1

Metastaze pulmonare în melanomul cutanat: prezentare de caz

Raluca M. Dîrțu (1)

1.U.M.F. “Carol Davila”, Medicina Generala, student anul V

Abstract

Melanomul cutanat (MC) apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de

origine neuroectodermică. În ultimele patru decenii, incidența MC a crescut de 20 de ori la

rasa albă, din cauza creșterii frecvenței expunerii la razele UVA/UVB. Cele mai raportate

metastaze ale MC sunt în plămâni (36%), ficat (20%), sistem nervos (18%), sistem osos

(17%), sistem digestiv (7%), iar prognosticul de supraviețuire la 5 ani al pacienților

rămâne nefavorabil. În etiologia bolii, sunt menționate atât mutatiile genetice preexistente,

cât si expunerea permanentă sau intermitentă la triggeri precum radiațiiile solare sau cele

artificiale. Genele implicate în apariția melanomului sunt CDKN2A, CDK4, dar și

pierderea funcției antioncogenei p53. Totodată, mai sunt menționate mutații la nivelul

genelor BRAF, P16, MC1R și chiar BRCA2( gena implicată în apariția cancerului de sân).

Cazul prezentat reprezintă un exemplu tipic de MC cu metastaze pulmonare, în care este

prezentă mutația genei BRAF.

Cuvinte cheie: melanom, metastaze pulmonare,gena BRAF, Indice Breslow, Dacarbazina,

PET-CT

2

Introducere

Melanomul cutanat (MC) reprezintă cea mai agresivă neoplazie dermatologică, cu apariție de

la pubertate până la vârste înaintate, cel mai frecvent apărând în decadele 3-4 de viață și cu un

răspuns slab la tratament la descoperirea sa în stadiile tardive.

Statisticile actuale poziționează această patologie neoplazică în topul celor mai frecvente

cancere, în următorul deceniu, datorită incidenței sale dinamice și în continuă creștere. Atât

femeile, cât și bărbații sunt afectați de această patologie, femeile având o rată de supraviețuire

mult mai bună. Pana acum studiile nu au putut demonstra factorii care influențează acest

răspuns mult mai favorabil al sexului feminin decât cel masculin [1].

În etiologia bolii sunt menționați factori de mediu precum expunerea intermitentă la soare sau

arsurile solare apărute de la vârste fragede, dar și factori genetici (ex: predispoziția genetică

individuală sau cea dobândită familial) [2].

Alți factori importanți de risc sunt reprezentați de culoarea părului (risc crescut de MMC la

subiecții cu păr blond sau roșcat), culoarea ochilor (albastru, verde, reprezintă risc crescut) și

de asemenea, fototipul cutanat Fitzpatrick (fototipurile I-II - pielea albă, tenul blond - sunt

asociate cu risc crescut de apariție a MMC). Diagnosticul MMC se bazează pe examenul

clinic al formațiunii cutanate, precum și pe examenul dermatoscopic. Confirmarea

diagnosticului clinic se face prin examen anatomo-patologic, care ilustrează forma

histopatologică a MMC. Cea mai agresivă formă este melanomul malign nodular [1].

Agresivitatea MMC este dată in principal de răsunetul metastazelor pe care le determină în

alte organe precum ficat, creier, plămâni, dar și de răspândirea sa rapidă care, de multe ori, nu

oferă timp suficient pentru tratament. Tratamentul este eficace, atunci când boala este

descoperită în stadiile incipiente, de melanom in situ. În stadii avansate, răspândirea este

rapidă, agresivă, iar prognosticul nefavorabil pentru supraviețuirea pacientului. În funcție de

stadiul bolii, tratamentul constă în conduita chirurgicală, monochimioterapie sistemică,

polichimioterapie și terapie biologică [3-7].

3

Prezentare de caz

Pacienta P.G. în vârstă de 36 ani, provenind din mediul urban, salariată (indoor worker), se

prezintă în martie 2014 într-un serviciu de dermatologie, semnalând o formațiune cutanată

scapulară stângă sângerândă, care a suferit modificări de formă, dimensiune și culoare în

ultimele luni. Antecedentele personale patologice și cele heredo-colaterale nu aduc date

semnificative pentru patologia actuală. Pacienta aparține fototipului cutanat Fitzpatrick II,

având pielea alba, părul de culoare roșcată și ochii verzi. Palpator se decelează la nivel axilar,

o adenopatie de aproximativ 1,5 cm în diametru, dură, mobilă și nedureroasă, confirmată

ecografic (Fig.1). Starea generală a pacientei a fost documentată la momentul respectiv, ca

fiind bună.

Figura 1. Adenopatie cu aspect patologic cu dimensiuni de 14/12 mm situată în regiunea axilară

stângă

În urma anamnezei și al examenului clinic obiectiv s-a decis îndrumarea pacientei către

serviciul de chirurgie generală, în vederea exciziei formațiunii și confirmării anatomo-

patologicice a suspiciunii de MMC.

4

După stabilirea diagnosticului clinic, s-a efectuat excizia largă a formațiunii tumorale cu

trimiterea ulterioară a piesei de biopsie în vederea examenului anatomo-patologic (AP), care

oferă următorul rezultat: formațiune cutanată exofitică, avand dimensiuni de 62/47/30mm, cu

suprafața neregulată, de culoare brun-deschisă, ulcerată în cea mai mare parte, cu nivel de

invazie IV Clark și Indice Breslow 32 mm. Formațiunea tumorală este total excizată,

neobservându-se zone de regresie, emboli neoplazici sau infiltrare perieneurală. Se identifică

infiltrate inflamatorii limfocitare reduse cantitativ și 14 mitoze atipice/mm pătrat. Se

confirmă prezența nodulului de vecinătate. În urma examenului AP, diagnosticul este de

melanom pediculat, ulcerat, suprainfectat (vezi Tabel 1).

Tabel 1. Examenul anatomo-patologic al piesei excizate în martie 2014

În urma confirmării diagnosticului, două luni mai târziu, pacienta este din nou internată, în

aceeași unitate medicală în care s-a realizat și excizia formațiunii, în vederea exciziei

ganglionului santinelă din regiunea axilară stângă. Testele paraclinice efectuate preoperator

sunt în limite normale. Are loc excizia ganglionului santinelă, iar examenul AP extemporaneu

indică prezența invaziei ganglionare. Se realizează apoi excizia limfoganglionara axilară

MACROSCOPIC DIAGNOSTIC ANATOMO-PATOLOGIC

Fragment cutanat 62/47/30mm Culoare brun-deschisă cu zone albicioase

Formațiune tumorală exofitică Ulcerată în cea mai mare parte

Suprafață neregulată Melanom pediculat, ulcerat, suprainfectat

Nivel de invazie IV Clark

Indice Breslow 32 mm

Formațiune tumorală total excizată

Fără identificarea zonelor de regresie, embolilor

neoplazici, infiltrare perineurala

Infiltrate inflamatorii intra si peritumorale, cantitativ

reduse, predominant limfocitare

14 mitoze atipice/mm patrat

Prezența micronodulului de vecinatate

5

regională a ganglionilor palpabili. Rezultatul examenului AP indică ganglion axilar stâng 1

cu metastază din MMC și ganglion santinelă axilar 2 cu modificări reactive. În acest moment

se realizează stadializarea MMC ca fiind pT3b pN1 pM1 si se începe imunoterapia cu

Interferon (high dose).

Trei luni mai târziu, pacienta efectuează o nouă examinare computer tomografica (CT) care

decelează noduli pulmonari cu următoarele dimensiuni: 5 mm în segmentul posterior al

lobului superior drept (LSD), 4 mm în segmentul medio-bazal drept și 6 mm în segmentul

lateral al lobului mediu. Comparativ cu examinarea CT efectuată cu patru luni în urmă,

nodulii pulmonari sunt stabili în dimensiune, iar imaginea este cu densitate mai scăzută față

de examinarea anterioară, în prezent având substrat interstițial în “geam mat”. Fără alte

determinări secundare. Patru luni mai tarziu pacienta suferă o recidivă subcicatricială, este

operată, iar examenul AP descrie o formațiune tumorală, bine delimitată în periferie cu

pattern sincițial difuz, cu celule de tip epiteloid, cu numeroase atipii nucleare și cu multiple

mitoze atipice, emboli tumorali intravasculari limfatici și sangvini peri și intralezional. Trei

luni mai tarziu pacienta suferă o limfadenectomie axilară stânga în urma confirmărilor clinice

și ecografice de determinări secundare. Evoluția postoperatorie este favorabilă.

Un an mai târziu (în luna Iunie 2015), în urma examenului CT se semnalează apariția de noi

noduli pulmonari (Figura 2), cu creșterea în dimensiune a celor preexistenți. Noduli

pulmonari fără conținut calcar, cu densități reduse, unii cu aspect de “geam mat”. Fibroză

pleuro-septală bază stângă. Localizarea nodulilor:

- în segmentul posterior al lobului superior drept (cu diametrul axial 4,5 mm în

creștere)

- în lobul mediu (5mm, nou apărut)

- în segmentul anterior al lobului inferior drept (7 și respectiv 4 mm, primul în creștere,

al doilea nou apărut)

- postero-bazal drept (4,5 mm, in usoara crestere)

- postero-bazal stâng ( 6 și respectiv 4 mm, în creștere)

- latero-bazal stâng (4 și respectiv 3 mm, nou apăruți)

6

Se decide începerea chimioterapiei cu chimioterapice de linia 1, în urmatoarea schemă

terapeutică:

DACARBAZINĂ - 200mg/zi, 7 zile;

MAGNEZIU - 300-500mg/zi (fara vitamina B6);

CALCIU - 1000mg/zi;

VITAMINA D3 - 2000 U.I/zi;

RANITIDNUM - 150mg/zi dimineața;

ONDANSETRON - 8mgx2/zi (prânz și seara);

METIL-PREDNISOLON - 32mg/zi (dimineața);

ACID FOLIC - 1mg/zi;

FILGASTRIRIM - 30MU/0,5ml.

7

Figura 2. Noduli pulmonari fără

conținut calcar cu densități reduse,

unii cu aspect de “geam mat”,

diseminați în ambii plămâni, cu

dimesiuni între 4,5 – 9 mm, unii

preexistenți, iar alții nou apăruți. Nu

există alte modificări parenchimatoase

sugestive pentru determinări

secundare.

8

Dacarbazina este citostaticul cel mai des folosit, are acțiune alchilantă, interferând sinteza

ARN și ADN. Se administrează intravenos, în absența totală a luminii, deoarece în contact cu

lumina se descompune spontan. Printre efectele secundare se numără: greață, vărsături,

anorexie, diaree, hepatotoxicitate, tulburări comportamentale, alopecie. VEMURAFENIB

este de asemenea un citostatic folosit în MMC, care țintește direct mutația genei V600E, dar

are o eficacitate de peste 85% demonstrată clinic, spre deosebire de Dacarbazină care prezintă

o eficacitate de 50-60%. Dezavantajul Vemurafenibului este costul prohibit de mare pentru

pacienti, de aceea în majoritatea cazurilor se foloseste urmatorul cel mai bun citostatic,

Dacarbazina[1].

Investigațiile suplimentare efecuate, au ilustrat următoarele rezultate: Spirometrie cu valori

normale, fără modificări de volume si capacități pulmonare, fără sindrom restrictiv sau

obstructiv. Lavaj bronho-alveolar cu dinamică prezenă, fără semnificație diagnostică de

certitudine. Testele genetice au confirmat prezența mutației pe brațul lung V600E în gena

BRAF. PET-CT-ul a evidențiat prezența unui bloc tumoral metabolic activ situat axilar stâng,

cu infiltrare în tesutul subcutanat, cu extindere la peretele toracic și cu prezentă de nodul

subcutanat (Fig.3). De asemenea, s-au decelat multiple determinări secundare cu dimensiune

de până la 9mm. Ecografia de sân a evidențiat prezența unor chisturi simple la nivelul sânului

drept ce necesită reevaluare la 6 luni și monitorizare (vezi Tabel 2).

9

Tabelul 2. Investigații suplimentare solicitate

SPIROMETRIE

18.09.2015

LBA

18.09.2015

TESTE

GENETICE

06.08.2015

PET-CT

04.09.2015

ECOGRAFIE SÂN

04.08.2015

Valori normale Lavaj cu

dinamică

prezentă

Mutație

p.V600E în

gena BRAF

Bloc tumoral

metabolic activ

axilar stâng

Chisturi simple sân

drept ce necesită

reevaluare ecografică

la 6 luni și

monitorizare

Cu infiltrare a

peretelui toracic și

a țesutului

subcutanat

Nodul subcutanat

de perete toracic

posterior SUV

10,82

Determinări

secundare

pulmonare de

9mm

10

Figura 3. Bloc tumoral metabolic activ axilar stâng la nivelul peretelui toracic lateral stâng

care infiltreaza musculature peretelui toracic lateral stâng și țesuturile subcutanate. Satelit

formațiunii tumorale principale se evidențiază nodul subcutanat de perete toracic posterior

SUV – 10,82. Determinări secundare pulmonare de maxim 9 mm

11

Figura 4. Chisturi simple sân drept

În urma investigațiilor paraclinice, a confirmării recidivei locale cutanate, precum si a

determinărilor secundare pulmonare, pacienta se prezintă pentru chimioterapie conform

schemei menționate anterior. Se recomandă monitorizarea TA, temperatură, puls, HLG,

creatinină, TGP.

La momentul prezentării cazului, pacienta continuă tratamentul citostatic, cu efectuarea

analizelor uzuale în vederea păstrării parametrilor biologici, precum și monitorizarea

metastazelor pulmonare existente și prevenirea apariției unor alte focare metastatice.

Pacientei i s-a recomandat biopsia pulmonară pentru confirmarea AP a formațiunilor

existente și în formare, dar aceasta a refuzat efectuarea acestora, motivând contextul

intervențiilor repetate și al investigațiilor suferite deja. De asemenea, trebuie menționat faptul

că, descoperirea metastazelor în stadiul asimptomatic clinic, precum și în stadiul IV

simptomatic nu influențează pozitiv prognosticul pacientei în acest tip de neoplazie [1, 8, 9].

În momentul analizării cazului, pacienta suferise deja intervenția chirurgicală, nu am putut

intra în posesia examenului dermatoscopic, astfel diagnosticul este susținut prin examen AP

și prin examinările paraclinice ulterioare.

12

Concluzii:

Pacienta reprezintă un caz tipic de melanom malign cutanat,cu vârsta de apariție la 35 de ani,

cu fototip II FITZPATRICK, cu predispoziție genetică individuală prin mutația p.V600E în

gena BRAF implicată în etiologia acestei neoplazii și care, cel mai probabil, prin expunere

intermitentă la triggeri precum razele UVA/UVB a favorizat apariția acestei patologii. [1, 9,

10]. Stadializarea este confirmată clinic și paraclinic ca fiind pT4 pN1 pM1. Tratamentul este

reprezentat de imunoterapie și chimioterapie în scop paliativ. Prognosticul este de 10-15%

șanse de supraviețuire la 5 ani conform criteriilor de diagnostic al melanomului (“ABCDE”) ,

al Indicelui Breslow (32mm) și al Nivelului de Invazie Clark IV, confirmate [1].

Acknowledgement:

Mulțumiri dr. Alexandra I. Diaconu(1,2) medic rezident Institutul de Pneumoftziologie

“Marius Nasta”, București pentru datele despre pacient furnizate în vederea prezentării

cazului.

Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operațional Sectorial penru Dezvoltarea

Resurselor Umane (POSDRU), finanțat din Fondul Social European și Guvernul României

prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745

13

Bibliografie:

1. Evans C. Bailey, Arthur J. Sober, Hensin Tsao, Martin C. Mihm Jr, Timothy M.

Johnson. Cutaneous melanoma. In: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th Ed.

2012, The McGraw-Hill Companies, New York, USA; pp: 1416-44.

2. Watanabe M, Yamamoto H, Hashida S, Soh J, Sugimoto S, Toyooka S, Miyoshi S.

Primary pulmonary melanoma: a report of two cases. World J Surg Oncol. 2015; 13: 274.

3. Wittekind C. New aspects for staging and grading of tumor metastases. Der Pathologe.

2015 Sep 21; DOI: 10.1007/s00292-015-0070-7

4. Yilmaz I, Gamsizkan M, Sari SO, Yaman B, Demirkesen C, Heper A, Calli AO, Narli

G, Kucukodaci Z, Berber U, Demirel D, Akalin T, Demiriz M, Buyukbabani N.

Molecular alterations in malignant blue nevi and related blue lesions. Virchows Arch. 2015

Sep 24.; DOI: 10.1007/s00428-015-1851-3

5. Roux J, Pages C, Malouf D, Basset Seguin N, Madjlessi N, Baccard M, Comte

C,Archimbaud A, Battistella M, Viguier M, Mourah S, Bagot M, Lebbe C. BRAF

inhibitor rechallenge in patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma. Melanoma

Res. 2015 2015 Sep 22.; doi: 10.1097/CMR.0000000000000196.

6. Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell.

2015; 161(7): 1681-96.

7. John L, Cowey CL. The rapid emergence of novel therapeutics in advanced malignant

melanoma. 2015; 5(3):151-69.

8. Grimaldi AM, Simeone E, Festino L, Vanella V, Palla M, Ascierto PA. Novel

mechanisms and therapeutic approaches in melanoma: targeting the MAPK pathway. Discov

Med. 2015; 19(107):455-61.

9. Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A, Groben PA, Parrish E, Kricker A,

Armstrong BK, Anton-Culver H, Gruber SB, From L, Busam KJ, Hao H, Orlow I,

Kanetsky PA, Luo L, Reiner AS, Paine S, Frank JS, Bramson JI, Marrett LD,

Gallagher RP, Zanetti R, Rosso S, Dwyer T, Cust AE, Ollila DW, Begg CB, Berwick M,

Conway K; GEM Study Group. Association between NRAS and BRAF mutational status

14

and melanoma-specific survival among patients with higher-risk primary melanoma. JAMA

Oncol. 2015; 1(3): 359-68.

10.Capaldo BJ, Roller D, Axelrod MJ, Koeppel AF, Petricoin EF, Slingluff CL

Jr,Weber MJ, Mackey AJ, Gioeli D, Bekiranov S. Systems Analysis of Adaptive

Responses to MAP Kinase Pathway Blockade in BRAF Mutant Melanoma. PLoS One. 2015;

10(9): e0138210.