mGlu5 Antagonisten zur Behandlung des Fragilen X mGlu5 Antagonisten zur Behandlung des Fragilen X SyndromsSyndroms

Georg Jaeschke, F. Hoffmann-La Roche

Zusammenhang zwischen Fragile X & mGlu5 Pharmakologische Korrektur der erhöhten Proteinsynthese

2

Schema von: Doelen et al., 2010; Data from: Osterweil et al., 2010Human FXS/WT [11C]-leucine PET Daten C.B. Smith (NIMH) at ‘FRAXA Investigators Meeting’ May 2010

NormaleProteinbiosynthese

Normal Situation Fragiles X

ErhöhteProteinbiosynthese

Fragiles X+ mGlu5 Hemmer

KorrigierteProteinbiosynthese

mGlu5inhibitor

Genetische Reduktion der mGlu5 Aktivität normalisiert Spine Morphologie

Data from: Doelen et al. 2008; data for apical dendrites are shown (similar data for basal dendrites)

Zusammenhang zwischen Fragile X & mGlu5 Korrektur der veränderten synaptischen Spine Morphologie

3

wt Fmr1 Y/- mGlu5 +/-Fmr1 Y/-

&mGlu5 +/-

-50% mGlu5 receptor= fully rescued spine morphology wt

Fmr1 Y/-

mGlu5 +/-

Fmr1 Y/-

mGlu5 +/-&

CTEP – eine langlebiger mGlu5 Antagonist

mGlu5 Antagonisten mit einer langlebigen Wirkung in der Maus waren bis vor kurzem nicht verfügbar, um die mGlu5-Fragiles X Hypothese zu testen

Roche hat mit CTEP zum ersten Mal solch einen mGlu5 Antagonisten beschrieben

In Zusammenarbeit mit Mark Bear wurde CTEP in der Fragilen X Maus unter chronischen Bedingungen getestet.

Resultate

Phenotyp der Fragilen X Maus wird durch chronische CTEP Gabe normalisiert

o Spine Morphologieo Lernen und Gedächtnis o Krampfanfälle o Angstzuständeo Körperwachstum & Geschwindigkeit der Proteinsynthese

Fragile X Mäuse wurden ab einem Alter von 5 Wochen behandelt – Normalisierung des Phenotyp zeigt Potential für eine den Krankheitsverlauf verändernde Wirkung

RO4917523 befindet sich in der klinischen Entwicklung (Phase IIb)

RO4917523 0.5 mg

~ 3- Wochen Screening

12-Wochen 3-WochenKontrolle

PLACEBO

RO4917523 1.5 mgCGI-S >3 + ABC >20

Stabile Medikamentierung für 8 Wochen

● Phase IIb Fragile X klinische Entwicklung (Alter 14-50; 180 Probanden)

● EU-Länder: UK, Schweden, Frankreich, Niederlande● Nicht EU-Länder: US, Kanada, Peru, Chile, Mexiko, Argentinien● Ergebnisse: Erwartet für Q4/2013

Medikamente in der klinischen Entwicklung für das Fragile X Syndrom

Roche Novartis Neuropharm

Seaside Seaside

Code RO4917523 AFQ056 Fenobam STX107 ArbaclofenStrukturPhase IIb II/III I I IIIDosierung 1 X 0.5-1.5mg 2 X 25-100 mg 100 mg* nicht publiziert 3 X 10 mg**

lang (1 dose/day)

kurz (1 pro Tag) nicht publiziert kurz

Indikation

Depression, Fragile X

LID-PD, Fragile X, Huntington Fragile X Fragile X Fragile X,

Autismus Bemerkung ----- ------ Entwicklung

gestoppt ----- ------

ClNH

N

O

N

NH

O

S

NNF

N

mGlu5 Antagonisten GABA-B Agonist

ClNH2

OH

O

H

nicht publiziert

* Höchste getestete Dosis in einer Single Dose Studie ** Standard Dosierung

N H

H

OH

O

O

Zusammenfassung und Ausblick

Präklinische Experimente mit dem mGlu5 Antagonisten CTEP stärken die mGlu5 - Fragiles X Theorie

Phase IIa Studie mit RO4917523 ist abgeschlossen – Ergebnisse sind noch nicht publiziert.

Phase IIb Studie mit RO4917523 wurde Anfang 2012 begonnen.

Weitere Studien mit Jugendlichen und Kindern sind geplant.

Aktuelle Informationen zu RO4917523 sind unter http://clinicaltrials.gov einsehbar

We Innovate Healthcare

Fragiles X Syndrom – ‘mGluR Theorie’

10

1943 1991

Fmr1 Genidentifiziert mGlu5

FMRP hemmtTranslation

2001

mGlu5 Hemmer & FXS:Klinische Entwicklung

2009

1969 1994

Gp1 Aktivierung Synaptische FMRP Translation

1997 2002

MPEP

1999

Martin-BellSyndrom

mGluR Theorie