Metformin – immer noch Basis der oralen antidiabetischen ... · KDP/KN Metformin – immer noch Basis der oralen antidiabetischen Therapie? Wann und welche zusätzlichen Medikamente?

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Metformin – immer noch Basis der oralenantidiabetischen Therapie? Wann und welche

zusätzlichen Medikamente?

56. Bayerischer Internistenkongress

21. – 22. Oktober 2017, München

K.-D. PalitzschKlinik für Endokrinologie, Diabetologie, Angiologie und

Innere Medizin, Notfallzentrum am Klinikum NeuperlachKlinikum Neuperlach

Städt. Klinikum München GmbH

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NVL Therapie des Typ - 2 - Diabetes 2013

In der Basistherapie keine Metforminempfehlung mehr !

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Diabetes Care 2017

Kohortenstudie in Norddänemark mit allen Metforminbeginnern beiTyp 2 Diabetes mellitus. Studiendauer von 2000 – 2012, mittlereNachbeobachtung 2.6 Jahre. 24.752 Patienten, mittleres Alter 62.5 Jahre,55 % männlich. HbA1c-Bestimmung bei Studieneinschluß und Ziel, in 6 MonatenHbA1c max. zu senken (<6.5%).

Outcome:

1) Inzidenz Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod in Abhängigkeit vom HbA1cnach 6 Monaten Therapie im Verlauf

2) Adjustierte HR für Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod in Abhängigkeit von derHöhe des HbA1c-Abfalls/Anstiegs nach 6 Monaten Therapie im Verlauf

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Diabetes Care 2017

Kumulative Inzidenz (%) für Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod

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Pharmakokinetik von Metformin

Variable Kommentar

Bioverfügbarkeit 50 – 60 %; Absorptionhauptsächlich im Dünndarm

Plasmakonzentration 1 – 2 μg/ml 1 – 2 h nach Gabe von 500 – 1.000 mg;keine nennenswerte Plasma-Eiweißbindung

Plasma-HWZ 1.5 – 4.9 h

Metabolismus keine meßbare Metabolisierung

Elimination 90 % innerhalb von 12 h renalausgeschieden

modifiziert nach Bailey CF et al., N Engl J Med 1996

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Wirkmechanismen von Metformin

DeFronzo RA et al., J Clin Endocrinol Metab 1991; Stumvoll M et al., N Engl J Med 1995

Offene/geschlossene Symbole vor/nach Metformingabe

Reduktion hepatische Glukoneogenese und Blutzuckerspiegel

Konsequenz: Insulinspiegel Insulinresistenz

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Wirkmechanismen von Metformin III

Metformin aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase(AMP) in Hepatozyten

Glukosestoffwechsel

Fryer LG et al., J Biol Chem 2002; Shaw RJ et al., Science 2005; Zhou G et al., J Clin Invest 2001;

Hemmung mehrererEnzyme, die für Cholesterin-und Fettsäurebiosyntheseverantwortlich sind

Reduzierte Lipogenese Substrate Gluconeogenese

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Wirkmechanismen von Metformin IV

Metformin beeinflußt Regulation von Peutz-Jeghers Protein (LKB1)

LKB1 ist ein humaner Tumor Suppressor und aktiviert AMPK

Inhibierung von Zellwachstum

Günstige Effekte bei ver-schiedenen Tumorarten?

Fryer LG et al., J Biol Chem 2002; Shaw RJ et al., Science 2005; Zhou G et al., J Clin Invest 2001;

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Der Inkretin-Effekt zeigt sich in derReaktion der Betazelle auf orale vs. iv Glukose

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1986

Venöse

Pla

smaglu

kose

(mm

ol/l

)

Zeit (min)

C-P

eptid

(nm

ol/l

)

11

5,5

0

01 60 120 180 01 60 120 180

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Zeit (min)02

02

Inkretin-Effekt

Orale Glukose

iv Glukose

Mittelwert ± Standardfehler (SE); n = 6; * p0,05; 01-02 = Glukose-Infusionszeit.

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Wirkungen von Inkretinen

Nahrungs-aufnahme

β-Zellen

Ausschüttungaktiver InkretineGLP-1 und GIP*

Pankreas

Glukoseabhängiges Insulin

(GLP-1 und GIP*)

Glukoseauf-nahme

durch periphereGewebe

Glukose-abhängiges Glukagon(GLP-1*)

Magen-Darm-Trakt**DPP-4-Enzym

InaktivesGIP*

InaktivesGLP-1*

HepatischeGlukose-

produktion

Blutzucker in derNüchternphase

und postprandial

α-Zellen

Brubaker PL et al., Endocrinology 2004; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008

GLP-1 = glukagonähnliches Peptid-1; GIP = glukoseabhängiges insulinotropesPolypeptid; **DPP = Dipeptidyl-Pepditase

Sättigungsgefühlvia Parasympathicus

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Pathophysiologie Typ 2 Diabetes mellitus

Glukose Insulin

C-Peptid

GLP-1

GIP

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Intravenös appliziertes Metformin ist unwirksam, nur die oralverfügbare Form zeigt die bekannten Effekte!

Sum CF et al., The effect of intravenous metformin on glucose metabolismduring hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 1992

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Intravenös appliziertes Metformin ist unwirksam, nur die oralverfügbare Form zeigt die bekannten Effekte!

Sum CF et al., The effect of intravenous metformin on glucose metabolismduring hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 1992

Hauptwirkungen von Metformin werden über denGastrointestinaltrakt vermittelt!

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Figure 1—Effects of metformin on GLP-1(7–36)amide/(7–37) levels. GLP-1(7–36)amide/(7–37) levels before thebeginning of theclamp (pre), immediately before theoral glucose load (0),and 30, 60, and 90 min after the oral glucose load on day 0 (e ) and on day 15 (f ). A, activetreatment group; B, control group. Dataareexpressedasmeans SD. *P 0.05vs.baseline(time0); §P 0.05 vs. before treatment (day 0).

Effect of Metformin on Glucagon-LikePeptide 1 (GLP-1) and Leptin Levelsin Obese Nondiabetic Subjects

Mannucci E et al., Diabetes Care 2001

Metformin

KontrollenN=20, 10 Probanden/10 Kontrollen

Probanden adipös, kein DM

14 Tage Metformin 2.550 mg/d vs

Placebo

Euglykämisch/hyperinsulinämer

Clamp

Orale Glukosebelastung

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Diabetes Obes Metab 2016

Mögliche Mechanismen (Auswahl)

Metformin als direkter Stimulator der GLP-1 Sekretion

Metformin als GLP-1 Verstärker

Metformin als DPP-4 Inhibitor

Metforminwirkung über verändertes Darmmikrobiom

Metformin als indirekter Aktivator der GLP-1 Sekretion

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Mögliche Mechanismen (Auswahl)

Metformin als direkter Stimulator der GLP-1 Sekretion

Metformin als GLP-1 Verstärker

Metformin als DPP-4 Inhibitor

Metforminwirkung über verändertes Darmmikrobiom

Metformin als indirekter Aktivator der GLP-1 Sekretion

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Gallensäuren

Produktion in der Leber

Speicherung in Gallenblase

Nach Mahlzeit Abgabe ins Duodenum

Aktive Reabsorption in Enterozyten(apikaler Na+ abhängiger Gallen-

säurentransporter=ASBT)und passiver Transport bzw. Wieder-

aufnahme durch Hepatozyten (entero-hepatischer Kreislauf)

Funktionen von Gallensäuren (Auswahl)

• Vermittler von Fettlöslichkeit

• Signalmoleküle über Gallensäurenrezeptor(7-transmembrane bile acid receptor=TGR5;Expression von TRG5 in Leberzellen, braunemFettgewebe und in enteroendokrinen L –Zellen)

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TGR5=7-transmembrane bile acid receptor

ASBT=apikaler Na+ abhängigerGallensäurentransporter

FXR=nukleärer Farnesoid X Rezeptor

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Pharmakokinetik von Metformin

Variable Kommentar

Bioverfügbarkeit 50 – 60 %; Absorptionhauptsächlich im Dünndarm

Plasmakonzentration 1 – 2 μg/ml 1 – 2 h nach Gabe von 500 – 1.000 mg;keine nennenswerte Plasma-Eiweißbindung

Plasma-HWZ 1.5 – 4.9 h

Metabolismus keine meßbare Metabolisierung

Elimination 90 % innerhalb von 12 h renalausgeschieden

modifiziert nach Bailey CF et al., N Engl J Med 1996

Duodenum/Jejunum

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Ca. 50 % einer therapeutischen Metformindosis gelangen in dendistalen Dünndarm. Die Metforminkonzentration in der Darmmukosaist ca. 300 x höher als im Plasma (Bailey CJ et al., Diabetologia 2008)

Hypothese: Retardierte Metformindareichungsformen nützen die„enterischen“ Effekte der Substanz besser als akut verfügbare

Studiendesign: Menschen mit Typ 2 Diabetes über 12 Wochenvergleichend mit Metformin DR und Metformin XR behandelt

Buse JB et al., Diabetes Care 2016

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Lactatspiegel

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Effekte einer Monotherapie mit Metformin

• Senkung des NBZ und des pp BZ um ca. 20 %

• HbA1c – Senkung ca. 1.5 %

• Reduktion Triglyceride, freie Fettsäuren, LDL-Cholesterin

• Diskrete Blutdrucksenkung

• Reduktion Insulinresistenz

• Verbessert Insulinsensitivität

• Gewichtsneutral/Gewichtsreduktion

• Keine Hypoglykämien

Bailey CJ et al., N Engl J Med 1996; Mahmood K et al., Eur J Int Med 2013

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Einsatzmöglichkeiten von Metformin

50 % der Pat. mit Typ 2 DMbenötigen nach 3 Jahrenzur HbA1c – Kontrolle ein2. Medikament

(Turner RC et al., JAMA 1999)

Mögliche Kombinationspartnerfür Metformin

Alle anderen OAD

GLP-1 Analoga

Alle Insuline

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Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015

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Phung OJ et al., JAMA 2010

Literaturrecherche MEDLINE/Cochrane CENTRAL 1950 -2010. Randomisiert,kontrollierte Studien add-on Therapie zu Metformin für mindestens 3 Monate.Einschluß von 11.198 Probanden, Typ 2 DM, mittlere Studiendauer 32 Wochen.

1) Abhängig vom Kombinationspartner HbA1c-Senkung 0.64%-0.97%

2) Gewichtszunahme unter SH, Gliniden, Thiazolidinedionen (1.77-2.08 kg)

3) Alpha-Glucosidase Inhibitoren, DPP-IV-Inhibitoren und GLP-1 Analoga

(gewichtsneutral oder Gewichtsreduktion)

4) Hypoglykämierisiko mit SH/Gliniden erhöht (RR 4.57-7.50)

Ergebnisse Metforminkombinationstherapie

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Rationale für Kombination Metformin/DPP-4-Inhibitor

Mechanismus

Metformin DDP-4- Inh

VerbesserteInsulinpro-

duktion

AbnahmeInsulinresistenz

Glucagonsup-pression

HepatischeGlucosepro-

duktion

Nebenwir-kungen

Metformin DPP-4- Inh

Hypoglykämie nein nein

Ödeme/Herz-insuffizienz

nein nein

Gewicht Verlust neutral

GI-NW, seltenLaktatazidose

nein

Pathophysiologische Ansätze Vorteile und Verträglichkeit

Palitzsch K.- D., Dtsch Med Wochenschr 2012

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1364 Therapie - naive Pat.; Alter ca. 53 Jahre, HbA1c ca. 8.7%; BMI ca. 30,5 kg/m2;190 Zentren, 21 Länder: Design: randomisiert, doppel-blind, ParallelgruppenMetformin/Empagliflozin/Metformin + Empagliflozin für 24 Wochen

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MetforminEmpagliflozin

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MetforminEmpagliflozinKombination E/M

HbA1c

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MetforminEmpagliflozinKombination E/M

Gewicht

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Home – Studie (1): Kombinierte BehandlungInsulin/Metformin bei Typ 2 Diabetes

• 390 Pat. randomisiert, davon 353 Pat. 16 Wochen nachuntersucht• Alle Pat. unter Insulin und in Vorlaufphase optimiert eingestellt(4 x tgl. Insulin bzw. 2 x tgl.)

Placebo + Insulin Metformin + Insulin

182 n 171

91/91 Männer/Frauen 76/95

58,9+/-11,1

Alter 63,2+/-9,8

12,0+/-8,0

Diabetesdauer 14,0+/-8,4

5,7+/-5,9

Insulintherapie (Jahre ) 6,5+/-7,5

Ident Komplikationsstatus Ident

Wulffelè MG et al, Diabetes Care 2002

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Home – Studie (2): Kombinierte BehandlungInsulin/Metformin bei Typ 2 Diabetes

Ausgangswert Follow up

pPlacebo Metformin Placebo Metformin

Gesamtcholesterin

(mmol/l)

5,49+/-1,23 5,58 +/-1,13 5,45+/-1,23 5,31+/-0,99 0,006

LDL-Cholesterin

(mmol/l)

3,40+/-1,02 3,54+/-1,03 3,37+/-1,14 3,27+/-0,98 0,01

HbA1c

(%)

7,88+/-1,21 7,86+/-1,17 7,61+/-1,17 6,94+/-0,98 < 0,0001

Tgl. Insulindosis IU/d 69,9+/-33,2 71,0+/-33,1 71,3+/-33,2 63,8+/-40,3 < 0,0001

BMI

(kg/m2 )

29,5+/-4,6 29,9+/-5,2 30,0+/-5,4 29,7+/-5,3 0,001

Ergebnisse nach 16 Wochen

Wulffelè MG et al, Diabetes Care 2002

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Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte

Herz Leber Niere

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Eigenschaften von Metformin-Beeinflussung der Makroangiopathie-

Lancet 1998

Nach 10 Jahren Metformintherapie (n=342 Patienten)39 % Risikoreduktion (p=0.010) für Myokardinfarktund 36 % Reduktion Gesamtmortalität (p=0.011)

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Metformin

Metformin

33 % Risikoreduktion

27 % Risikoreduktion

2008

KDP/KN published online 11. Juni 2016, Diabetes Care

Kein Unterschied Alogliptin vs. Placebo

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Circ Heart Fail 2013

Herzinsuffizienz ist schwere Comorbidität bei Typ 2 DM, Inzidenz 2 – 5 x höherals in der Allgemeinbevölkerung

Nichols GA wt al., Diabetes Care 2004

Historisch wurde Metformin aufgrund des Themas Lakatazidose bei Herzin-suffizienz als kontraindiziert angesehen (auch heute noch Warnhinweise)

Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2007

Metaanalyse zum Thema Typ 2 DM Metformintherapie und HerzinsuffizienzZeitraum 1966 – 2012; 12.994 Arbeiten gefunden, 9 eingeschlossen:Zielparameter: Gesamtsterblichkeit und Hospitalisationsrate unter Metformin

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9 Studien; 34.504 Pat. mit DM Typ 2 und Herzinsuffizienz. 6624 unter Metformin-Therapie (19%), 2 Monotherapestudien mit Metformin; häufigster VergleichspartnerSH, aber auch Glitazone und Insulin (keine Inkretinmimetika). In 2 StudienLVEF <30%

23 % Todesfälle Metformin vs 37 % Todesfälle Kontrollgruppe35 % Klinikaufnahmen Metformin vs 64 % Kontrollgruppe

20 % Risikoreduktion Gesamtsterblichkeit unter Metformin, keineerhöhte Laktatazidoserate Eurich DT et al., Circ Heart Fail 2013

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In patients with diabetes and HF, glycaemic controlshould be implemented gradually and moderately,giving preference to those drugs, such as metformin,that have been shown to be safe and effective. Incontrast to what was previously believed, metformin issafe to use in patients with HFrEF, and it should bethe treatment of choice in patients with HF440,441 butis contraindicated in patients with severe renal orhepatic impairment, because of the risk of lacticacidosis.

ESC GUIDELINES

2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure

The Task Force for the diagnosis and t reatment of acute and chronichear t failure of the European Society of Cardiology (ESC)

Developed with the special cont r ibut ion of the Hear t FailureAssociat ion (HFA) of the ESC

European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200

doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Derzeit Ø Empfehlung:

SH

Insulin

Glitazone

DPP-4 Inhibitoren

SGLT2-Inhibitoren

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Hepatology 2014

250 Pat. mit DM Typ 2 unter Metformintherapie mit Leberzirrhose(Zeitraum 2000 - 2010). Retrospektive Überlebensanalyse der Pat., diemit Metformin weiterbehandelt bzw. derjenigen, bei denen Metforminabgesetzt wurde.

172 Pat. mit ZirrhoseMetformin beibehalten

78 Pat. mit ZirrhoseMetformin abgesetzt

Überleben Metformin vs kein Metformin 11.8 vs 6.0 J (Child A); p=0.006Überleben Metformin vs kein Metformin 7.7 vs 3.5 J (Child B); p=0.04

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Zhang X et al., Hepatology 2014

57 % Reduktion Gesamtmortalität unter MetforminKeine Laktatazidose unter Metformintherapie

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Biguanide und Laktatazidose

Bailey CJ et al., N Engl J Med 1996; Nattrass M et al., Diabetologia 1978; Sirtor CR et al., Clin Pharmacol Ther 1978

Phenformin wird hepatisch metabolisiertund verzögert renal ausgeschieden

Im Gegensatz zu Metformin ist Phen-formin lipophil und hat eine hoheAffinität zu mitochiondrialen Mem-branen. Phenformin hemmt dieAtmungskette effektiv

Phenformin fördert die Freisetzung vonMuskellaktat und inhibiert dieLaktatoxidation

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JAMA 2015

Analyse in verschiedenen Datenbanken von 1950-2014 zu den Themen:Metformin, Nierenerkrankungen, Laktatazidose beim Menschen

Moderat eingeschränkte Nierenfunktion (GFR 30 – 60 ml/min per 1.73 m2)

Metforminspiegel imNormbereich

Laktatspiegel nichtsubstantiell erhöht

Die Rate an Laktatazidosenunter Metformin unterscheidetsich nicht von anderenantidiabetischen Substanzen

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Metanalyse aus 347 Studien;nicht tödliche/tödliche Lakta-azidosen unter Metformintherapie

70.490 Patientenjahre (PJ)unter Metformin vs 55.451PJ Placebo

Häufigkeit von Laktatazidosen:4.3/100.000 PJ unter Metformin5.4/100.000 PJ unter PlaceboKein Todesfall

Cochrane Database Syst Rev 2010

KDP/KN

Frid A et al., Diabetes Care 2010

Bestimmung der Metforminserumkonzentration bei 137 Menschenmit Typ 2 Diabetes mellitus mit unterschiedlicher Nierenfunktion.

Se

rum

ko

nze

ntr

atio

nM

etf

orm

in μ

mo

l/l

TherapeutischerBereich für Metformin4 - 20 μmol/l

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Frid A et al., Diabetes Care 2010

Bestimmung der Metforminserumkonzentration bei 137 Menschenmit Typ 2 Diabetes mellitus mit unterschiedlicher Nierenfunktion.

Se

rum

ko

nze

ntr

atio

nM

etf

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in μ

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l/l

Anmerkung:

Die Arbeitsgruppe hat 7Fälle einer Laktatazidoseunter Metformin untersucht.Die Metforminserumspiegellagen zwischen min. 256 undmax. 682 μmol/l (median 330)!

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27.03.2015

GFR 45-60 ml/min: max. 2 x 500 mg/dGFR < 45 ml/min: Kontraindikation

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27.03.2015

GFR 45-60 ml/min: max. 2 x 500 mg/dGFR < 45 ml/min: Kontraindikation

03.11.2016

GFR 30-60 ml/min: DosisanpassungGFR < 30 ml/min: Kontraindikation

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Empfehlung (FDA)

GFR Bestimmung vor Beginn Metformintherapie

1 x jährliche GFR Kontrolle unter Therapie, bei älteren Menschen öfter

Empfohlene max. Dosis 2.550 mg Metformin

GFR 45 -< 60 ml/min per 1.73 m2 max. 2000 mg Metformin (GFR-Kontrolle)

GFR 30 -<45 ml/min per 1.73 m2 max. 1000 mg Metformin (GFR Kontrolle) und

kein Neubeginn einer Therapie

GFR < 30 ml/min per 1.73 m2 Metformin absetzen

Metforminpause vor Kontratsmittelgabe bei GFR 45-60 ml/min per 1.73 m2 undNeubeginn der Therapie nach GFR-Kontrolle 48 h später

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Hintergrund: IFG, IGT, Übergewicht, geruhsamer Lebensstil änderbar

Placebo

Metformin 850 mg (2x)

Lebensstiländerung7 % Gewicht150 min Sport/W

N=3234; kein DMIFG oder IGTAlter Ø 51 JahreBMI Ø 34 kg/m2

68 % Frauen45 % minority groupsFollow up Ø 2.8 Jahre

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11 vs 7.8 vs 4.8 Fälle/100 Personenjahre Reduktion der DiabetesinzidenzLifestyle vs Placebo 58%Metformin vs Placebo 31%

Number needed to treat (3Jahre)Lifestyle 6.9 PersonenMetformin 13.9 Personen

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Diabetes Care online 10/2017

Wa

hrs

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szu

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Hoch

Niedrig

40 –jähriger Mann, BMI 35 kg/m2, kaumBewegung, gestörte Glukosetoleranz

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19 Parameter aus dem DPP entnommen, die statistischfür die Entwicklung eines DM innerhalb von 3 Jahren sprechen

sowie

6 Parameter aus dem DPP entnommen, die statistisch fürdie Rückkehr zu einer normalen Glukoseregulation innerhalbvon 3 Jahren sprechen

Quartilenbildung für die entsprechenden Risikogruppen

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3 Jahreswahrscheinlichkeit DM zu entwickeln3 Jahreswahrscheinlichkeit für Rückkehr

zur normaler Glukoseregulation

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Diabetes Care 2017

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Diabetes Care 2017

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Metformin: Nebenwirkungen (NW)

Goodarzi et al., Diab Obes Metab 2005; de Jager J et al., BMJ 2010; Bell DS. South Med J 2010;

Gastrointestinale NW(etwa 5 % Therapieabbrüche)

Übelkeit

Abdominelle Krämpfe

Meteorismus, Diarrhoe

Metallischer Geschmack

im Mund

Allgemeine NW

Reduktion intestinale Vit. B12Absorption

Selten megaloblastäre Anämie

Selten periphere Neuropathie

Empfehlung: Langsames Aufdosieren von Metformin, ggf. Dosisreduktion,selten Therapieabbruch, Gabe von Vit. B12

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De Jager J et al., 2010

Vitamin B-12 -, Folsäure- undHomocystein-Spiegel nach 4 Jahrenund 4 Monaten Metformintherapie(3 x 850 mg/d)

Vitamin B-12

Folsäure

Homocystein

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