II JORNADA INTERHOSPITALARIA DE MELANOMA

REVISION “HOT-TOPIC”: METASTASIS CEREBRALES DE

MELANOMAAnabel Ballesteros GarcíaHospital Universitario de

La Princesa

Epidemiologia

• Incidencia de 20 % al dco y 50 % a lo largo de la evolución.• El melanoma supone el 10 % de los pacientes que

desarrollan metástasis cerebrales.• Tercer lugar en frecuencia tras pulmón y mama.• Localización:

– 80 % supratentoriales– 15 % infratentoriales – 5 % tronco.

• Alto riesgo de hemorragia• Los pacientes sintomáticos, no siempre se recuperan de

forma completa. Racional para la detección precoz de los pacientes asintomáticos

Factores de riesgo

• Sexo masculino.• Edad >60 a.• Melanoma de mucosas, o cutáneos de tronco, cabeza y

cuello o cuero cabelludo.• Lesiones primarias ulceradas.• Lentiginoso acral o nodular.• Afectación de >3 gl al diagnóstico o en la recaída.• Metástasis viscerales al diagnóstico.• Elevacion de LDH.• Mutacion BRAF, NRAS y PTEN.

Magnitud del problema

• El diagnóstico precoz de las metástasis cerebrales puede cambiar el curso y pronóstico de la enfermedad.

• Valorar tratamientos locales en enfermedades oligometastásicas.

• Efectividad de nuevos tratamientos sistémicos.

Pronóstico

• En series históricas: muy mal pronóstico. SG 6-9 m.• En los 90´s supervivencia a un año 9-19 %• Factores buen pco:

– Metástasis única cerebral– LDH normal– Primario desconocido

• Existen índices para valoración pronóstica con distintas supervivencias

Tratamiento

1. ¿Qué aportan las terapias sistémicas a los pacientes con metástasis cerebrales?

2. ¿Suponen cambios en los tratamientos locales?3. ¿Es importante el diagnóstico precoz de las metástasis

cerebrales?4. ¿Existen otras opciones por explorar?

AVANCES EN MELANOMA

1. ¿Qué aportan las terapias sistémicas a las metástasis cerebrales?

• Históricamente las metástasis cerebrales han sido criterio de exclusión de la mayoría de ensayos clínicos:– Pobre supervivencia– Pobre penetrancia farmacológica a través de BBB

• En general supone un retraso en el desarrollo de los fármacos en este escenario

I. TERAPIAS DIRIGIDAS

Generalidades• Los pacientes diagnosticados de melanoma metastasico

BRAF V600mutado presentan mayor riesgo de desarrollar metastasis cerebralesrespecto los pacientes wild-type.

• En estudios retrospectivos, el tratamiento con iBRAF:– Iguala el riesgo de presentar afectación cerebral de los pacientes con melanoma BRAF V600 mutado a la poblacion wild-type.– Aumenta el intervalo libre de aparicion de las lesiones cerebrales en pacientes con metástasis extracraneales.

Vemurafenib

VEMURAFENIB MONOTERAPIA:– Fase II SMR 2013. Melanoma metastasico BRAF mutado

y metástasis en SNC. ( Kefford et al)

Vemurafenib

Vemurafenib• EXPANDED USE AMERICANO. ASCO 2015. Flaherty

– 375 p. 29 % RDT previa– ORR 53 %– RC 0 %– RP 53 %– EE 28 %

No evaluada toxicidad• Gaudy- Masquette: combinación de iBRAF con RDT estereotáxica.

263 p– No interrupciones de i BRAF– OS 48,8 m

Vemurafenib monoterapia

• Phase II: Dummer et al, 2014):– N: 24 p– Metástasis cerebrales sintomáticas previamente tratadas.– RR 16,1%

• Ly et al: – Análisis retrospectivo 52 p BRAF + y WT radiocirugía. Mejor

tasa de respuestas en pacientes con i BRAF– El tratamiento con un inhibidor de BRAF se asocia con aumento

del control local, pero no con control a distancia.– El efecto parece mayor si se administra de forma adyuvante

( no neo), pocos pacientes.– Aumenta el riesgo de hemorragia intratumoral.– Los autores recomiendan suspender el tratamiento 1 o 2

semanas antes y después del tto con SRS

Vemurafenib-Cobimetinib

• coBRIM Trial– Estudio fase 3 , 459 pacientes con melanoma

metastasico previamente no tratados con mutacion BRAF V600 positiva estadio IIIC o IV.

– Se excluyeron los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas incluyendo la carcinomatosis meningea.

– Se podian incluir pacientes con historia de metástasis del SNC si todas las lesiones habían sido tratadas con cirugia o estereotaxia y no tenian evidencia de progresion 3 semanas después del tratamiento

– A todos los pacientes se les realizaba screening del SNC.– Sólo se incluyeron 3 pacientes, uno a la combinación

y dos a la monoterapia. – No existen datos de eficacia en estos pacientes

Vemurafenib- Cobimetinib

• Fase de reclutamiento:1. Fase II, no randomizado multicéntrico para

determinar la seguridad y eficacia de la combinación en metástasis cerebrales activas BRAF V600+ sin tto local. ESMO 2017

2. DATOS ATU FRANCES. ESMO 2016. Datos de seguridad 24 % metástasis cerebrales.

3. CONVERCE. ESMO 2016.• Mts asintomáticas tratadas• Mts asintomáticas no tratadas• Mts sintomáticas no tratadas

Objetivos: rpta intracraneal por RECIST.

Vemurafenib- Cobimetinib

• Datos buenos en monoterapia.• Combinación, datos pendientes.

Dabrafenib

• Fase II (BREAK-MB), Lancet Oncol 2012:– N 172. BRAF V600E/V600K– Cohorte sin tratamiento

• RR 39,2%. Control de enfermedad 81,1%.• OS 33,1 sem

– Cohorte tras PE a cir, WBRT o SRS.• RR 30,8%. Control de enfermedad 89,2%

– Menor rpta en V600K (7 vs 22 %)

Dabrafenib

• Fase I en pacientes BRAFmutados (V600E, V600K, V600G):– Melanoma metastásico– Melanoma con metástasis cerebrales: respuestas en

9/10 pacientes. PFS 4,2 m.– Otros tumores sólidos

• OS 31,4 semanas

Dabrafenib- Trametinib

• DESCRIBE II: Estudio observacional– 32 % p metástasis cerebrales– SLP 6,2 m metas cerebrales/8 m sin metas cerebrales– SG 15,5 vs 20 m

Dabrafenib-Trametinib

• NCT02039947: 4 cohortes – Tipo de mutacion– Asintomatico/sintomático– Tto previo/no tto previo.

• TUMORI

II. INMUNOTERAPIA

Ipilimumab

• Estudio pivotal:– Se podian incluir pacientes con metástasis

cerebrales tratadas, estables en el momento de la inclusión.

– 77 pac . SG similar• N Engl J Med. 2010 Aug 19; 363(8):711-23.

• Estudios de uso compasivo:• Semin Oncol. 2010 Oct; 37(5):468-72.• Melanoma Res. 2010 Jun; 20(3):247-50.

Ipilimumab

• Fase II en paciente con metástasis cerebrales no tratadas (Margolin et al, Lancet Oncol 2012)

• 72 pacientes – Cohorte asintomática (51 p): RR 24%– Cohorte que precisa corticoides (21 p): RR 10%

• SG: 7 meses/3,7 m• No efectos secundarios G3 o G4 en SNC

Ipilimumab

• Estudios retrospectivos ( Uso expandido Americano, Francés, Italiano)

• Distintas dosis (3- 10 mg/Kg), algunos retratamiento• Con y sin esteroides.• Asociados a cirugía.• Toxicidad aceptable.• Supervivencia 1 año 9-20 %

Nivolumab

• CheckMate066 (1ª línea): excluye metástasis cerebrales activas 3,3% de brazo Nivolumab: 7 pac (tratadas y estables)

• CheckMate 037 (2ª línea): 20% de brazo Nivolumab 272; n:54

POCA EXPERIENCIA...

• CA209-003 estudio de Nivolumab in Symptomatic Brain Metastases: FASE DE RECLUTAMIENTO

Nivolumab + Ipilimumab

• CheckMate 204 (Fase II Ipilimumab + Nivolumab con metástasis cerebrales de melanoma): presentados sólo datos de SEGURIDAD.

Pembrolizumab

• KEYNOTE 006 (1ª línea): 50 pacientes con metástasis cerebrales estables (8,9%)

• USO EXPANDIDO ESPAÑOL:– 10 p (14,9%)– RR: 40% (4 p.)

• “Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial”, Goldberg et al– N: 18  (Evaluable: 14 patients (78%))– RR: 22%

·         PRs: 4 (22% of all, 29% of evaluable)·         Stable disease: 3 (17% of all, 21% of evaluable)·         Progressive Disease: 7 (39% of all, 50% of evaluable); Overall survival (median follow-up –8 months): 1.5 –13+ months, Median –not reached. 6 month survival: 67%

• Cirugía:– Lesiones únicas– Lesiones sintomáticas– Buen PS

• SRS:– < 4 lesiones– < 3 cm– Lesiones asintomáticas– Buen PS– Enfermedad extracraneal – controlada

• RTP holocraneal:– Lesiones múltiples sintomáticas

Asociar RTP holocraneal mejora el control local y las SG (Patchell et al, 1998)

Asociar SRS puede utilizarse como consolidación tras Cir (serie retrospectiva, Christ, 2015)

SRS vs SRS + WBRT: misma OS y menor daño neurocognitivo (Meta-Analysis (Cancer May 1, 2012))

SRS + ipilimumab (retrospectivo positivo)

SRS+ Dabrafenib (prospectivo ongoing, NCT017221603)

2. ¿Suponen cambios en los tratamientos locales?

Cuestiones pendientes

1. ¿ Puede la IT potenciar los efectos de la RT y por tanto un mejor control intracraneal?

2. ¿ Puede la combinación de RT/IT aumentar el control de la enfermedad extracraneal ( efecto abscopal) y aumentar la supervivencia ?

3. ¿ Cual sería el mejor fraccionamiento para tener el mayor beneficio?

Combinaciones con RDT

27 p85% control local a 12 mesesSG 12 meses

• Alta incidencia de metástasis cerebrales de melanoma: • 10-40% (>75% en series de autopsias)• 13% pac. E IIIB y IIIC tras adyuvancia

principalmente en primeros 3 años (S0008 adjuvant trial)

• Hasta 40% en estadios IV

• La RM cerebral permite detectar lesiones de pequeño tamaño asintomáticas, subsidiarias de tratamiento local.

3. ¿ Es importante el diagnóstico precoz de las metástasis cerebrales?

4. ¿ Existen nuevas opciones por explorar?

• No existe evidencia de actividad de los inhibidores de kit en metástasis cerebrales.

• Nuevas combinaciones iBRAF- Inmunoterapia ( atezolizumab- Vemura-Cobi)

• Pembro+ Bevacizumab

Conclusiones

• Importancia del diagnóstico precoz de las metástasis cerebrales– Debe incluirse en screening RM cerebral (o en su

defecto TC cerebral) a partir de E IIIC.

• A pesar de los nuevos tratamientos sistémicos, la terapia local continúa siendo un pilar importante en las metástasis cerebrales de melanoma. SRS como tratamiento estándar de la enfermedad limitada cerebral.

• Los inhibidores de BRAf y MEK se pueden utilizar en pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas en lugar de irradiación holocraneal. Necesidad de estudios con los nuevos fármacos, que están demostrando actividad en SNC.

Conclusiones (2)

• La inmunoterapia, se puede dar junto con o con intervalo corto respecto a la radioterapia.

• Las terapias dirigidas precisan un periodo de lavado• El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales de

melanoma ha mejorado con los nuevos agentes.• El tratamiento de las metástasis cerebrales requiere un

abordaje multidisciplinar.

GRACIAS