METFORMIINIIN LIITTYVÄ LAKTAATTIASIDOOSI

Matti Huuskonen

Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos / anestesia ja tehohoito

2019

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

HUUSKONEN, MATTI : Metformiiniin liittyvä laktaattiasidoosi

Opinnäytetutkielma, 31 sivua

Tutkielman ohjaajat: LT dosentti Matti Reinikainen, LL Minna Kiljunen, LL Maarit Lång

MAALISKUU 2019

Asiasanat: tehohoito, metformiini, alkoholi

Metformiini on ensisijainen lääke tyypin 2 diabetespotilailla. Sen mahdollinen haittavaiku-

tus on laktaattiasidoosi. Metformiiniin liittyvän laktaattiasidoosin (Metformin-associated

lactic acidosis, MALA) riskiä on pidetty pienenä ja ilmiön olemassaoloa on jopa kyseen-

alaistettu. MALA:n esiintyvyyttä ei ole aiemmin selvitetty Suomessa. Tämän tutkielman ta-

voitteena oli selvittää MALA:n esiintyvyyttä Pohjois-Karjalan keskussairaalan tehohoitopo-

tilaissa, ottaa selvää kyseisten potilaiden ennusteesta ja selvittää löytyykö tapauksista yhdis-

täviä tekijöitä. PKKS:n teho-osaston tietojärjestelmästä haettiin kaikki potilaat, joilla 2010

– 2016 välisenä aikana on ollut vakava laktaattiasidoosi (pH ≤ 7.20, laktaatti ≥ 10 mmol/l.)

Löytyneistä 117 potilaasta tunnistettiin potilastietojärjestelmän tiedoista kaikki metformii-

nia käyttäneet potilaat. Lopullisen aineiston muodostavat 22 potilastapausta (17 miestä ja

viisi naista), joiden vakavaan laktaattiasidoosiin todettiin liittyneen metformiinilääkitys.

Kolme potilasta (14%) kuoli teho-osastolla ja yksi potilas kuoli myöhemmin erikoissairaan-

hoidon osastolla. Keskeisimmät altistavat tekijät MALA:lle olivat miehillä runsas alkoho-

linkäyttö ja naisilla munuaisten vajaatoiminta. Metformiinin käyttäjien määrä PKKS alu-

eella arvioitiin Kelan lääkekorvaustilastojen ja Suomen lääketilaston lääkkeen ostajamäärien

perusteella. Vakavan, teho-osastolla hoidetun MALA:n ilmaantuvuudeksi saatiin 34 /

100 000 henkilövuotta. Tutkielma osoittaa, että metformiiniin liittyvä laktaattiasidoosi on

todellinen ilmiö ja sen riski on otettava huomioon lääkitystä aloitettaessa ja kontrolloitaessa.

Runsas alkoholinkäyttö ja munuaisten toiminnan heikkeneminen ovat MALA:n riskiteki-

jöitä.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences

School of Medicine

Medicine

HUUSKONEN, MATTI : Metformin-associated lactic acidosis

Thesis, 31 pages

Tutors: docent Matti Reinikainen M.D. Ph.D., Minna Kiljunen M.D., Maarit Lång M.D.

MARCH 2019

Keywords: intensive care, metformin, alcohol

Metformin is the first-line drug for patients with type 2 diabetes. A possible adverse effect

of metformin therapy is lactic acidosis. The risk of metformin-associated lactic acidosis

(MALA) is considered low and has even been questioned. The incidence of MALA has not

been identified in Finland. The aim of this thesis was to find out the incidence of MALA in

North Karelia Central Hospital (PKKS) intensive care unit (ICU) patients, study the prog-

nosis of the patients and explore factors associated with the cases. We searched data from

the clinical information management system to identify the patients who suffered from a

severe lactic acidosis at the PKKS ICU during years 2010-2016 (pH ≤ 7.20, lactate ≥ 10

mmol/l.). The 117 patients found were then screened for metformin use. The final study

group consisted of 22 cases of lactic acidosis (17 male and five female) that were associated

with metformin therapy. Three of the patients (14%) died at the ICU and one patient died at

the hospital ward. The factors associated with MALA were heavy alcohol consumption for

male patients and renal insufficiency among female patients. The number of metformin users

in PKKS hospital area was estimated using the national statistics on medicines. The inci-

dence rate of ICU-treated severe MALA was 34 cases per 100 000 person-years. This study

shows that metformin-associated lactic acidosis is a true phenomenon and that the risk of

MALA must be taken into account when starting and controlling metformin therapy. Heavy

use of alcohol and renal insufficiency are risk factors for MALA.

SISÄLLYS

1. LYHENTEET ................................................................................................................ 5

2. JOHDANTO .................................................................................................................. 6

3. TEOREETTINEN TAUSTA ......................................................................................... 7

3.1 Metformiini ................................................................................................................ 7

3.2 Laktaattiasidoosi ........................................................................................................ 8

4. AINEISTO JA MENETELMÄT ................................................................................. 10

4.1 Tutkimuspotilaat ...................................................................................................... 10

4.2 Tutkimusaineiston käsittely ..................................................................................... 10

4.3 Laktaattiasidoosiin liittyneet tekijät......................................................................... 11

4.4 Metformiinin käyttäjät PKKS alueella .................................................................... 13

5. TULOKSET ................................................................................................................ 13

5.1 MALA:n ilmaantuvuus ............................................................................................ 13

5.2 Potilaiden perustiedot .............................................................................................. 14

5.3 Laboratorioarvot ...................................................................................................... 17

5.2 Metformiiniannos ja mitattu metformiinipitoisuus ................................................. 20

5.3 Potilaiden yleistila ja tukihoidot .............................................................................. 22

5.4 Hoidon kesto ja lopputulos, taudin ennuste ............................................................. 24

6. POHDINTA ................................................................................................................. 26

LÄHTEET ........................................................................................................................... 30

1. LYHENTEET

AMPK adenosiinimonofosfaattiriippuvainen proteiinikinaasi

eGFR estimated glomerular filtration rate, glomerulusten laskennalli-

nen suodatusnopeus

NADH/ NAD+ nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi

ATP adenosiinitrifosfaatti

6

2. JOHDANTO

Metformiiniin liittyvän laktaattiasidoosin (Metformin-associated lactic acidosis, MALA)

esiintyvyyttä Suomessa ei ole selvitetty. Yksittäisiä tapausselostuksia biguanideihin liitty-

västä laktaattiasidoosisista on julkaistu jo 1970-luvulta lähtien. Tuolloin ongelmia aiheutti

pääasiassa fenformiini (Korhonen 1978), joka on sittemmin vedetty pois markkinoilta.

MALA:n riskiä on myös kyseenalaistettu ja pidetty pienenä verrattaessa lääkehoidon hyö-

tyihin (Stades 2004, Järveläinen ja Rönnemaa 2008)

Päivystyksissä ja teho-osastoilla työskentelevät lääkärit kuitenkin kohtaavat aika ajoin tilan-

teita, joissa metformiinilääkitykseen liittyy vakava laktaattiasidoosi (Reinikainen ym. 2008,

Varpula ym. 2008). Myös Fimea on saanut lisääntyvästi haittavaikutusilmoituksia metfor-

miiniin liittyen (Kalliokoski 2011).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää MALA:n esiintyvyyttä keskikokoisen keskus-

sairaalan tehohoitopotilaissa, ottaa selvää kyseisten potilaiden ennusteesta ja selvittää löy-

tyykö tapauksista yhdistäviä tekijöitä. Tutkimus voi auttaa tunnistamaan MALA-

riskitekijöitä ja auttaa tämän henkeä uhkaavan tilanteen välttämisessä.

7

3. TEOREETTINEN TAUSTA

3.1 Metformiini

Metformiini on ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Sitä suositellaan aloitetta-

vaksi potilaille jo taudin diagnosointivaiheessa. (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito-suositus

2018) Se kuuluu 1950-luvun lopulla löydettyihin biguanideihin, joista toinen merkittävä lää-

keaine on sittemmin markkinoilta pois vedetty fenformiini. Metformiini on ollut käytössä jo

yli 50 vuoden ajan, mutta sen tarkka vaikutusmekanismi ei edelleenkään ole täysin selvillä.

Käyttö hyperglykemian hoidossa perustuu maksan glukoosin uudismuodostamisen (gluko-

neogeneesin) estämiseen. Tämän ajatellaan tapahtuvan AMP-aktivoidun proteiinikinaasin

(AMPK) välityksellä. AMPK toimii solujen energiasensorina ja aktivoituu normaalisti me-

tabolisessa stressitilanteessa. Lisäksi lääke vaikuttaa lisäten lihaskudoksen insuliiniherk-

kyyttä kasvattamalla lihassolujen insuliinireseptorien määrää (IR), lisäten näiden fosforylaa-

tiota ja tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Lääke parantaa näin glukoosin siirtymistä soluun ja sen

käyttöä aineenvaihdunnassa (Andujar-Plata 2012). Suolistossa glukoosin ja lisäksi B12-vi-

tamiinin imeytyminen vähenee myös metformiinin vaikutuksesta jonkin verran (Savontaus

2014).

Metformiinia käytetään oraalisesti, tyypillinen vuorokausiannos on 500 – 2500 mg jaettuna

2 – 3 annokseen. Sen imeytyminen suolistosta ei ole täydellistä. Metformiinia ei metabo-

loida, vaan se erittyy munuaisten kautta muuttumattomana virtsaan. Lääkkeen puoliintumis-

aika plasmassa on 2 – 5 tuntia (Pelkonen 2014).

Yleisiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi ja metallinen maku suussa. Mahdollinen vakava

haittavaikutus on elimistön laktaattipitoisuuden liiallisen suurenemisen seurauksena kehit-

tyvä laktaattiasidoosi. Laktaattipitoisuuden kohoamisen ajatellaan liittyvän laktaatin lisään-

tyneeseen tuottoon anaerobisen glykolyysin yhteydessä ja toisaalta laktaatin jatkokäytön es-

tymiseen glukoneogeneesin vähentyessä metformiinin vaikutuksesta (Savontaus 2014). Toi-

8

nen biguanidi, fenformiini poistettiin markkinoilta 1970-luvulla suurentuneen laktaat-

tiasidoosiriskin vuoksi (Varpula 2008). Metformiini ei aiheuta hypoglykemiaa, mutta run-

saan alkoholinkäytön yhteydessä se voi lisätä riskiä hypoglykemialle. Lisäksi munuaisten

vajaatoiminta suurentaa veren metformiinipitoisuutta, metformiinin eliminaatioreitin hei-

kentyessä (Savontaus 2014). Vasta-aiheita lääkkeen käytölle ovat maksasairaus, munuaisten

vajaatoiminta (eGFR < 60, glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus), alkoholin ongel-

makäyttö ja kudosten hapensaantia heikentävät tilat, kuten vaikea sydämen vajaatoiminta.

Iäkkäiden potilaiden kreatiniiniarvoa tulee seurata hoidon aikana. Nykysuositusten mukaan

metformiinilääkitys tulee tauottaa vaikeiden infektioiden ja varjoainetutkimusten yhtey-

dessä. Metformiinin normaaliin käyttöön liittyvän laktaattiasidoosin riskiä pidetään hyvin

pienenä (Defronzo 2016).

3.2 Laktaattiasidoosi

Laktaattiasidoosi on seurausta laktaatin ja vetyionien kertymisestä elimistön nestetiloihin.

Laktaattiasidoosi on metabolinen asidoosi, jossa veren pH ja bikarbonaattipitoisuus on pie-

nentynyt. Veren laktaattipitoisuus on suurentunut, > 2.2 mmol/l. Lisäksi suurentunut ani-

onivaje (anion-gap) viittaa laktaattiasidoosin mahdollisuuteen.

Laktaattia muodostuu elimistössä pääasiassa glykolyysin lopputuotteesta, pyruvaatista, lak-

taattidehydrogenaasi-entsyymin (LAD) toimesta. LAD:lla on viisi isoentsyymiä, joista toi-

silla on suurempi affiniteetti sitoutua pyruvaattiin kuin laktaattiin. LAD pystyy myös muun-

tamaan laktaatin takaisin pyruvaatiksi glukoneogeneesin yhteydessä.

𝑝𝑦𝑟𝑢𝑣𝑎𝑎𝑡𝑡𝑖 + 𝑁𝐴𝐷𝐻 + 𝐻+

↔ 𝑙𝑎𝑘𝑡𝑎𝑎𝑡𝑡𝑖 + 𝑁𝐴𝐷+

Anaerobisen glykolyysin seurauksena muodostuu yksi vetyioni jokaista tuotettua ATP:tä ja

laktaatti-ionia kohden. Laktaattia kulutettaessa poistuu myös vastaava määrä vetyioneita.

𝑔𝑙𝑢𝑘𝑜𝑜𝑠𝑖 + 2 (𝐴𝐷𝑃 + 𝑃𝑖)

→ 2 𝑙𝑎𝑘𝑡𝑎𝑎𝑡𝑡𝑖 + 2 𝐻+ + 2 𝐴𝑇𝑃

Kun laktaatin tuotanto ylittää kulutuksen, seuraa hyperlaktatemia. Periaatteessa jokaista yli-

määräistä laktaatti-ionia kohden veressä on myös vetyioni. Tämä voi johtaa elimistön hap-

9

pamoitumiseen. Hyperlaktatemian syynä on usein kudosten hapenpuute, jonka syynä on ve-

renkiertovajauksesta johtuva hapentarjonnan riittämättömyys. Paikalliset verenkierron häi-

riöt voivat aiheuttaa paikallista hapenpuutetta, vaikka elimistö ei muuten kärsisi hypoksiasta,

ja laajan kudosalueen hapenpuute voi aiheuttaa hyperlaktatemiaa. Voimakkaasti lisääntynyt

metabolia, esim. rajun liikuntasuorituksen tai kouristuskohtauksen yhteydessä, johtaa lak-

taattipitoisuuden nousuun, mutta metabolian normalisoiduttu laktaattipitoisuus laskee hyvä-

kuntoisella ihmisellä nopeasti. Laktaattia voi muodostua myös ns. stimuloidun glykolyysin

seurauksena. Vaikean sepsiksen yhteydessä 𝛽2-reseptorit lisäävät glykolyysiä adrenaliinin

vaikutuksesta. Tällöin oksidatiivinen fosforylaatio ja laktaatin hyödyntäminen jäävät jälkeen

muodostuvasta pyruvaatista ja laktaattia kertyy, vaikkei kudos olisi hapenpuutteessa. Myös

muut tilat, joissa esiintyy korkeita adrenaliinipitoisuuksia voivat aiheuttaa hyperlaktatemiaa

samalla mekanismilla. Hyperventilaation aiheuttama respiratorinen alkaloosi lisää glykolyy-

siä, mikä voi johtaa laktaattipitoisuuden nousuun. Oksidatiivista fosforylaatiota heikentävät

lääkeaineet, kuten antiretroviraaliset lääkkeet ja propofoli voivat lisätä laktaatin määrää ve-

ressä. Maksa vastaa 70 % laktaatin poistamisesta. Sepsiksen yhteydessä myös hemodynaa-

misesti vakailla ja tervemaksaisilla potilailla laktaatin poistuminen on heikentynyttä. Kroo-

ninen maksasairaus pahentaa hyperlaktatemiaa sepsiksen yhteydessä. (Kraut 2014) Tär-

keimpiä laktaattiasidoosiin johtavia syitä on esitelty taulukossa 1.

Verenkierron riittämättömyyteen johtavat tilat, esim.

kardiogeeninen tai hypovoleeminen sokki tai sepsis

Lääkeaineet, kemialliset aineet ja

päihteet:

Metformiini

Antiretroviraaliset lääkkeet

Kokaiini

Myrkkyalkoholit

Propyleeniglykoli

Salisylaatit

Syanidi

β2-agonistit

Propofoli

Vakava hypoksemia

Häkämyrkytys

Vakava anemia (Hb < 50 g/l)

Raskas fyysinen kuormitus

Tyypin 2 diabetes

Maksasairaudet

Syöpä

Feokromosytooma

Tiamiinin puute

TAULUKKO 1 Laktaattiasidoosiin altistavia tekijöitä (mukailtu lähteestä: Kraut 2014)

10

4. AINEISTO JA MENETELMÄT

4.1 Tutkimuspotilaat

Tämän retrospektiivisen tutkielman aineiston muodostivat Pohjois-Karjalan keskussairaalan

teho-osaston Clinisoft-tietojärjestelmästä haetut potilaat, joilla 2010 – 2016 välisenä aikana

on ollut vakava laktaattiasidoosi. Laktaattiasidoosi määriteltiin tässä yhteydessä vakavaksi

silloin, kun valtimoverinäytteessä on todettu pH ≤ 7.20, veren laktaatin ollessa samalla ≥ 10

mmol/l. Potilaita löytyi yhteensä 117. Tästä potilasryhmästä etsittiin sähköisen sairausker-

tomusjärjestelmän tiedoista kaikki metformiinia käyttävät potilaat. Sairauskertomustiedoista

selvitettiin myös, oliko potilailla muita yksittäisiä akuutteja selviä laktaattiasidoosiin johta-

neita syitä. Nämä potilaat poistettiin aineistosta. Lopullisen aineiston muodostavat 22 poti-

lastapausta, joiden vakavaan laktaattiasidoosiin katsotaan liittyneen metformiinilääkitys.

4.2 Tutkimusaineiston käsittely

Potilaiden sukupuoli ja ikä teho-osastolle tullessa kirjattiin. Potilaiden nimi- ja henkilötun-

nustiedot poistettiin aineistosta, eikä niitä viety PKKS:n teho-osaston ulkopuolelle. Jokai-

selle potilaalle kirjattiin erillinen tunnistekoodi. Sairauskertomustiedoista selvitettiin lak-

taattiasidoosille mahdollisesti altistavia tekijöitä, fysiologisten häiriöiden esiintyvyyttä ja

vaikeusastetta sekä tietoja annetusta hoidosta ja sen kestosta ja potilaiden toipumisesta. Poh-

jois-Karjalan sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymän Siun soten terveys- ja sairaanhoi-

topalvelujen toimialuejohtaja Antti Turunen myönsi tutkimukselle luvan (Tutkimuslupapää-

tös 5.4.2017, Dnro 680/13.00.01.01/2017).

11

4.3 Laktaattiasidoosiin liittyneet tekijät

Sairauskertomusmerkinnöistä ja laboratoriotuloksista selvitettiin laktaattiasidoosille mah-

dollisesti altistavia tekijöitä. Käsitteenä altiste kuvaa tässä tutkimuksessa sekä laktaat-

tiasidoosille mahdollisesti altistanutta, että laktaattiasidoosiin liittyvää tekijää. Joidenkin al-

tisteiden, eteenkin akuuttien, kohdalla ei voida yksiselitteisesti todeta onko tekijä laktaat-

tiasidoosiin mahdollisesti altistanut syy vai siihen liittyvä seuraus. Esimerkkinä tästä on

akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Altistavat tekijät jaettiin kroonisten ja akuuttien altisteiden ryhmään. Kirjattiin myös, jos

potilaalla ei ollut tunnettuja asidoosille altistavia tiloja. Runsas alkoholinkäyttö laskettiin

krooniseksi tilaksi, jos sairauskertomusmerkinnöistä löytyi hoitaneen lääkärin tekemiä kir-

jauksia aikaisemmasta runsaasta alkoholinkäytöstä tai alkoholiongelmasta. Krooninen mu-

nuaisten vajaatoiminta määriteltiin aikaisemman, ei akuutin tilanteen, plasman kreatiniiniar-

von ollessa toistuvasti ≥ 110 mol/l. Kyseinen arvo valittiin, koska tehohoitopotilaan elin-

häiriöiden SOFA-luokituksessa (Sequential Organ Failure Assessment) 110 mol/l antaa

munuaisfunktiosta ensimmäisen pisteen ja 65 vuotiaan miehen kohdalla tällä kreatiniiniar-

volla laskennallinen GFR on 60 ml/min/1.73m2. Potilaalla katsottiin olevan vaikea sydän-

sairaus, jos sairauskertomuksista kävi ilmi, että hän on sairastanut aiemmin sydäninfarktin

tai hänelle on aiemmin asetettu sydämen vajaatoiminnan diagnoosi. Stabiilia koronaaritautia

ei yksinään laskettu altisteeksi, jos edellä olevat kriteerit eivät täyttyneet. Aineistossa on yksi

tämänkaltainen potilas. Yhdellä potilaalla oli krooninen hypokseeminen hengitysvajaus. Yh-

deltäkään aineiston potilaalta ei löytynyt merkintää kroonisesta maksasairaudesta, joten sitä

ei ole eritelty aineistoa kuvaavassa taulukossa (Taulukko 2). Myös muut mahdolliset kroo-

niset altisteet huomioitiin.

Akuuteiksi altisteiksi eriteltiin sairauskertomuksiin kirjattu alkoholinkäyttö kolmen hoito-

jaksoa edeltäneen vuorokauden aikana, akuutti munuaisvaurio, jossa plasman kreatiniini

nousi ≥ 27 mol/l tai vähintään 1.5 kertaiseksi perustasosta, akuutti sydäntapahtuma, johon

luettiin mukaan myös elvytys, akuutti maksan vajaatoiminta tai vaurio. Lisäksi akuutteina

altistavina tekijöinä oli kuivuma, elvytys, ketoasidoosi, hypotermia. Nämä on luettu aineis-

toa kuvaavassa taulukossa muina akuuttina altisteena (sarake: MuuAk).

12

Potilaan käyttämä päivittäinen metformiiniannos grammoissa tallennettiin tietoihin. Potilaan

toimintakyky ennen sairaalaan tuloa pisteytettiin saatavilla olevien sairauskertomustietojen

perusteella viisiportaisella asteikolla, jossa 1 = toimintakyky ei ole rajoittunut, 2 = kykenee

vain kevyeen työhön, 3 = työkyvytön, mutta itsensä hoitava, 4 = tarvitsee apua itsensä hoi-

dossa, 5 = jatkuvasta avusta riippuvainen. Asteikko perustuu WHO/ECOG-

toimintakykyluokitukseen (World Health Organization /Eastern Cooperative Oncology

Group). Toimintakykyä verrattiin myöhemmin tilanteeseen 12 kuukautta sairastumisen jäl-

keen.

Tajunnan taso pisteytettiin neliportaisella asteikolla sairauskertomustekstien tulkinnan pe-

rusteella. Jos päivystyspoliklinikan teksteissä oli mainittu GCS (Glasgow Coma Scale) pis-

teytys, se kirjattiin aineistoon. Pisteytyksessämme 0 = tajunnan taso on jokseenkin normaali,

1 = potilas on unelias, mutta ko-operoiva, 2 = tajunnan taso on alentunut, paikantaa kivun,

3 = vaikeasti alentunut tajunnantaso (vastaa GCS <9).

Ensimmäinen sairauskertomustiedoista löytynyt systolinen verenpainelukema kirjattiin

(Taulukko 2). Kolmen potilaan teksteistä löytyi maininta ensihoidon aloittamasta vasopres-

sorista (noradrenaliini, dopamiini). On mahdollista, että myös niille potilaille, joilta tätä mai-

nintaa ei löytynyt, on voitu aloittaa verenpainetuki ensihoitoyksikön toimesta. Tehohoito-

jakson aikainen verenpainetuki on pyritty kirjaamaan sairauskertomustietojen perusteella.

Tehohoitojakson ja tämän jälkeisen jatkohoidon kesto erikoissairaanhoidon osastolla tallen-

nettiin tietoihin. Potilaiden tilanne tarkastettiin sairauskertomusmerkinnöistä 90 päivän ja 12

kuukauden kuluttua sairastumishetkestä. Kirjattiin, jos potilas on menehtynyt teho- tai osas-

tohoidossa, 90 päivän tai 12 kuukauden kuluttua sairastumishetkestä. Toimintakykyä arvi-

oitiin uudelleen 12 kuukauden kuluttua sairastumisesta. Keinomunuaishoidon tarvetta seu-

rattiin tehohoidon jälkeen erikoissairaanhoidon osastolla, erikoissairaanhoitojakson päätty-

essä ja 12 kuukauden kuluttua sairastumisesta.

13

4.4 Metformiinin käyttäjät PKKS alueella

Koska tarkkaa tietoa metformiinin käyttäjistä PKKS alueella ei ollut suoraan saatavilla, luku

arvioitiin Kelan lääkekorvaustilaston PKKS alueen korvausnumeron 215 (Diabetes, muu

kuin insuliinihoito) saaneiden henkilöiden määrästä. Koska kyseisen korvausnumeron saa-

neiden joukossa on myös muita diabeteslääkkeitä kuin metformiinia käyttäviä henkilöitä,

tarkempi käyttäjämäärä arvioitiin metformiinin ostajamäärien perusteella.

Suomen lääketilaston valtakunnalliset metformiinin ostajamäärät suhteutettiin koko maan

215 korvausnumeron saaneisiin henkilöihin ja saatua suhdelukua käytettiin PKKS alueen

korvattavuuden saaneiden henkilöiden määrään. Arviossa käytettiin vuoden 2016 lukuja.

5. TULOKSET

5.1 MALA:n ilmaantuvuus

Kelan myöntämän korvausnumeron 215 (Diabetes, muu kuin insuliinihoito) saaneita oli

PKKS alueella vuoden 2016 loppuun mennessä yhteensä 12 599 (Kela 2018). Näiden poti-

laiden joukossa vakavan MALA:n ilmaantuvuustiheys olisi 25 / 100 000 henkilövuotta.

Metformiinin käyttäjien lukumäärä on luultavasti alhaisempi, sillä korvausnumero 215 saa-

neiden joukossa on muitakin diabeteslääkkeitä käyttäviä potilaita. Todellinen ilmaantuvuus

lienee jonkin verran korkeampi. Suomen lääketilaston 2016 mukaan metformiinin ostajia oli

vuonna 2016 koko maassa yhteensä 240 921 (Suomen Lääketilasto 2016). Jos tämä suhteu-

tetaan Kelan (korvausnumero 215) 324 618 korvausoikeuteen diabeteslääkkeissä, on met-

formiinin käyttäjiä PKKS alueella arviolta 9351. Tästä laskettuna ilmaantuvuus olisi lähem-

pänä 34 / 100 000 henkilövuotta. PKKS alueella oli vuonna 2016 167 740 asukasta.

14

5.2 Potilaiden perustiedot

Potilaiden keski-ikä oli 66 vuotta, mediaani 63 (kvartiiliväli 59 – 76 v). Ikä vaihteli välillä

53 – 82 vuotta. Aineiston muodostaneesta 22 potilaasta miehiä oli 17 (77%) ja naisia viisi

(23%). Miesten keski-ikä oli 64 vuotta, mediaani 61 (kvartiiliväli 57 – 73 v). Ikä vaihteli

välillä 53-80 vuotta. Naispotilaat olivat iältään 59-, 66-, 76-, 81- ja 82-vuotiaita.

Laktaattiasidoosiin liittyneistä seikkoja esitetään taulukossa 2. Yhteensä 15 potilaan (68 %)

tietoihin oli kirjattu merkintä pitkäaikaisesta alkoholinkäytöstä. Kolmella potilaalla (14 %)

oli kroonista munuaisten vajaatoimintaa. Vaikea sydänsairaus oli tiedossa neljällä potilaalla

(18 %). Yhdellä potilaalla oli krooninen hypokseeminen hengitysvajaus. Diagnosoitua kroo-

nista maksasairautta ei ollut kenelläkään. Yhdellä potilaalla oli jokin muu krooniseksi mää-

ritelty tekijä, tässä tapauksessa ASO-tauti. Neljällä potilaalla (18 %) oli useampi kuin yksi

pitkäaikainen laktaattiasidoosille altistava tekijä. 15 potilaalla (68 %) oli vain yksi krooninen

tekijä. 12 potilaalla (55 %) ainoana kroonisena altisteena oli pitkäaikainen alkoholinkäyttö.

Kolmella potilaalla (14 %) ainoana kroonisena altisteena oli munuaisten vajaatoiminta. Kol-

mella potilaalla (14 %) ei ollut yhtäkään krooniseksi määriteltyä altistetta.

14 potilasta (64 %) oli käyttänyt alkoholia kolmen sairaalahoitoa edeltäneen vuorokauden

aikana. 17 potilaalla (77 %) havaittiin akuutti munuaisvaurio. Kolmella (14 %) oli akuutti

sydäntapahtuma. Kahdella potilaalla todettiin akuutti maksavaurio. Yhdelläkään aineiston

potilaista ei ollut teho-osastolle tulovaiheessa septistä infektiota. Seitsemällä potilaalla (32

%) oli jokin muu akuutti altiste. Näitä olivat kuukauden kestänyt vesiripuli, elvytys ensihoi-

don toimesta, vaikea anemia (Hb 70), ketoasidoosi, hypotermia, meleena. 17 potilaalla (77

%) oli useampi kuin yksi akuutisti laktaattiasidoosille altistava tekijä. Viidellä (23 %) oli

vain yksi altistava tekijä. Kolmella potilaalla (14 %) ainoa akuutti altistava tekijä oli munu-

aisvaurio. Kahdella potilaalla ainoa altistava tekijä oli alkoholinkäyttö kolmen hoitoa edel-

täneen vuorokauden aikana.

15

Hb Leuk CRP pH Lakt krea urea Metform SysRR

Alko MunVt SydKr Hengvaj Alko3d MunAk SydAk MaksaAk MuuAk g/l E9/l mg/l mmol/l ug/l mmol/l mg/l mHg

1 76,3 Mies + - + + + + + - - 129 15,7 <5 6,61 25 202 - 26 95

2 61,4 Mies + - - - + - - - - 118 17,6 <5 6,97 22 128 9,6 134

3 82,1 Nainen - - + - - + - - + 97 7,1 <5 6,99 14 613 30,2 50 90

4 70,1 Mies + - - - + - - - + 140 13,7 <5 7,11 10 148 8,0 100

5 56,9 Mies + - - - - + - + - 125 21,8 <5 6,78 17 1548 33,9 50 90

6 59,0 Nainen - + - - - + - - - 79 9,0 <5 6,68 20 402 34,1 22 165

7 57,4 Mies + - - - + + - - - 156 25,3 <5 6,64 24 297 12,5 13 132

8 55,7 Mies + - - - + + + - - 127 13,6 <5 6,59 25 157 7,9 8 109

9 59,5 Mies + - - - + + - - - 139 13,7 90 6,85 14 1084 23,2 76 240

10 61,7 Mies - - - - - + - - + 112 10,8 68 6,92 15 1048 28,5 82 162

11 72,7 Mies + - + - + + - - + 102 15,9 <5 6,71 13 332 19,5 13 90

12 65,8 Nainen - + - - - + - - - 110 13,4 9 6,99 12 540 19,0 57 97

13 75,8 Mies + - + - + + - - - 105 12,6 10 7,37* 20 325 27,1 81

14 72,8 Mies + - - - + - - - - 177 22,4 29 6,94 23 262 12,5 105

15 67,1 Mies + - - - + + - - - 97 4,8 23 6,56 19 652 20,0 66 50

16 75,9 Nainen - - - - - + + - + 70 14,2 43 6,55 15 614 25,8 39 115

17 53,5 Mies + - - - + - - - + 121 7,3 <5 6,89 19 107 3,3 124

18 61,7 Mies + - - - + + - - - 149 10,0 15 7,26* 11 1120 24,1 34 134

19 81,2 Nainen - - - - - + - - - 99 18,2 11 6,64 23 569 27,0 37 65

20 80,3 Mies + - - - + - - - - 126 12,4 <5 6,88 18 151 12,2 4,6 153

21 53,1 Mies - + - - - + - - + 92 15,1 22 6,59 18 929 36,6 69 101

22 59,6 Mies + - - - + + - + - 111 7,3 <5 6,85 22 385 15,6 13 53

Krooniset altisteet Akuutit altisteet

# Ikä sukupuoli

TAULUKKO 2

Laktaattiasidoosiin liittyneet tekijät, ensimmäisiä sairaalassa mitattuja laboratorioarvoja, veren metfromiinipitoisuus, sekä ensimmäinen sairaalassa mitattu

systolinen verenpainelukema

Alko = krooninen alkoholinkäyttö, MunVt = krooninen munuaisten vajaatoiminta, SydKr = vaikea sydänsairaus, Hengvaj = krooninen hypokseeminen hen-

gitysvajaus, Alko3d = alkoholinkäyttö kolmen edellisen vuorokauden aikana, MunAk = akuutti munuaisvaurio, SydAk = akuutti sydäntapahtuma, MaksaAk

= akuutti maksavaurio, MuuAk = muu akuutti altiste (* pH-arvot laskivat sittemmin lukemiin 7,09 ja 7,19)

16

Miespotilaista 15 (88 %) oli aiemmin kirjattu runsas alkoholinkäyttö terveysongelmaksi.

Yhdellä miehistä oli krooninen munuaisten vajaatoimintaa. Kolmella (18 %) oli vaikea sy-

dänsairaus. Yhdellä miehellä oli krooninen hypokseeminen hengitysvajaus. Yhdelläkään

miehistä ei ollut muuta krooniseksi määritettyä altistetta. Kolmella miehellä (18 %) oli use-

ampi kuin yksi krooninen laktaattiasidoosille altistava tekijä. 13 miehellä (77 %) oli vain

yksi krooniseksi määritelty altistava tekijä. 12 miehellä (71 %) ainoa pitkäaikainen altistava

tekijä oli runsas alkoholinkäyttö. Yhdellä miehistä ainoana pitkäaikaisena tekijänä oli mu-

nuaisten vajaatoiminta ja yhdellä ei ollut mitään tunnettuja kroonisia altisteita.

14 miestä (82 %) oli käyttänyt alkoholia kolmen vuorokauden sisällä ennen hoitojakson al-

kua. 12 (71 %) miehistä todettiin sairaalassa akuutti munuaisvaurio. Kahdella miehellä to-

dettiin akuutti sydäntapahtuma. Näillä potilailla ei kuitenkaan sairauskertomusten mukaan

ollut sepelvaltimotaudin aiheuttamaa sydäninfarktia, vaan heidät oli elvytetty muusta syystä

sydänpysähdyksestä ensihoidon toimesta tai tehohoitojakson aikana. Elottomaksi meno on

näissä tapauksissa ollut todennäköisemmin laktaattiasidoosin seuraus pikemminkin kuin sen

syy. Kahdella miehellä todettiin akuutti maksavaurio. Viidellä (29 %) miehistä oli muuksi

määritelty akuutti altiste. 15 miehellä (88 %) oli useampi kuin yksi akuutisti laktaattiasidoo-

sille altistava tekijä. Kahdella miehistä oli vain yksi akuutti altiste ja se oli alkoholinkäyttö

kolmen hoitojaksoa edeltävän vuorokauden aikana.

Potilaista viisi (23 %) oli naisia. Aineiston naispotilaiden sairauskertomusteksteistä ei käy-

nyt ilmi kroonista alkoholinkäyttöä. Kahdella naisella oli kroonista munuaisten vajaatoimin-

taa. Yhdellä oli vaikea sydänsairaus. Yhdellä naisella oli muuksi luokiteltu krooninen altiste,

joka oli ASO-tauti. Yhdellä naisista oli useampi kuin yksi krooninen altiste. Kahdella oli

ainoastaan yksi krooninen altiste, joka oli munuaisten vajaatoiminta. Kahdella ei ollut tun-

nettuja pitkäaikaisia altisteita.

Sairauskertomustietojen perusteella yksikään aineiston naispotilas ei ollut käyttänyt alkoho-

lia kolmen vuorokauden aikana ennen hoitojakson alkua. Kaikilla havaittiin akuutti munu-

aisvaurio. Yhdellä naispotilaalla oli akuutti sydäntapahtuma. Potilas elvytettiin sydänpysäh-

dyksestä, mutta myöhemmin ei todettu infarktiin viittaavaa. Kahdella naisista oli jokin muu

akuutiksi määritelty altiste. Kahdella oli useampi kuin yksi akuutisti laktaattiasidoosille al-

tistava tekijä. Kolmella naisella oli vain yksi akuutti altiste, joka oli munuaisvaurio.

17

5.3 Laboratorioarvot

Sairauskertomustiedoista kirjattiin hoitojaksolla otetun ensimmäisen perusverenkuvan he-

moglobiini ja leukosyyttiarvot, ensimmäinen CRP, kreatiniini, urea ja troponiini-T. Lisäksi

kirjattiin plasman etanoli- ja asetonipitoisuus, jos nämä olivat saatavilla. Valtimoverikaasu-

analyysistä kirjattiin hoitojakson ensimmäinen happiosapaine, ensimmäinen sekä korkein

laktaattiarvo, ensimmäinen sekä matalin pH, base-excess, hiilidioksidiosapaine ja bikarbo-

natti. Maksafunktiota seurattiin kirjaamalla ensimmäinen sekä korkein bilirubiini- ja INR-

arvo. 17 potilaan veren metformiinipitoisuus selvitettiin hoidon alkuvaiheessa THL:n labo-

ratoriossa. Hoitojakson ensimmäisten laboratoriotulosten tunnuslukuja on kerätty tauluk-

koon 3.

Naisista kaikilla viidellä oli anemia (Hb < 117 g/l). 12 Miehellä (71 %) oli anemia (Hb <

134 g/l). CRP arvo oli mitattavissa (> 5mg/l) kymmenellä potilaalla. Arvot olivat pääosin

varsin matalia, eikä yhdelläkään potilaalla mitattu yli 100 mg/l arvoja. Mitatuissa kreatiniini-

ja urea-arvoissa oli varsin suurta vaihtelua. Kreatiniinin mediaani oli 394 mol/l (kvartiili-

väli 191 – 721mol/l), urealla 20.0 mmol/l (kvartiiliväli 12.4 -27.8 mmol/l).

18

N Mediaani Min 25 % 75 % Max

pH 22 6,85 6,55 6,63 6,98 7,37

Lakt mmol/l 22 19 10 14 22 25

HCO3-St mmol/l 22 5,8 0,3 2,5 7,0 15,6

BE mmol/l 22 -28,5 -35,9 -32,6 -23,9 -11,2

PaCO2 kPa 22 3,0 1,0 1,8 3,7 6,3

PaO2 kPa 22 20,8 7,8 11,9 34,1 65,8

P-EtOH mmol/l 8 17,4 9,0 12,6 30,4 35,0

P-Asetoni mmol/l 8 2,2 1,1 1,3 3,8 5,7

Hb g/l 22 115 70 99 132 177

Leuk 1x109/l 22 13,7 4,8 9,8 16,3 25,3

krea µmol/l 22 394 107 191 721 1548

urea mmol/l 21 20,0 3,3 12,4 27,8 36,6

CRP (<5 = 0) mg/l 22 0 0 0 22 90

Bil µmol/l 22 5 0 4 8 17

Inr 20 1,3 0,8 1,1 1,4 3,9

TnT µg/l 20 0,05 0,00 0,02 0,08 0,51

Metformiini mg/l 17 37 5 13 62 82

TAULUKKO 3 Tunnuslukuja hoitojakson ensimmäisistä laboratorioarvoista.

Huom. Vain osa potilaista oli nauttinut alkoholia ja P-EtOH ja P-Asetoni mitattiin vain

osalta näistä potilaista (n = 8). Veren ketoaineista (P-ketoaineet) ei löytynyt merkintää

sairauskertomustiedosta. Metformiiniarvo määritettiin 17 potilaalta.

19

KAAVIO 1 Metformiininpitoisuus ja ensimmäinen mitattu kreatiniiniarvo

20

Aineistossa on hyvin vakavia laktaattiasidoosi-tapauksia. Alimmillaan veren pH oli 6.55 ja

laktaatti korkeimmillaan 29 mmol/l. Tulovaiheen valtimoveren pH-arvo oli kolmea tapausta

lukuun ottamatta myös potilaan matalin mitattu pH. Aineiston pH-arvon mediaaniksi tuli

6.85. Laktaatilla oli taipumusta vielä hieman nousta hoidon alkuvaiheessa. Ensimmäisten

mittausten laktaatin mediaani oli 19 mmol/l ja korkeimpien mitattujen arvojen 21 mmol/l.

Kun tarkastellaan arvoja alkoholia kroonisesti käyttäneiden ja muiden potilaiden välillä, voi-

daan tuloksissa havaita joitakin eroavaisuuksia (Taulukko 4). Pitkäaikaisesti runsaasti alko-

holia käyttäneillä pH lukema oli keskimäärin korkeampi. Laktaattiarvot olivat alkoholin-

käyttäjillä hieman korkeampia. Hemoglobiiniarvot olivat myös parempia. Kreatiniini ja

urea-arvot olivat keskimäärin alhaisempia runsaasti alkoholia käyttäneillä.

5.2 Metformiiniannos ja mitattu metformiinipitoisuus

Sairauskertomustekstien perusteella saatiin selvitettyä 19 potilaan päivittäinen metformii-

niannos sairastumishetkellä. Potilaiden metformiiniannos vaihteli välillä 1.0 – 3.0 g/pv. Me-

diaaniannos oli 2.5 g/pv. 17 potilaalla annos oli 2 g/pv tai enemmän. 8 potilasta käytti met-

formiinia annoksella 3 g/pv. Tutkimuksessa ei otettu huomioon lääkkeen annostelukertoja

tai ajankohtia. Sairauskertomustekstien perusteella kukaan aineiston potilaista ei ollut ylit-

tänyt päivittäistä annostaan. Hoidon alkuvaiheessa veren metformiinipitoisuus lähetettiin

tutkittavaksi 18 potilaalta ja 17 potilaan metformiinipitoisuudesta löytyi merkintä sairaus-

kertomusteksteistä. Mediaani oli 39 mg/l (kvartiiliväli 13 – 62 mg/l). Kreatiniiniarvon ol-

lessa korkea myös potilaiden metformiinipitoisuus oli suurentunut. (Kaavio 1).

21

AlkoKr sHCO3-Tul BETul pHTul LaktTul LaktKork HbEns LeukEns crpEns(<5=0) kreaEns ureaEns Metformiini

- N 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

25 % 1,3 -35,1 6,59 14 15 79 9 0 540 25,8 37

50 % 4,9 -28,8 6,68 15 19 97 13,4 11 613 28,5 50

75 % 6,4 -26 6,99 20 23 110 15,1 43 929 34,1 69

+ N 15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 10

25 % 3,1 -29,5 6,64 14 20 111 10 0 151 9,2 11,75

50 % 6 -28,3 6,85 19 22 126 13,7 0 297 14,1 19,5

75 % 7,2 -16,4 6,97 23 25 140 17,6 15 652 23,4 54

TAULUKKO 4 Eroja kroonisesti runsaasti alkoholia käyttäneiden ja muiden potilaiden laboratorioarvoissa, kvartiilit.

Kaikki aineiston alkoholia runsaasti kuluttaneista potilaista olivat miehiä. Muista seitsemästä potilaasta viisi oli naisia.

AlkoKr: + = pitkäaikainen runsas alkoholinkäyttö,

AlkoKr: - = ei pitkäaikaista alkoholinkäyttöä

N = potilaiden määrä, joista laboratorioarvo on kirjattu

sHCO3-Tul = ensimmäinen mitattu bikarbonaattiarvo(mmol/l)

BETul = ensimmäinen mitattu base exess (mmol/l)

pHTul = ensimmäinen mitattu pH

LaktTul = ensimmäinen mitattu laktaattiarvo (mmol/l)

LaktKork = korkein hoidon aikana mitattu laktaattiarvo (mmol/l)

HbEns = ensimmäinen mitattu hemoglobiiniarvo (g/l)

LeukEns = ensimmäinen mitattu leukosyyttiarvo (1x109/l)

crpEns = ensimmäinen mitattu CRP-arvo (mg/l, alle 5 mg/l arvot = 0)

kreaEns = ensimmäinen mitattu kreatiniiniarvo (µmol/l)

ureaEns = ensimmäinen mitattu urea-arvo (mmol/l)

Metformiini = tehohoitojakson aikaisesta verinäytteestä määritetty metfor-

miinipitoisuus (mg/l)

22

5.3 Potilaiden yleistila ja tukihoidot

Noradrenaliinia annettiin 18 potilaalle (82 %). 14 potilasta (64 %) sai tämän lisäksi muuta

lääkkeellistä verenpainetukea. Taulukossa 5 on esitelty näiden lääkkeiden käyttöä potilailla.

Kahdeksalla potilaalla käytettiin noradrenaliinin lisäksi vähintään kahta erillistä lääkettä ve-

renpaineen tukihoitona (sarake: Useampi).

Intuboituna oli yhdeksän potilasta (41 %). Puolet potilaista sai noninvasiivista hengitystu-

kea. 91 % potilaista sai hoitojakson aikana joko jatkuvaa tai intermittoivaa keinomunuais-

hoitoa (RRT). Kolme potilasta sai keinomunuaishoitoa vielä tehohoitojakson jälkeen sairaa-

lahoidossa. Yksi potilas sai dialyyseja vielä erikoissairaalatasoisen osastohoidon päätyttyä.

12 kuukauden jälkeen yksikään potilas ei ollut dialyysihoitojen piirissä. Kaikille potilaille

annettiin vaikean asidoosin ensihoitona suonensisäistä natriumbikarbonaattia.

23

# TuloTajunta InvasHeng NoninvasHeng RRT TuloVasopr Noradr Adr Levo Dobu Vasop Korti Useampi

1 3 + + + + + + + + +

2 0 +

3 0 + + + +

4 3 + + + + + + +

5 1 + + + + + +

6 1 + +

7 0 + + + +

8 1 + + + +

9 0 + + + + +

10 0 + + +

11 3 + + + +

12 1 +

13 0 + + + +

14 0

15 3 + + + + + + +

16 1 + + +

17 3 + + + + +

18 0 +

19 0 + + + +

20 3 + + + +

21 3 + + + +

22 3 + + + + + + + +

TAULUKKO 5 Annetut tukihoidot

TuloTajunta:

0 = tajunnan taso on jokseenkin normaali

1 = potilas on unelias, mutta ko-operoiva

2 = tajunnan taso on alentunut, paikantaa kivun

3 = vaikeasti alentunut tajunnantaso (vastaa GCS <9)

InvasHeng = invasiivinen hengitystuki

NoninvasHeng = non-invasiivinen hengitystuki

RRT = keinomunuaishoito

TuloVasopr = ensihoidon aloittama vasopressori

Noradr = noradrenaliini

Adr = adrenaliini

Levo = levosimendaani

Dobu = dobutamiini

Vasop = vasopressiini

Korti = hydrokortisoni

Useampi = useampi kuin kaksi lääkettä noradrenaliinin lisäksi

24

5.4 Hoidon kesto ja lopputulos, taudin ennuste

Toimintakykyä, hoitoaikaa ja jatkoseurantaa koskevia tietoja on kuvattu Taulukossa 6.

Elossa selvinneiden osalta ei sairauskertomustietojen perusteella ei voitu osoittaa muutosta

toimintakyvyssä 12 kuukauden kuluttua sairastumisesta.

Aineiston 22 potilaan mediaanihoitoaika teho-osastolla oli 3.4 vuorokautta. Sairaalahoitoon

tehohoitojakson jälkeen jääneiden 18 potilaan mediaanihoitoaika osastolla oli 12.6 vuoro-

kautta. Miesten mediaani tehohoitovuorokausina oli 4.0 ja muussa sairaalahoidossa 14.1

vuorokautta. Kaksi miespotilasta kuoli teho-osastolla. Yhteensä neljän aineiston 17 miespo-

tilaasta tiedetään kuolleen 12 kuukauden sisällä sairastumisesta. Kahden potilaan seuranta-

tietoa ei ollut saatavilla. Aineiston viidellä naisella hoitoajat teho-osastolla olivat 0.6, 1.0,

1.7, 2.9 ja 5.1 vuorokautta. Yksi aineiston naispotilaista kuoli teho-osastolla. Osastolla hoi-

don kesto oli 4.6, 8.4, 9.9 ja 19.8 vuorokautta. Yksi naispotilas kuoli tehohoitojakson jälkeen

sairaalan vuodeosastolla. Loput kolme naista olivat elossa vielä 12 kuukauden seurantajak-

son jälkeen.

15 alkoholin pitkäaikaiskäyttäjällä tehohoitojakson mediaani oli 4.0 vuorokautta ja muun

erikoissairaanhoidon osastohoidon mediaani 15.5 vuorokautta. Kaksi potilaista kuoli teho-

osastolla. Neljän tiedetään kuolleen 12 kuukauden sisällä sairastumisesta. Muiden kuin al-

koholikroonikkojen mediaani teho-osastolla oli 1.7 vuorokautta ja sairaalan vuodeosastolla

8.4 vuorokautta.

25

TAULUKKO 6

Toimintakyky_ennen-, toimntakyky12mths- ja muutos-sarakkeet kuvaavat potilaan toimintakykyä ja

sen muutosta ennen sairastumista sekä 12 kk sairastumisen jälkeen:

1 = toimintakyky ei ole rajoittunut

2 = kykenee vain kevyeen työhön

3 = työkyvytön, mutta itsensä hoitava

4 = tarvitsee apua itsensä hoidossa

5 = jatkuvasta avusta riippuvainen

Asteikko perustuu WHO/ECOG-toimintakykyluokitukseen (World Health Organization /Eastern

Cooperative Oncology Group).

LOS_ICU ja LOS_HOSP sarakkeissa kuvataan hoitojakson pituus vuorokausina teho-osastolla ja

erikoissairaanhoidon vuodeosastolla. DEAD-sarakkeet kertovat onko potilas kuollut teho-osastolla

(DEAD_ICU), sairaalassa (DEAD_HOSP), 90 päivän kuluessa (DEAD_90d) tai 12 kk kuluttua

sairastumisesta.

NA = ei tiedossa, † = kuollut, - = tyhjä/ei muutosta

# toimintakyky_ennen toimintakyky12mths muutos LOS_ICU LOS_HOSP DEAD_ICU DEAD_HOSP DEAD_90d 12kk

1 4 4 - 19,4 37,4

2 3 3 - 4,6 15,5

3 4 4 - 2,9 9,8

4 2 - † 1,1 - † † † †

5 2 2 - 1,5 6,4

6 3 3 - 1,7 4,6

7 2 2 - 4,0 12,7

8 3 - † 1,0 - † † † †

9 2 2 - 7,9 18,8

10 2 NA NA 1,3 7,2 NA NA

11 2 2 - 6,1 16,0

12 4 4 - 1,0 19,7

13 3 - † 3,9 23,8 †

14 3 3 - 1,6 5,5

15 2 NA NA 9,7 12,6 NA NA NA

16 3 - † 5,1 8,4 † † †

17 3 - † 1,5 4,0 † †

18 2 2 - 1,8 6,2

19 3 - † 0,6 - † † † †

20 3 3 - 7,0 20,4

21 3 3 - 4,0 -

22 1 1 - 11,2 29,5

26

6. POHDINTA

Vuosina 2010 – 2016 Pohjois-Karjalan keskussairaalan teho-osastolla 117 potilaalla oli va-

kava laktaattiasidoosi (pH ≤ 7.20, laktaatti ≥ 10 mmol/l). 22 tapaukseen (19 %) katsottiin

liittyvän metformiinilääkitys ja nämä potilaat muodostivat tutkimuksen aineiston. Kolme

potilasta (14%) kuoli teho-osastolla ja lisäksi yksi potilas kuoli myöhemmin erikoissairaan-

hoidon osastolla. Miehiä oli 17 (77%) ja naisia viisi (23%). Keskeisimmät altistavat tekijät

MALA:lle olivat miehillä runsas alkoholinkäyttö ja naisilla munuaisten vajaatoiminta. Näin

vaikean, tehohoitoa vaativan MALA:n ilmaantuvuudeksi metformiinin käyttäjillä arvioitiin

34 / 100 000 henkilövuotta.

On huomioitava, että tutkimukseen on otettu mukaan vain tehohoitoa vaatineita tapauksia,

joiden laktaattiasidoosi on ollut hyvin vaikea. Lievempiä tapauksia on todennäköisesti pal-

jon enemmän. Useampi potilaista on pelastettu kotoaan viime tipassa. On mahdollista, että

MALA-tapauksia on myös kotiinsa kuolleiden joukossa.

Kansainvälisesti vertailtuna MALA:n ilmaantuvuus on samaa luokkaa kuin viimeaikaisissa

julkaisuissa aiheesta. Tanskalaistutkimuksessa todettiin metformiinin käyttäjillä MALA:n

ilmaantuvuustiheyden olleen vuonna 2012 metformiinin käyttäjillä 33.0 / 100 000 henkilö-

vuotta. Samassa tutkimuksessa laktaattiasidoosin ilmaantuvuustiheys koko väestössä oli 3.0

/ 100 000 henkilövuotta (Aharaz 2015). Hollannissa tehdyssä tutkimuksessa MALA:n il-

maantumistiheys oli 47 / 100 000 henkilövuotta. Tässä tutkimuksessa laktaattiasidoosin kri-

teerit olivat merkittävästi tutkimustamme löysemmät (pH < 7.35, laktaatti > 5 mmol/l) (van

Berlo-van de Laar 2011).

Tutkimusmenetelmien erot voivat vaikuttaa löydettyihin tapauksiin. Brittitutkimuksessa

Richy ym. (2014) kartoittivat MALA:n ilmaantuvuutta 2007 – 2012 välisenä aikana veren

laktaattipitoisuuden ja pH-arvon sijasta diagnoosikoodin (ICD-9 276.2, Asidoosi) perus-

teella. Ilmaantuvuudeksi saatiin 10 / 100 000 henkilövuotta. Kuolleisuus oli 0 %, mikä myös

poikkeaa muista tutkimuksista.

27

Aikaisempien kohorttitutkimusten perusteella MALA (tai sen havaitseminen) näyttäisi

yleistyneen 2010-luvulla. Aharazin (2015) julkaisussa 2004 – 2006 ilmaantuvuus oli 0.0 –

5.9 / 100 000 henkilövuotta. Kanadassa vuosina 1980 – 1995 ilmaantuvuus oli 9 tapausta

100 000 henkilövuodessa (Stang 1999).

Veren metformiinipitoisuuden viitearvoista on kirjallisuudessa vain niukasti tietoa (Kajbaf

2016). On esitetty, että metformiinin keskimääräisen pitoisuuden ei tulisi annosten välillä

ylittää 2.5 mg/l (Graham 2011). Terveellä potilaalla huippupitoisuus 1.5 g oraalisella mak-

simiannoksella on noin 3.0 mg/l noin kaksi tuntia lääkkeen oton jälkeen (Tucker 1981). Ai-

neiston kaikki metformiinipitoisuudet ylittivät nämä arvot. Mediaanipitoisuus oli 39 mg/l.

Potilaiden päivittäinen metformiiniannos oli kahta tapausta lukuun ottamatta 2 g tai enem-

män. Kahdeksan potilasta käytti metformiinia 3 g päivässä. Aineistosta ei voitu osoittaa yh-

teyttä käytetyn metformiiniannoksen ja mitatun pitoisuuden tai taudin vakavuuden välillä.

Kotimaisissa hoitosuosituksissa metformiinin maksimiannokseksi mainitaan jopa 3 g päi-

vässä (Tyypin 2 diabetes: Käypä-hoito suositus 2018). Tyypillisesti diabeteslääkärit eivät

kuitenkaan suosi yli 2 g päiväannoksia. Riittävää näyttöä tätä suuremman annoksen hyö-

dyistä ei ole (Hirst 2012). Potilaat eivät olleet syöneet metformiinia heille määrättyjä annok-

sia enempää. Pitoisuuksien nousun taustalla näyttää olleen lääkkeen kumuloituminen alko-

holinkäytön ja/tai munuaisinsuffisienssin myötä.

Järveläinen ja Rönnemaa kyseenalaistivat yhteyden metformiinin ja laktaattiasidoosin vä-

lillä: ”Valitettavasti näyttö plasman metformiinipitoisuuden ja laktaattipitoisuuden välisestä

yhteydestä puuttuu toistaiseksi.” ja ”Nykytietämyksen perusteella vaikuttaa siis siltä, että

metformiinin asema maitohappoasidoosin aiheuttajana on pikemminkin tarua kuin totta - -”

(Järveläinen ja Rönnemaa 2008) On kuitenkin huomioitava, että metformiinipitoisuuden

mittaaminen ei kuulu rutiinikäytäntöihin, joten se voi selittää puuttuvaa näyttöä pitoisuuk-

sien ja laktaattiasidoosin suhteesta. Tutkimuksemme osoittaa selvästi, että MALA-

tapauksissa metformiinipitoisuus on tyypillisesti hyvin korkea. Pitoisuus on kuitenkin mi-

tattava sen havaitsemiseksi.

28

Aineiston potilaiden akuutin vaiheen kuolleisuus oli lopulta varsin vähäistä laktaattiasidoo-

sin syvyyteen nähden. Vain kolme potilasta (14 %) kuoli tehohoidossa. Tämä osoittaa, että

suurin osa vakavistakin MALA-tapauksista saadaan hoidettua tehohoidossa. Tutkimusai-

neiston potilaista yhteensä viisi (23 %) kuoli kuitenkin 90 päivän kuluessa teho-osastolle

tulosta. Kahden potilaan tietoja ei ollut saatavilla 90 päivän kohdalla. Kuolleisuus

MALA:aan on tehohoidon kehittymisen myötä laskenut viime vuosikymmeninä 21 – 25

prosenttiin. (Kajbaf ja Lalau 2014, Boucaud-Maitre ym. 2016).

Alkuperäisen aineiston kaikista 117 laktaattiasidoosipotilaista kuoli teho-osastolla 60 (51

%). Vakavaan hyperlaktatemiaan (laktaatti ≥ 10 mmol/l), jota tämän tutkimuksen potilaat

edustavat, tiedetään liittyvän tyypillisesti erittäin korkea kuolleisuus. Haas ym. (2016) ha-

vaitsivat 11 teho-osaston aineistossa jopa 78.2 % kuolleisuuden vakavassa, yli 10 mmol/l,

hyperlaktatemiassa.

Kun MALA-tapaukset jaettiin alkoholin kulutuksen perusteella kroonisiin alkoholinkäyttä-

jiin ja ei-alkoholinkäyttäjiin, todettiin ryhmien välillä eroja. Alkoholi-MALA-potilaat olivat

keskimäärin nuorempia, heidän veren hemoglobiininsa korkeampi, asidoosi lievempi ja mu-

nuaisvaurion aste pienempi kuin muiden potilaiden. Näiden tulosten valossa voidaan todeta,

että ilman alkoholin suurkulutusta MALA:n sairastaminen edellytti potilailta keskimäärin

huonompaa kuntoa. Muita MALA-potilaita yhdistivät erityisesti naissukupuoli ja korkeat

plasman kreatiniini- ja urea-arvot. Matalimmillaankin hoidon alkuvaiheen kreatiniiniarvo

oli tässä ryhmässä yli 400 mol/l. Taudinkuvat ja kreatiniiniarvot eivät kuitenkaan ole kes-

kenään täysin verrattavissa, sillä munuaisten vajaatoiminta ja asidoosi on voinut kehittyä

useamman päivän aikana ennen sairaalaan hakeutumista. Jälkikäteen ei voida osoittaa millä

hetkellä metformiinin kumuloituminen on alkanut vaikuttaa asiaan. Alkoholi-MALA-

potilaiden hoidon kesto sekä teho-osastolla, että erikoissairaanhoidon vuodeosastolla oli

keskimäärin pidempi kuin muilla MALA-tapauksilla. Alkoholinkäyttöön liittyvät syyt tie-

detään aiheuttavan Suomessa noin 18 % osuuden kaikista tehohoitopäivistä (Uusaro 2005).

Alkoholinkäyttö on merkittävä riskitekijä MALA:n kehittymiseen. On epäselvää, kuinka al-

koholi vaikuttaa yhdessä metformiinin kanssa. Aiheesta löytyy vain niukasti tutkimustietoa.

29

1980-luvulla tehdyissä marsukokeissa huomattiin, että metformiinin ja alkoholin yhtäaikai-

nen annostelu lisäsi merkittävästi veren laktaattipitoisuutta ja hypoglykemiaa (Dubas ja

Johnson 1981). Alkoholismi on vasta-aihe metformiinihoidolle. Nykysuositusten mukaan

metformiinia ei tule käyttää kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (GFR < 60 ml/min).

Lääkettä kuitenkin käytetään usein näilläkin potilailla. Defronzo toteaa katsausartikkelissaan

(2016), että noin 25 % metformiinin käyttäjistä on yksi tai useampi vasta-aihe lääkkeen käy-

tölle (Emslie-Smith ym. 2001, Huang ym. 2015).

Metformiini lienee turvallinen lääke tyypin 2 diabetespotilaille, kun sitä käytetään suositus-

ten mukaisesti. Tutkimuksemme kuitenkin osoittaa, että metformiiniin liittyvä laktaat-

tiasidoosi on todellinen ilmiö ja sen riski on huomioitava lääkitystä aloitettaessa ja kontrol-

loitaessa sekä aina, kun diabetespotilaalla ilmenee haitallista alkoholinkäyttöä tai munuais-

ten toiminnan heikkenemistä.

30

LÄHTEET

Aharaz A. Metformin associated lactic acidosis-incidence in the years of 2004-2012,

Diabetologia 2015,58,S341.

Andujar-Plata, P. Metformin effects revisited, Diabetes Research & Clinical Practice 2012,

95.

van Berlo-van de Laar, I. R. F. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical

correlation with metformin serum concentration measurements, J Clin Pharm

Ther,2011;36(3),376.

Boucaud-Maitre, D. ym. Lactic acidosis: relationship between metformin levels, lactate

concentration and mortality, Diabetic Medicine 2016, 33(11), 1536–1543.

doi:10.1111/dme.13098.

Defronzo, R. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and

risk, Metabolism 2016, 65(2),20–29.

Dubas, T. C., Johnson, W. J. Metformin-induced lactic acidosis: potentiation by ethanol.,

Research communications in chemical pathology and pharmacology 1981, 33(1),21–31

Emslie-Smith, A. M. ym. Contraindications to metformin therapy in patients with Type 2

diabetes-a population-based study of adherence to prescribing guidelines, Diabetic

Medicine 2001, 18(6),483–488. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00509.x.

Graham, G. G. ym. Clinical Pharmacokinetics of Metformin, Clinical Pharmacokinetics

2011, 50(2),81–98. doi: 10.2165/11534750-000000000-00000.

Haas, S. A. ym. Severe hyperlactatemia, lactate clearance and mortality in unselected

critically ill patients, Intensive Care Medicine 2016, 42(2),202–210. doi: 10.1007/s00134-

015-4127-0.

Hirst, J. A. ym. Quantifying the Effect of Metformin Treatment and Dose on Glycemic

Control, Diabetes Care 2012, 35(2), 446 LP-454.

Huang, W., Castelino, R. L., Peterson, G. M. Adverse event notifications implicating

metformin with lactic acidosis in Australia, Journal of Diabetes and its Complications

2015,29(8), 1261–1265. doi: 10.1016/J.JDIACOMP.2015.06.001.

Järveläinen, H.,Rönnemaa, T. Metformiini ja maitohappoasidoosi - totta vai tarua?’,

Duodecim : lääketieteellinen aikakauskirja 2008, 124(10),1071–1073.

Kajbaf, F., De Broe, M. E., Lalau, J.-D. Therapeutic Concentrations of Metformin: A

Systematic Review, Clinical pharmacokinetics 2016, 55(4), 439–459. doi:

10.1007/s40262-015-0323-x.

31

Kajbaf, F., Lalau, J. Mortality rate in so-called “ metformin-associated lactic acidosis ” : a

review of the data since the 1960s, Pharmacoepidemiology and drug safety 2014; 23:

1123–1127 doi: 10.1002/pds.

Kalliokoski, A. Metformiini ja maitohappoasidoosi – varo viinaa!, Sic! 2011,

http://sic.fimea.fi

Korhonen, T. Biguanidien aiheuttamat maitohappoasidoositapaukset Suomessa 1974-77,

Duodecim : lääketieteellinen aikakauskirja 1978, 23, 1504–1509.

Kraut, J. A. Lactic acidosis, N Engl J Med 2014., 371(24),2309.

Pelkonen, O. Oraaliset diabeteslääkkeet ja niiden käyttöperiaatteet, Lääketieteellinen

farmakologia ja toksikologia 2014

Reinikainen, M. ym. Vaikea laktaattiasidoosi, Duodecim : lääketieteellinen aikakauskirja

2008, 124,2487–2488.

Richy, F. F. ym. Incidence of Lactic Acidosis in Patients With Type 2 Diabetes With and

Without Renal Impairment Treated With Metformin: A Retrospective Cohort Study,

Diabetes Care 2014,37(8),2291–2295. doi: 10.2337/dc14-0464.

Savontaus, E. and Huupponen, R. Metformiini, Lääketieteellinen farmakologia ja

toksikologia 2014

Stades, A. M. E. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case

reports, Journal of Internal Medicine 2004,179–187.

Stang, M. Incidence of lactic acidosis in metformin users, Diabetes care 1999,

22(6), p. 925.

Suomen lääketilasto 2016, s. 111

Tucker, G. T. ym. Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes

mellitus, British Journal of Clinical Pharmacology 1981, 12(2),235–246. doi:

10.1111/j.1365-2125.1981.tb01206.x.

Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2018. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin,

Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama

työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2018 (päivitetty 07.02.2018).

www.kaypahoito.fi

Uusaro, A. The proportion of intensive care unit admissions related to alcohol use: a

prospective cohort study, Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2005, 49(9),1236–1240.

Varpula, M. ym. Käypä hoito ei käy kaikille : metformiini ja maitohappoasidoosi,

Duodecim : lääketieteellinen aikakauskirja 2008, 124(10),1128–1132.

Voimassaolevat, alkaneet ja päättyneet lääkekorvausoikeudet Pohjois-Karjalan shp,

Kelasto-raportit 2018 | Kela/ Tilasto- ja tietovarastoryhmä/ tilastot@kela.fi.