis en Cambrid-ge y la completó en Oxford demos-trando la liberación de GABA de las clásicas sinapsis dendro-dendriticas del bulbo olfatorio (Jaffe and Cuello 1981), trabajo posible gracias a las técnicas de microdisection de áreas anatómicamente definidas del SNC (Cuello 1983) y de las técnicas de almacenamiento y liberación de neurotransmisores desarrolladas en el NCPU de Cambridge.

En el NCPU hicimos un estudio pionero en el cual demostramos por vez primera que dendritas además de las sinapsis clásicas también libe-ran neurotransmisores: liberacion de dopamina por dendritas de la subs-tancia nigra, pars compacta. Trabajo desarrollado en mi flamante labora-torio del NCPU con la visita sabática de Laurie Geffen y con Tom Jessell, entonces un brillante estudiante de Les Iversen (Geffen et al 1976). Esta publicación en Nature abrió nuevas vistas de la fisiología y farmacología neuronal. Con Laurie Geffen tam-

bién ensayé los primeros pasos en immunohistoquímica, una técnica todavía en su infancia, la cual hizo crecer mi interés sobre immunolo-gía. En mi período de Cambridge y Oxford elaboré nuevas ideas sobre formas no convencionales de libera-ción de transmisores (Cuello 1982, Cuello 1983).

La visita al NCPU de Masanori Otsuka de la Universidad de Tokyo y sus trabajos pioneros en péptidos neuroactivos despertó en la unidad gran interés en investigar la no-exis-tente neurobiología de la Substancia P (SP), y más tarde de las encefali-nas (EK); estas últimas recién des-cubiertas por Hans Kosterlitzt y su estudiante John Hughes. Kosterliitzt, parte de la generación brillante de judíos alemanes emigrados al Rei-no Unido, era de una personalidad seductora, quien me trató como un igual y me introdujo, en su casa de Aberdeen, muy didácticamente al “single malt whisky”.

Ichiro Kanazawa, futuro Jefe de Neurología de la Universidad de Tokyo y médico personal del Em-perador, era un nuevo investigador postdoctoral del NCPU. Ichiro de-sarrolló un excelente anticuerpo po-lyclonal contra la SP, una molécula entonces recién identificada como undecapéptido por Susan Leeman (Harvard). SP fue descubierta en Cambridgeshire (en Brabaham) como un “factor P” proveniente de nervios sensoriales por Gaddum, en cuyo laboratorio trabajó Celia Milstein. Con Ichiro y Les Iversen demostramos la presencia de SP en la fracción subcelular sináptica, si-guiendo la tradición "DeRobertiana" de aislar vesículas sinápticas por fraccionamiento subcelular (Cuello et al 1977).

Con Ichiro también demostramos el circuito striato-nigral de neuronas conteniendo SP y publicamos el pri-


mer atlas neuroanatómico de los sis-temas neuronales y fibras immuno-reactivas conteniencdo SP en el SNC (Cuello and Kanazawa 1978).

Con la llegada de George Paxi-nos y Piers Emson nos embarcamos en una serie de estudios para definir los circuitos neuronales expresando SP ello facilitado por el conjunto de técnicas disponibles y la extraordi-naria habilidad de George Paxinos (graduado en McGill) para inte-rrumpir proyecciones axonales con increíble precisión stereotáxica. Así generamos la primera evidencia que las neuronas expresando EK no esta-ban limitadas a circuitos locales sino que también estaban involucradas en proyecciones striato-pallidales (Cuello and Paxinos 1978). George, con formación de psicólogo experi-mental, se convirtió en el más exi-toso neuroanatomista del mundo. Años más tarde me dedica uno de sus atlas estereotáxicos con estas palabras: “To my favorite neuros-cientist Claudio Cuello. Cajal would have been proud of your work. With affection and admiration, George Paxinos”.

La experiencia de aplicar anti-cuerpos para localizar moléculas previamente desconocidas en el cerebro y la creciente amistad con César Milstein aumentó aún más mi interés en inmunología como instrumento para definir la química del SNC. Tomo en consecuencia un curso teórico- práctico avanzado de Inmunología en la Universidad de Londres, con el Profesor Ivan Roitt (autor del clásico libro de “Inmuno-logía: Fundamentos”). Curso exce-lente en el cual aprendimos bases teóricas y prácticas de las técnicas inmunológicas del momento. Pude entonces tener un lenguaje en co-mún con César Milstein.

César estuvo de acuerdo conmi-go en que los métodos inmunoló-

gicos abrirían puertas en la neuro-ciencia. César y su post-doc George Kohler habían resuelto un problema -la “piedra filosofal”- de la inmuno-logía: crear hibridomas de mielomas con linfocitos hiperimmunes (codifi-cando una immuglobina específica a un solo epítope), resultando en la primera generación de anticuer-pos monoclonales de vida infinita y perpetualmente expresando un anti-cuerpo con la misma especificidad. Le pregunté a Les si tendría alguna objeción en mi colaboración con César a lo cual respondió que nin-guna, agregando: “Claudio, lo que hacen los anticuerpos monoclonales lo pueden hacer los conejos”. Les, quien fue y sigue siendo mi mode-lo a seguir, con toda su genialidad y claridad de pensamiento se equi-vocó, sólo en esa ocasión. También se equivocó el NRDC (National Re-search Development Corporation) de Inglaterra declinando la protec-ción intelectual de la tecnología en una carta firmada en octubre de 1976, de la cual guardo una copia. Tecnología que pudo haber gene-rado billones de libras esterlinas al MRC y al país en general. Episodio que me recuerda la visión de Leloir quien en una reunión en los institu-tos de Obligado hizo una apología a la transferencia científica como una posible ambición nacional. Dio como modelo el triángulo de Cha-pel Hill-Durhan-Raleigh de EE.UU. No pudo haber estado más correc-to. La historia presente lo confirma: las sociedades más prósperas son las que retienen y utilizan su propiedad intelectual.

El NCPU estaba adyacente al MRC LMB y al Hospital Adden-brooks. Nuestra primera casa en Inglaterra estaba a metros del labo-ratorio y de la casa de los Milstein. La circulación entre los Cuellos y los Milstein era intensa: charlas de laboratorio, discusiones científicas y filosóficas, libros, reuniones fami-

liares, caminatas, asados históricos y cenas con César o Martha como “chefs” y teatro en Londres y en Cambridge. Nuestra raíz argentina ayudaba. Por encima de todo, nos unía nuestra compartida pasión por la ciencia. De nuestra colaboración nace el primer anticuerpo monoclo-nal de aplicación en neurociencia: el anticuerpo dirigido a la identifica-ción de la SP, nacido en Cambridge y completado en Oxford (Cuello et al 1979).

En Cambridge nos hicimos muy amigos de Marthe Vogt, científica pionera de la neuroquímica, a quien enseñé a microdisecar la substancia nigra en cortes de tejido fresco. Sus padres, Oskar y Cecilia Vogt hicie-ron contribuciones importantes a la neuropatología. En su instituto de la Selva Negra protegían a científi-cos judíos como Jerzy Olszewski. A pesar de ello, los Vogt fueron to-lerados por Hitler y protegidos por la famosa familia Krupp. Olszweski, al terminar la segunda guerra, se in-corporó a McGill produciendo con Donald Baxter el atlas más autorita-tivo de la citoarquitectura del tronco encefálico humano. Con las vueltas de la vida, el Instituto Neurológico de McGill me invita a dar unas de las “Conferencias Olszewski”. Otra conexión con el legado de los Vogts ha sido estudiar material de su ban-co de cerebros, en el cual estuvo el cerebro de Lenin. Esto, a pedido de Jurgen Mai y mi entonces Rhodes Scholar en Oxfod, Erik Pioro, con quien establecimos las áreas y cir-cuitos neuronales immunoreactivos a SP en el SNC humano (Pioro et al 1990). Erik, mi estudiante de docto-rado y Rhodes Scholar en Oxford y luego postdoc en mi laboratorio de McGill, es hoy el director de la Clí-nica de Esclerosis Lateral Amiotrófi-ca de Cleveland, EE.UU.

La vida en Cambridge era per-fecta. Martha y nuestras hijas Pau-


la y Karina estaban muy contentas. Queríamos quedarnos en Cambrid-ge por el resto de nuestras vidas; hasta que colegas de la Universidad de Oxford me insisten que debo aplicar a un nuevo cargo a crearse conjuntamente en los Departamen-tos de Farmacología y de Anatomía Humana (como se llamara enton-ces). Martha y nuestras hijas estaban muy contentas en Cambridge. Traté de asegurarles que no había muchas posibilidades para mi candidatura. Yo también tenía mucha aprensión, pensando en que tendría que ense-ñar a “la crème de la crème” de la juventud inglesa con mi fuerte acen-to latinoamericano.

9. OXFORD

Para mi sorpresa, fui elegido para ocupar el cargo “fundador” de Lec-turer in Neuropharmacology and

Neuroanatomy, posición equivalen-te a la de Profesor Asistente y luego, 5 años de Asociado. El proceso de selección fue complicado e inten-so. Hubo cerca de cien candidatos y cinco fueron seleccionados: un sueco, tres británicos y un “bloody Argentinean”. El jurado estaba com-puesto por líderes de medicina de Oxford. En un momento, el jurado me dice que están inclinados por invitarme a tomar el cargo, pero te-men que regrese a Argentina luego de que la universidad invierta en re-cursos y equipos para mi futura acti-vidad en Oxford. Tuve que confesar que no había un futuro para mí en la Argentina de entonces.

Se espera que todo académico de Oxford pertenezca a un College, los cuales son históricamente las entidades “madres” de la universi-dad. La admisión de estudiantes a

Oxford y a Cambridge es a través de los colleges. La educación es dual: curriculum formal en la universidad y tutorial en los colleges. Acepté el cargo universitario pero rechacé la invitación de”Fellowship” a un pres-tigioso college que esperaba que diera excesivas horas semanales de “tutoriales”. Fue el primer rechazo a un Fellowship en ese College en 500 años. La universidad me espe-ró hasta que surgiera otra posición. Se abrió el cargo de “E. P. Abraham” Senior Research Fellow and Tutor in Medicine” en Lincoln College, el cual obtuve; desarrollando luego una amistad con Sir Edward Abra-ham, quien aislara cefalosporina y donara los fondos para mi posición en College. El College, fundado en 1427 por el Obispo de Lincoln, te-nía una gran tradición en Medici-na, incluyendo al Premio Nobel Sir Howard Florey. Tuve una rápida inte-

Figura 7. Izquierda vista del Hall Principal del College con retratos de pasados miembros lustres, incluyendo Mark Pattison, quien tuvo gran influencia en la modernización de la Universidad de Oxford. La bien preservada estruc-tura de madera soportando el techo es uno de los mejores ejemplos que se preservan de arquitectura medieval en Oxford. A la derecha, la exquisita biblioteca del Lincoln resultado de la deconsecración de la Iglesia de “All Saints” de Oxford. Contiene un largo número de magníficos “incunables” de Medicina y de Teología.


gración al magnífico Lincoln College (Fig. 7) con prestigiosos miembros investigadores en medicina y otras disciplinas. Fui muy feliz allí y aún que me comunico con mis pasados “Lincoln medics”, quienes hoy ocu-pan prestigiosas posiciones clínicas, entre ellos Gideon Lack que muy re-cientemente ha resuelto el problema pediátrico de alergia al maní.

Oxford y Cambridge tienen cul-turas y reglas no escritas, y aunque sutiles, muy diferentes e igualmen-te importantes. Nos adaptamos rá-pidamente. Heredé el laboratorio de Hugh Blaschko, exiliado de la Alemania nazi y padre de la sínte-sis de catecolaminas. Hugh, antes de incorporarme a Oxford, me dijo en una recepción en Trinity College (Cambridge): “Claudio, los privile-gios que tendrás no eran accesibles a mi generación”. Muy cierto, aún en-tonces sólo había (que yo recuerde) dos latinoamericanos “Lecturers” en Oxford: Simon Altman en Física y yo en Farmacología, ambos argentinos. Luego otro argentino se incorpora a unidad de Patología de Oxford: Francisco “Tito” Baralle, gran ami-go de siempre, discípulo de George Brownlee, co-descubridor con César del “signal peptide”. Hugh y su es-posa nos apoyaron muchísimo y nos presentaron a Hans Krebs, del famo-so ciclo de Krebs. El departamento de Farmacología era dirigido por Sir William Paton, descubridor de los “bloqueadores ganglionares”.

La universidad compró el equipo necesario y tuve éxito inmediato en lograr subsidios del MRC y del We-llcome Trust. Había acceso a exce-lentes estudiantes y técnicos. Érica Jaffé (quien llegó a ser la Directora de Neuroquímica del Instituto Ve-nezolano de Investigaciones Cien-tíficas -IVIC- en Venezuela), Marina Del Fiacco (quien llegó a ser jefa del Departamento de Anatomía en Ca-gliari, Italia) y Adriana Consolazione

(graduada del Instituto Mario Negri de Milán) me acompañaron en el cambio de universidad y laborato-rios.

Al laboratorio se incorpora más tarde John V. Priestley quien venía de la industria farmacéutica, luego que fuera estudiante de licenciatu-ra en mi laboratorio de Cambrid-ge. John, estaba oscilando entre la ciencia y el clero. Ganó la ciencia. Culminó su carrera como director de Cell Biology de Queen’s Mary en la Universidad de Londres. Con John publicamos una serie de estudios

sobre neuropéptidos en vías senso-riales nociceptivas, incluyendo tra-bajos con Peter Somogyi. Peter lle-gó a ser el brillante Director de una nueva unidad del MRC en Oxford y en su biografía, por el 2011, “Brain Prize”; Peter reconoce mi influencia en sus primeros pasos.

Nuestra colaboración con César Milstein continúa en Oxford y lue-go en McGill. Aparte de las primeras demostraciones de la utilidad de an-ticuerpos monoclonales (Mabs) en immunohistoquímica y radio-immu-noensayo, más tarde demostramos

Figura 8. Una noche inolvidable. La celebración del Nobel de César con una gran cena y baile Salón Azul del Ayuntamiento de Estocolmo. En el sentido del reloj brindando por César con Champagne; César y su orgullo-so padre, César bailando con Celia y bajando las escaleras del brazo de la reina de Suecia. Estocolmo, 1984


que los Mabs se pueden convertir en agentes radioactivos de investiga-ción como moléculas, incorporan-do aminoácidos marcados durante su biosíntesis (Cuello et al 1982). El logro mayor de nuestra colabo-ración es el desarrollo de la técnica de hibridomas híbridos resultando en la generación de Mabs con do-ble especificidad, o sea anticuerpos monoclonales que poseen dos sitios diferentes de unión de antígeno-an-ticuerpo a los cuales denominamos “anticuerpos bi-específicos” (Mils-tein y Cuello 1983). La publicación produjo mucho interés y Immuno-logy Today nos solicitó una revisión sobre el nuevo concepto en 1984 y Methods in Enzymology, un capítulo metodológico en 1986. El concepto de “anticuerpos bi-específicos” que-dó firme en la literatura científica y al presente, con diferentes estrate-gias, los anticuerpos bi-específicos

son investigados para la terapéutica de cáncer. Mi experiencia en desa-rrollar métodos en Immunohisto-química hoy usados en todas partes fueron detallados en dos volumes que editara en 1983 y 1993 (Cuello 1983, Cuello 1993).

La colaboración e intensa amis-tad con Cesar duró por siempre. Nuestras charlas y caminatas en nuestras visitas a Cambridge dura-ban bien pasada la medianoche para preocupación de Celia y Martha, y el placer de “Garufa”, el último pe-rro de los Milstein. Nuestra colabo-ración en el nacimiento de la tecno-logía de hibridomas fue reconocida recientemente por Lara Marks en su libro The Lock and Key of Medicine (Marks 2017).

Los recuerdos personales con César son aún más profundos. Tuve

el privilegio de ser invitado a la cere-monia de su Premio Nobel en Esto-colmo (Fig. 8), ocasión en la cual Cé-sar mencionó nuestra colaboración en su discurso de aceptación. Con César y Celia celebramos la vida de muchas maneras, incluyendo vaca-ciones en el Caribe, los casamientos de nuestras hijas y navegando juntos en veleros por islas griegas y la Cos-ta Dálmata (Fig. 9). Mi mejor regalo ha sido que en una entrevista filma-da expresó que yo era la persona en quien él más confiaba, era mutuo.

En Oxford, Érica termina su Tesis de Cambridge; con Marina Del Fiac-co en 1980 demostramos que las fibras periféricas immunoreactivas a SP pertenecen a procesos sensoria-les periféricos: de estructura axonal pero “dendríticos” en su naturaleza. Con un estudiante postdoctoral de Canadá, Rejean Couture, hoy Pro-

Figura 9. César, monoclonales y yo. Desde la derecha arriba, en la dirección de las agujas del reloj: César al asador en su jardín de Cambridge, al lado César señalando a Claudio el camino a los anticuerpos monoclonales. Abajo derecha “la trágica e histórica” despedida del viejo asador metálico herrumbrado foco de épicos asados. A la izquierda, celebrando nuestros primeros monoclonales navegando con un velero en la costa Dálmata con Celia y Martha. El “inset” representa garabatos tempranos describiendo el protocolo de los nacientes hibridomas.


fesor en la Universidad de Montreal, demostramos in vivo la liberación “dendrítica-antidrómica” de SP de terminales sensoriales y el bloqueo de la clásica vasodilatación antidró-mica con los primeros antagonistas de SP (Couture and Cuello 1984); y con Margaret Matthews, la primera demonstración de la existencia de sinapsis sensoriales immunoreacti-vas a SP sobre neuronas de ganglios simpáticos (Matthews and Cuello, 1982).

Michael Sofroniew ingresa a nuestro grupo en Oxford. Desarro-llamos una serie significante de tra-bajos sobre la organización del sis-tema colinérgico cerebral. Demos-tramos la degeneración retrógrada de las neuronas del nucleus basalis luego de infartos corticales y efectos reparativos de gangliósidos. Publi-camos una revisión sobre el sistema colinérgico proponiendo que en la enfermedad de Alzheimer (EA), la atrofia de las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior, no es causativo de la patología (como pro-puesto en la “hipótesis colinérgica”) sino consecuencia de lesiones pri-

marias en la corteza cerebral (Cue-llo and Sofroniew 1984). Con Sofro-niew, Priestley y Consolazione des-cubrimos una vía colinérgica ponto-talámica, la cual hoy es importante en la patología de la enfermedad de Parkinson (Sofroniew et al 1985).

En esa época, trabajando en es-tereotaxia, una voz femenina a mis espaldas me dice que quiere dis-cutir conmigo. Le expreso que no la puedo atender al momento. Me responde: “Soy Rita Levi Montalci-ni y quería…”. No termina su frase. Abandono el experimento y la voy a ver. Me propone un trabajo en cola-boración que requería nuestra com-petencia en immunohistoquímica (entonces una técnica no universal-mente aplicada). Rita envía un cola-borador, Luigi Aloe. Luigi completa el estudio en Oxford del cual resulta una publicación de la que borro mi nombre. Rita me llama por teléfono con cierta aprensión para decirme: “Dr. Cuello, gracias por sus correc-ciones del manuscrito… ¿pero por qué borró su nombre? ¿No le gus-tó el trabajo?”. Le expliqué que fue un placer ayudarle pero que yo sólo

entrené a Luigi. Rita, luego de un si-lencio responde: “Nunca me paso una cosa así”. Fue el comienzo de una larga amistad con frecuentes visitas a nuestras mutuas casas. Con Rita tuvimos largas charlas y apren-dí mucho de su historia personal y científica, narrada brillantemente en su libro Elogio de la Imperfección. Era irónico que Rita, echada de la Universidad de Torino por las leyes raciales del régimen fascista, tuviera su balcón mirando a la ex-villa de Mussolini. Otra revancha histórica fue celebrar su cumpleaños número 100 en el Capitolio de Roma, ¡con una estátua de Julio César a sus es-paldas!

Con los años, fui invitado a las celebraciones en Roma por su 100 aniversario y dos años después tuve el Honor de ataviar a Rita con la capa de Doctor Honorario de McGill. Este fue el único grado honorario dado por McGil fuera de sus precintos, a excepción de grados otorgados a W. Churchill and F. Roosevelt durante la segunda guerra mundial (Fig. 10). Muy recientemente he sido invitado (2018) a dar una Presentación Plena-

Figura 10. De izquierda a derecha: de la mano de Rita celebrando su centenario aniversario. Al medio, escena de la entrega a Rita de su Doctorado Honorario en Ciencias otorgado en forma excepcional (el único otorgado fuera de Canadá). Mi misión ceremonial fue investir a Rita con la capa Doctoral de la Universidad de McGill. A la dere-cha el libro dedicado a Martha y a mí, el cual describe sus grandes desafíos para continuar una carrera científica en dificultosas circunstancias políticas y sociales. Libro el cual invito su lectura a mis doctorantes.


ria sobre: “Rita, NGF y la patología de Alzheimer” en Torino, su ciudad natal, en ocasión de la inauguración del Congreso Internacional de Avan-ces in la Terapéutica de la EA.

En la época de Oxford fui consul-tado acerca de si estaría interesado en la dirección del Brain Research Institute de Aarhus en Dinamarca. La condición de tener que enseñar en danés luego de dos años no era atractiva. En el mismo período, en una reunión Internacional de Neu-rociencias en Torremolinos, una representación del Consejo Supe-rior de Investigaciones Científicas (CSIC) de España me consulta si es-taría interesado en la dirección del Instituto Cajal en Madrid. Contesté que sí dado mis raíces hispánicas y la gloria del nombre de Cajal. A ello surge la pregunta de qué es lo primero que haría como director, a lo cual contesté: “Renovar todo el personal, construir un nuevo edifi-cio y re-equipar el instituto”. Quedó claro que no sería posible. Pensé que mis respuestas radicales y un comentario provocador que publi-camos con Alan Cowey en Nature entitulado “Reflexiones españolas y Cajal” (Cuello y Cowey 1984) los habría irritado. El CSIC, en cambio, me invitó a formar parte de un co-mité internacional para facilitar la reforma y modernización del Insti-tuto Cajal, resultando en un nuevo edificio y reclutamiento de jóvenes investigadores. Joaquín del Río fue electo director e hizo cambios im-portantes asegurando el futuro del instituto. Formé una amistad dura-dera con Joaquín y con colegas del Cajal, entre otros Martínez Murillo quien fue entrenado en mi laborato-rio de Oxford y, más tarde, director del Cajal.

Todo iba bien en Oxford. Martha y las “chicas” muy contentas. Hasta que recibí un llamado de Canadá. La voz me dice: “Soy Richard Cruess,

Decano de Medicina de McGill, he visto su CV y estoy muy impresiona-do”. Continúa: “¿Sabe que la Cáte-dra de Farmacología de McGill está abierta? Le respondo que sí. Richard Cruess me pregunta: “¿Es usted mo-vible? En la cultura inglesa era una pregunta inusitada. Respondo no lo sé. En suma, soy invitado a visitar, dar una charla y entrevistar numero-sos comités de selección. Martha no está entusiasmada. La conformo di-ciéndole que hay fuertes candidatos, que iremos para ver a nuestros ami-gos canadienses y regresar. Luego de un proceso de selección de cuatro días en los cuales propongo cambios radicales de personal, equipamiento y espacio. Para mi sorpresa, surge la invitación a tomar la dirección de McGill Pharmacology & Therapeut-cis con el apoyo del Decano y del Rector de la Universidad.

Martha se espanta con la idea de dejar Oxford e Inglaterra, las chicas lloran, están en escuelas excelentes y con muy queridas amigas. Dejar Oxford no fue fácil. Aún guardamos recuerdos inolvidables de colegas y amigos. Recuerdo la caballerosidad de Sir William Paton (Chair de Far-macología), la cordial acogida del entonces Rector del Lincoln, Lord Trend (Burke Frederick St John Trend, Baron Trend), la vibrante persona-lidad del Reverendo Vivian Green, historiador y modelo para el perso-naje “George Smiley” en los famo-sos libros de su estudiante John Le Carre. Vivian escribió un libro titu-lado The Commonwealth of Lincoln College 1427–1977 (1979), donde figuro como flamante Fellow. Las memorias de Oxford son muchas. Me da placer saber que hay placas en Oxford con mi nombre. Una en la casa de estudiantes de grado del Lincoln College, en Museum Road y otra en la pared de la escalera al primer piso de la Escuela de Patolo-gía “Sir William Dunn”, en recono-cimiento a mis contribuciones para

la creación de la Cátedra “César Milstein in Molecular Oncology” en la Universidad de Oxford y en el Lincoln College. Una iniciativa que presidí a pedido de Herman Wald-mann (quien introdujo el primer an-ticuerpo monoclonal a la clínica) y con el apoyo de Celia Milstein, Sir Greg Winter (Laureado Nobel), Sal-vador Moncada y George Bronlwee.

10. CANADÁ, NUESTRO PAÍS Y DESTINO ACCIDENTAL:

Acepto la oferta de la prestigio-sa Facultad de Medicina de McGill, con la impronta de William Osler quien dejara legados en Johns Ho-pkins y como “Regius Professor” en Oxford. McGill es la Universidad de William Penfield, Juda Hirsch Quas-tel, Brenda Milner, Donald Hebb, “Hank” McIntosh, “Kris” Krnjević y Theodore Sourkes quienes estable-cieron las bases de la organization de la corteza cerebral, el nacimiento de la neuroquímica, la formación de memoria, bases de neurotransmisión química y el concepto de “transmit-ter replacement therapy” (L-DOPA).

El departamento es quizás el más antiguo de Farmacología de Nortea-mérica. Fue iniciado, como “Mate-ria Médica” por Andrew F. Holmes, coincidentemente con la fundación de McGill en 1824. Contaba en su historia con el descubrimiento de “spare receptors” por Mark Nicker-son, quien a mi arribo a McGill aun permanecía como Profesor Emérito.

10.1 MI AVENTURA ACADÉMICA Y CIENTÍFICA EN MCgILL

El Departamento de Farmacolo-gía estaba anticuado y mal equipado pero era aún académicamente fuerte y con potencial de crecimiento. Fui atraído por el entusiasmo y la visión del Decano de Medicina, Richard Cruess, cirujano ortopédico, quien conocía bien las contribuciones de


nuestro famoso Carlos Ottolenghi.

Remodelé físicamente y moder-nicé el departamento. Los nuevos núcleos de tecnologías y equipos importantes fueron centralizados y con libre acceso. Incoporé profeso-res que aumentaron el nivel cientí-fico del departamento poseyendo

ideas y metodologías de avanzada, en particular biología molecular, entre ellos Moshe Szyf quien ha de-jado un legado en epigenética. Fui el único Jefe de Departamento de la Facultad de Medicina de McGill elegido por tres términos.

Reorganizamos el Programa de

Doctorado, el cual creció en forma exponencial con excelentes nuevos estudiantes de todo el mundo lle-gando a 500 solicitudes por año. En su pico, el programa llegó a generar cerca del 5% de todos los PhD en Farmacología de América del Norte. De las 20-30 publicaciones por año, a mi arribo llegamos a 100 triplican-do el factor de impacto promedio de ellas. Logramos traer a Montreal el exitoso XII Congreso de la IUPHAR (International Union of Pharmacolo-gy) en 1994. Pude atraer numerosos premios Nobel. Entre ellos, Julius Axelrod, Rita Levi-Montalcini, John Vane, nuestro César Milstein y Max Perutz. Cuando le pregunté a Max por teléfono en qué hotel le gusta-ría hospedarse, luego de un silencio, me respondió: “Claudio, ¿qué pro-blema hay con tu casa?”. Fue un tre-mendo placer recibir tanto a César y Celia Milstein como a Max Perutz en casa en distintas ocasiones. Los profesores y estudiantes de Farma-cología disfrutaron sobremanera el privilegio de conversaciones infor-males con “gigantes” de la ciencia. (La Fig. 11 illustra la recepción ofi-cial a Julius Axelrod).

Figura 11. Ocasión de la visita oficial a McGill para la Serie de Conferen-cias que entitulamos “Fundaciones Científicas de la Medicina”. Encuentro previo a una cena de “black tie” con Julius Axelrod y Richard Cruess, el excepcional Decano de la Facultad de Medicina del momento.

Figura 12. La conferencia inaugural “Theodore L Sourkes” con la presencia en vida de “Ted” Sourkes, un gran científico, no suficientemente reconocido, quien más contribuyera al concepto de la terapia de reemplazo con L-DOPA en la enfermedad de Parkinson. Presentes al centro Ted y su esposa Shena, sus hijas Myra (izquierda) y Barbara Sourkes. Presentes también el primer “Sourkes conferencista”, Etienne Hirsch (ICME, París) (detrás de Shena Sourkes), el principal donante del “endowment” y pasado doctorante de Ted Sourkes, Moussa Youdim, y autoridades universitarias.


Desde su fundación en 1824 no había “endowments” (fondos de do-naciones para una actividad perma-nente) en nuestra unidad académi-ca. Generé, a través de donaciones industriales y privadas, premios para estudiantes y series de seminarios en tributo a Marck Nickerson, Charles E. Frosst, Hank McIntosh, Kenneth Melville y, finalmente, un nuevo fondo de donaciones para una serie de seminarios honrando a Theodore L. Sourkes. Este último gracias a la generosidad de Moussa Youdim (dis-cípulo de Sourkes y ex Director de Farmacología del Technion, Haifa) (Fig.12). El departamento continúa como una referencia científica signi-ficativa internacionalmente.

Mi ciencia no sufrió con el de-safío de la administración académi-ca. Pude establecer un laboratorio multidisciplinario comprendiendo biología molecular, biología celu-lar, inmunología, neuroquímica, neuroanatomía-bioquímica y com-portamiento animal, disciplinas to-das ellas aprendidas y desarrolladas a través de los años. En períodos de sabático, me entrené en biología molecular como si fuera un post-doc en los laboratorios de César (Cambridge), Francisco “Tito” Bara-lle (Trieste), Jesús Ávila (Madrid) y Mona Soreq (Jerusalén).

Continué en McGill la historia de SP y EK en los circuitos senso-riales de dolor en particular con Al-fredo Ribeiro da Silva (inicialmente postdoctoral) quien progresó a ser Profesor titular y líder en investiga-ción del dolor. Con Alfredo hemos mantenido una filosofía de “puertas abiertas” entre nuestros laboratorios, protocolos y equipos. Uno de los primeros trabajos de esa cosecha fue la confirmación directa, electrofisio-lógica y ultraestructural de la par-ticipación de las fibras sensoriales expresando SP en los mensajes de nocicepción (dolor) con la participa-

ción de James Henry y su entonces estudiante, Yves De Koninck, (hoy líder canadiense en neurociencias) (De Koninck et al 1992). Con Alfre-do también demostramos la comple-jidad de las terminaciones sinápticas de transmisores específicos usando señales immunohistoquímicas di-rectas y simultáneas con la aplica-ción de anticuerpos monoclonales convencionales, bi-específicos (SP) e internamente radiomarcados (EK); demonstrando que las interacciones entre los transmisores de SP y EK en la medula espinal son de carác-ter post-sináptico a la entrada de la información nociceptiva (Ribeiro-da-Silva et al 1991), contrariamente a la idea aún prevalente en algunos libros de texto.

Mi primer estudiante de grado de McGill, Lorella Garofalo (hoy Jefe de Asuntos Regulatorios de Pfizer) fue entrenada por Rita Levi-Montalcini en la aislación del factor de creci-miento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés); material que utilizamos en muchos estudios previos a la aparición de formas recombinantes. Mi amistad con Rita Levi Montalcini e interacciones con la industria far-macéutica italiana me llevó a tomar un interés en el rol de NGF y en la acción de gangliósidos en la repara-ción del SNC. Como resultado, nos embarcamos en estudios para inves-tigar las consecuencias de la aplica-ción de NGF exógeno, gangliósido GM1 o ambas moléculas en la re-cuperación del fenotipo colinérgico de las neuronas del cerebro basal anterior, luego de la atrofia neuro-nal retrógrada provocada por infar-tos corticales (Cuello et al 1989). En esos estudios demostramos que los gangliósidos GM1 actúan sinérgica-mente en las respuestas tróficas de NGF exógeno in vitro y en el cerebro adulto, in vivo (Cuello et al 1989) .

Revisé, entonces, el tema de las posibilidades terapéuticas-reparati-

vas de gangliósidos respondiendo a una invitación de la revista Advan-ces in Pharmacology (Cuello 1990). Lamentablemente el “momentum” de la farmacología de gangliósidos y su posible aplicación terapéutica ha quedado como una historia inte-rrumpida, dada la retirada de FIDIA Pharma (Italia), institución pionera que apoyaba este campo de inves-tigación y proporcionaba gangliósi-dos purificados de alta calidad. Más recientemente he relatado mi expe-riencia en farmacología experimen-tal con gangliósidos y NGF en tribu-to a Robert Leeden, antiguo colega y uno de los padres de la neurobio-logía de gangliósidos (Cuello 2012).

En ese período, nuestros trabajos en McGill demostraron que el NGF exógeno no sólo previene la atrofia de neuronas colinérgicas del ce-rebro basal anterior, sino que, más allá de ello, provoca una “sinapto-génesis” compensatoria en las áreas corticales remanentes (Garofalo et al 1992). Nuestras ideas de la época sobre la neurobiología y patología del NGF fueron reflejadas en varios artículos de revisión (Cuello 1993, Cuello 2010).

Nuestra investigación en McGill sobre neurotrofinas nos llevó a de-mostrar que cantidades mínimas de NGF endógeno, o sea originado continuamente en el cerebro, son responsables de mantener el núme-ro y tamaño de las sinapsis colinér-gicas de la corteza cerebral. Esto fue demostrado secuestrando el NGF endógeno en el espacio extracelu-lar con nuestros anticuerpos mono-clonales anti-NGF o bloqueando su receptor de alta afinidad (TrkA) uti-lizando moléculas NGF-miméticas, desarrolladas por el colega argen-tino Uri Saragovi. Así demostramos que la immuno-neutralización de NGF endógeno o de su receptor de alta afinidad resultaba en la pérdida y atrofia significativa de las sinapsis


colinérgicas corticales pre-existentes (Debeir et al 1999, demonstrando que NGF endógeno es responsable del mantenimiento del “día a día” de conexiones colinérgicas. Hallaz-go en línea con el clásico concepto de Donald Hebb de plasticidad si-náptica y fortalecimiento de circui-tos por la actividad nerviosa (Morris 1999).

Nuestro interés en rol de NGF en la fisiología y patología del SNC ha sido posible gracias al trabajo se-minal que hicimos con un talento-so estudiante de doctorado de San Juan, Martín Bruno. Con Martín, re-establecimos en McGill el sistema de superfusión de tejido nervioso que usara en Cambridge. Con Mar-tín descubrimos que, contrario al dogma precedente, el precursor de NGF (proNGF) y no NGF maduro (mNGF) es la molécula liberada en forma dependiente de la actividad nerviosa en la corteza de la rata (Bruno and Cuello 2006).

Entender cómo, una vez libe-rado, el proNGF se convierte en mNGF y luego resolver por qué es difícil detectar mNGF en el cerebro adulto nos llevó dos años. Cuando lo resolvimos propusimos una vía me-tabólica explicando la conversión de NGF de inmaduro a maduro en el espacio extracelular y la posterior inactivación del material remanente de mNGF no internalizado por sus receptores de alta afinidad. Some-timos la evidencia de este camino metabólico a “track II” de la revis-ta PNAS (o sea revisado por pane-les independientes). Hans Thoenen resultó ser el editor seleccionado por PNAS. Hans había propuesto la idea prevalente de que proNGF se metabolizaba intracelularmente y que NGF era liberado en su forma madura. Fue escéptico de nuestros resultados y nos pidió evidencias adicionales antes de someter la su-misión a revisión por expertos, así

lo hicimos. Las respuestas de los “reviewers” fueron muy positivas y Thoenen fue un ejemplo de caballe-rosidad intelectual y de integridad profesional recomendando su publi-cación. El trabajo (Bruno and Cuello 2006) nos dio muchas satisfacciones posteriores. Así demostramos con Martín la desregulación de dicha vía metabólica en la EA, significan-do un compromiso de la conversión de proNGF a mNGF y explicando la atrofia de las neuronas colinérgi-cas del cerebro anterior totalmente dependientes de la presencia de mNGF endógeno (Bruno et al 2009).

Posteriormente demostramos far-macológicamente (bloqueando la maduración de NGF o su degrada-ción) que este camino metabólico controla el fenotipo colinérgico de terminales nerviosas en la corteza cerebral (Allard et al 2012) y más re-cientemente, del soma de las neuro-nas colinérgicas del cerebro anterior y basal (Allard et al 2018)

El arribo más tarde de otra es-tudiante argentina, Florencia Iulita, nos permitió extender el concepto de desregulación de la vía metabó-lica de NGF a la patología de Alzhe-imer en individuos con síndrome de Down (SD). Con ella y excelentes colaboradores de nuestro labora-torio y de EE.UU., entre ellos Jorge Busciglio -otro argentino- pudimos demostrar la desregulación del ca-mino metabólico de NGF en células corticales fetales humanas, en mo-delos genéticos de SD en ratón y en cerebros humanos de SD con pato-logía de Alzheimer, como es de es-perar por la trisomía del cromosoma 21 codificando por la proteína APP (amyloid precursor protein) (Iulita et al 2014). Más allá de ello, y en cola-boración con Filippo Caraci (Univer-sidad de Catania, Italia), estudiamos las moléculas de la vía metabólica de NGF y también marcadores de inflamación en sangre de individuos

con SD en un estudio longitudinal, demostrando que en individuos en los cuales el valor de proNGF en sangre se eleva en un año predice un deterioro cognitivo importante subsiguiente, durante la etapa de la patología “silenciosa” de Alzheimer (Iulita et al 2016). Nuestras ideas sobre el progreso de la patología de Alzheimer y el metabolismo de NGF fueron reflejadas en una revisión en Trends in Pharmacological Sciences (Iulita and Cuello 2014)). Por sus trabajos en SD, Florencia obtuvo el premio “Annette Karmiloff-Smith” a la mejor tesis sobre SD, otorgado por un grupo internacional de in-vestigadores (T21 Research Society). El camino metabólico de la libera-ción, maduración y degradación de NGF y su deregulación en la EA esta representado en un video: https://meetings.ami.org/2018/project/ngf-metabolism-in-alzheimers-disease/

Nuestro laboratorio de McGill desarrolló un número de modelos transgénicos de la patología ami-loidea de la EA en ratón y en rata que expresan formas mutadas de la proteína APP presente en formas genéticas de la enfermedad. Fue la primera rata transgénica expresando APP humano (codificada UKU25) con expresión intraneuronal pato-lógica del péptido amyloidogénico Aβ, componente central de EA. Tra-bajo -en colaboración con el Insti-tuto Virtanen de Finlandia y con mi amigo de Cambridge y Oxford, Fran-cisco Baralle (entonces Director del ICGEB de Trieste)- el modelo, per-mitió demonstrar que Aβ intraneuro-nal es suficiente para provocar dete-rioro cognitivo. Concepto más tarde reforzado con la generación de una nueva rata transgénica (McGill-R-Thy-APP) produciendo la patología amiloidea completa de la EA, inclu-yendo placas amiloides maduras, procesos neuríticos distróficos y in-flamación alrededor de las placas.


Con Valentina Echeverria y más tarde con Dina Arvanitis demostra-mos in vitro (Arvanitis et al 2007) que un contenido intracelular mo-derado del péptido Aβ puede tener un rol fisiológico en plasticidad sy-náptica y, por el contrario, un rol negativo cuando la acumulación es excesiva. Con mi entonces estudian-te “Ted” Wilson, en una publicación en Cerebral Cortex, que la acumu-lación intraneuronal de Aβ in vivo bloquea la movilización de CRTC1 al núcleo impidiendo la ligazón de CREB activado en el dominio del DNA nuclear CRE para la expresión de proteínas claves de la plasticidad sináptica.

Este concepto de la patología amiloidea intraneuronal fue defen-dido por nosotros y un número de laboratorios líderes en USA y Euro-pa. Sin embargo, este concepto fue seriamente desafiado en 2010 con una publicacin en el Journal of Neu-roscience por un grupo prestigioso de EE.UU. En un trabajo publicado en Acta Neuropathologica Commu-nications (Iulita et al 2014) nuestro grupo demostró, con microscopía confocal y de alta resolución, evi-dencia indiscutible sobre la presen-cia simultánea e independiente de immunoreactividades al péptido Aβ y la proteína APP, en nuestra rata transgénica modelo de la EA, así como también la existencia real de Aβ en etapas previas a placas ami-loideas utilizando espectrometría de masas (Iulita et al 2014). Nuestra pu-blicación aparece, al mismo tiempo, que los editores del Journal of Neu-roscience deciden retraer el artículo contradictorio sobre Aβ intraneuro-nal. Este episodio lleva a comenta-rios extensos en un portal electróni-co especializado en Alzheimer (Al-zForum), página web dependiente de la Asociación de Alzheimer de EE.UU.

Muy recientemente publicamos

similar evidencia de acumulación intraneuronal de Aβ en material de la corteza enthorinal de individuos sin compromiso cognitivo, en te-jidos con una preservación post mortem, excepcional. Vimos que la presencia intraneuroral del péptido Aβ amiloideo es in crescendo con la edad de los sujetos, precediendo la clásica patología de la proteína tau (Welikovitch et al 2018). Un trabajo que además desafía el dogma que tau inicia la patología de Alzheimer en la corteza entorhinal en ausencia de Aβ, tema fundamental que re-quiere futuras investigaciones.

La excesiva acumulación del péptido Aβ, en particular en forma oligomérica, nos llevó también a pro-poner su rol en desatar un fenómeno pro-inflamatorio muy temprano e independiente de la clásica inflama-ción del SNC como consecuencia de las placas amiloideas (Ferretti et al 2012). Un fenómeno que demos-tramos como acelerador de la pato-logía de Alzheimer independiente-mente de la clásica inflamación tipo Metchnikoff circundante a las placas amiloideas. Proponemos más tarde que el estrés resultante de la acu-mulación intracelular de péptidos Aβ convierte a las neuronas mismas en “agentes inflamatorios” (Hanzel et al 2014). Más recientemente he propuesto formalmente en un artí-culo en Trends in Pharmacological Sciences (Cuello 2017) la existencia de dos procesos inflamatorios extre-mos en el continuum de la patología de Alzheimer: uno temprano y agra-vante de la enfermedad, ocurriendo al inicio de la patología de la EA y, en el otro extremo, una inflamación tardía con componentes dominantes de actividad immunitaria y de reso-lución de lesión que es coincidente con la manifestacion clínica de Al-zheimer. Estas ideas explicarían por qué las drogas anti-inflammatorias disminuyen la incidencia de Alzhei-mer, mientras que su uso terapéutico

luego de la presentación clínica es inefectivo o aún agravante -estrate-gia terapéutica fallida que ha costa-do billones de dólares a la industria farmacéutica-. Nuestras ideas han sido enfáticamente compartidas por Joseph Rogers, uno de los “padres” del concepto de inflamación del SNC en Alzheimer en una publica-ción reciente (“Alzheimer’s & De-mentia”, 2018), invitando a la crea-ción de un consorcio internacional de expertos.

Nuestro interés en la patología amiloidea de la EA, los procesos acompañantes a esa patología y te-rapéutica experimental nos llevó a generar nuevos modelos transgé-nicos tanto en ratón como en rata. Nuestra rata transgénica, conocida como McGill-R-Thy1-APP, ha sido de uso experimental en academia e in-dustria en Canadá, EE.UU., Argenti-na, Alemania, Irlanda, Noruega, Re-pública Checa, Bélgica y otros paí-ses. Las ventajas de la rata para estos estudios han sido discutidas por no-sotros en una revisión en Molecular Neurodegeneration (Do Carmo and Cuello 2013) y sus ventajas para in-vestigaciones de neuroimágenes en Trends in Neurosciences (Zimmer et al 2014).

Estos modelos nos han permiti-do una serie de trabajos que ilustran diversas posibilidades terapéuticas tempranas, más allá de la clásica in-munoterapia que aún no ha obteni-do éxito en la clínica. Por ejemplo, hemos explorado los efectos de mi-nociclina, una tetraciclina con efec-tos anti-inflammatorios en el sistema nervioso, demostrando que atacan-do la inflammación temprana, antes de la aparición de placas amiloi-deas, se disminuye la carga amiloi-dea cerebral así como la actividad de BACE1, la enzima que inicia la formación del péptido Aβ (Ferretti et al 2012). Asimismo, los efectos anti-inflamatorios de una droga multi-


blanco denominada M30 disminu-yeron la respuesta microglial con notable recuperación de la pérdida cognitiva previa a la intervención farmacológica. Por otro lado, el ra-tón APP transgénico de McGill nos permitió demostrar que la conoci-da hypometilación del DNA en el Alzheimer clínico no es necesaria-mente un fenómeno estocástico. Por lo contrario, con mi colaborada cercana, Dra. Do Carmo, hemos demostrado que la acumulación anormal de Aβ intraneuronal es su-ficiente para generar una hypometi-lación del DNA, particularmente en las neuronas de la corteza cerebral y del hipocampo (Do Carmo et al 2016). Muy notablemente, este tra-bajo ilustró que la administración de S-Adenosil metionina, la molécula que ubicuotamente provee el grupo metilo a procesos bioquímicos, es suficiente para re-establecer el equi-librio de metilación del DNA cere-bral. Así, metilando el gen bace1, y por lo tanto disminuyendo la pato-logía amiloidea y restableciendo la pérdida de memoria manifiesta en los ratones transgénicos (Do Carmo et al, 2016).

Nuestro laboratorio permanece interesado en la terapéutica experi-mental de la EA. Exploramos las po-

sibilidades terapéuticas de “micro-dosis” de litio en la rata transgénica APP. Para ello, usamos una nueva formulación nanoencapsulada que penetra fácilmente el cerebro. Las dosis fueron entre 100 y 400 veces menores a las dosis convencionales de litio empleadas para el tratamien-do de trastorno bipolar en la clíni-ca. Esta microdosis de litio fue su-ficiente para recuperar alteraciones cognitivas, disminuir la patología cerebral amiloidea y estimular la re-generación neuronal en el hipocam-po (Wilson et al 2017). Una oportu-nidad que merece atención clínica.

Presentemente, la terapia coli-nérgica en Alzheimer está despres-tigiada porque no cura la enferme-dad; lo cual es un error, dado que el tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa es lo único que mejora la memoria en forma tran-sitoria en estadios sintomáticos de Alzheimer, cuando el daño neuro-nal es irreversible. En nuestra rata transgénica, utilizando una droga experimental (denominada AF710B) que estimula simultáneamente re-ceptores colinérgicos muscarínicos y de sigma-1, con la Dra. Helene Hall hemos demostrado que su apli-cación resulta en un efecto modifi-cador de la enfermedad; dado que la

mejora cognitiva y disminución no-table de la patología se mantienen luego de un mes de interrupción del tratamiento (equivalente a tres años humanos) (Hall et al 2018).

Estos resultados prometedores de farmacología experimental son sig-nificativos porque señalan que exis-ten posibilidades de monoterapia o de terapia combinada que podrían demorar la progresión de la patolo-gía “latente” de Alzheimer antes de su presentación clínica. La identifi-cación inequívoca de la progresión de la patología de Alzheimer 10 ó 15 años antes de su presentación clí-nica es el mayor desafío presente en nuestro campo de investigación. Su resolución, antes de la aparición de trastornos cognitivos, permitiría tra-tamientos efectivos. Se calcula que demorar la patología por solo 5 años disminuiría la incidencia de la enfer-medad en un 50%.

Nuestro grupo actual se con-centra hoy en la identificación de nuevos biomarcadores revelando patología preclínica de Alzheimer y su terapia experimetal. El éxito del grupo está basado en la excepcional calidad de sus miembros, de Cana-dá, Italia, Francia, Australia, China, México y Argentina. Destaco la con-

Figura 13. Nuestro presente grupo de investigación en McGill. Arriba en el atrio del edificio de Ciencias en el 2018. Abajo nuestra reunión anual de Navidades en una residencia en la montaña perteneciente a McGill.


tribución de argentinos tales como Adriana Ducatenzeiler, mi fiel y efi-ciente “Senior Technician”, y la de los ex-doctorantes Martín Bruno y Florencia Iulita, profesionales inde-pendientes; así también como el li-derazgo de mis presentes “Research Associates” Drs. Sonia Do Carmo y Helene Hall. (La Fig. 13 illustra nuestro grupo de investigación en McGill en invierno y verano).

11. EL PASADO Y EL FUTURO

Debo a mi esposa Martha mi gratitud por el apoyo incondicional a mi carrera científica que significó muchas privaciones en los años ini-ciales. El mayor regalo de la vida ha sido Martha, nuestras hijas Paula y

Karina, nuestros hijos políticos Ri-chard y Marcus, y nuestros seis fabu-losos nietos. Del pasado debo decir que si he tenido éxito en la ciencia es en gran parte debido a la exce-lente calidad de la formación se-cundaria y universitaria recibida en Argentina. Tengo aún en mi oficina los retratos firmados de De Robertis, Leloir y Houssay, quienes fueron mis primeros héroes y maestros cientí-ficos. Debo mucho al ambiente de libertad de expresión de California y a “Fran” Ganong por su generosidad científica y personal. A Inglaterra por ofrecerme (en mi “auto-exilio”) un “hogar” y ambientes excepcionales y privilegiados para la investigación científica, en un momento crítico de crecimiento profesional. Debo mu-

cho a la estimulante colaboración con mi gran amigo César (Milstein) y al ambiente del NCPU de Cambrid-ge y a su director, Les Iversen, por ofrecerme mi primera posición de investigador independiente cuando las puertas se cerraban en Argentina y por su claridad de pensamiento. A la Universidad de Oxford le debo el privilegio de ofrecerme la creación y liderazgo de una nueva iniciativa académica de fusionar neurofarma-cología con neuroanatomía, en los Departamentos de Farmacología y de Anatomía Humana. Al Lincoln College de Oxford debo agradecer la amistad y riqueza intelectual de los Fellows de todas las disciplinas en un verdadero ambiente de “Univer-sitas”. A McGill debo el apoyo reci-

Figura 14. Ocasión de mi investidura como “Officer of the Order of Canada” en el 2010. En presencia del enton-ces Gobernador General de Canadá, en representación de la Reina Elizabeth II, su Excelencia el Honorable David L. Jonhston. Con la gratificante compañía de mi esposa Martha Kacs y de nuestras hijas (a la izquierda) Paula Cuello-Wolffe y (a la derecha) Karina Cuello-Kaeller.


bido para implementar “sueños pro-fesionales, el privilegio de dirigir un grupo de doctorantes y profesionales excepcionales y al país por recono-cer mis contribuciones académicas y científicas con el nombramiento (de “nation builder”) como “Officer of the Order of Canada”, el segundo máximo honor otorgado en el país por el Gobernador General de Ca-nadá, en nombre de la Reina Eliza-beth II (Fig. 14), dado que Canadá es una monarquía parlamentaria.

Es importante reconocer que nada pudo haber sido construído sin el privilegio de tener colaboradores científicos establecidos y estudiantes excepcionales en las universidades de California, Cambridge, Oxford y McGill.

El futuro es imposible de prede-cir. Sin embargo, puedo anticipar que seguiré cultivando a “tiempo completo” la pasión por la ciencia, los amigos y, por sobre todo, la fa-milia por el tiempo que mi cerebro y mi cuerpo lo permita. Con respecto a la ciencia mantendré la dicta de Leloir de “seguir tirando de la punta del hilo” para la mejor comprensión de las etapas iniciales de la EA, con el objetivo de contribuir a su diag-nóstico y tratamiento temprano. Cierro esta reseña personal con mi aplauso y admiración por los cien-tíficos argentinos, quienes siguen contribuyendo a la ciencia en forma significativa, aún en condiciones es-tructurales y sociales difíciles a tra-vés de etapas históricas cambiantes.

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MI INESPERADA AVENTURA EN LAS NEUROCIENCIAS, … · 2019. 4. 16. · MI INESPERADA AVENTURA EN LAS NEUROCIENCIAS, SIGUIENDO LA RUTA MENOS TRANSITADA Palabras clave: Neurotransmisores