Metabolizması - biyokimya.vetbiyokimya.vet/documents/biyokimya/Karbonhidrat_Metabolizmasi.pdf · Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi Karbonhidrat emilimi büyük oranda aktif

Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINERYakın Doğu Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı

[email protected]

Karbonhidrat

Metabolizması

https://neu.edu.tr/akademik/fakulteler/veteriner-fakultesi/?lang=tr

https://neu.edu.tr/akademik/fakulteler/veteriner-fakultesi/?lang=tr

http://www.biyokimya.vet/


mailto:[email protected]

Kaynak: Engelking 2014

Gıdalar ile alınan besin

maddelerinin sindirilmesi ve

absorbe edilmesi gereklidir.

Bu süreç metabolizmanın

temel unsurudur ve çeşitli

organ ve dokular görev alır.

Gastrointestinal kanaldan

başlıca monosakkaritler, yağ

asitleri ve amino asitler

emilir.

Uçucu yağ asitleri ???

https://neu.edu.tr/academic/faculties/faculty-of-veterinary-medicine/




Çoğu temel sindirim ürünleri emildikten sonra ilgili

oldukları hücresel metabolik yollara sevk edilir.

Bu yolları çoğunlukla asetil-KoA üzerinden geçmektedir.

Asetil-KoA üzerinden oksaloasetat reaksiyona dahil olur

ve oksitlenmesi sonucunda, H2O, CO2 ve ATP üretim ile

sonuçlanmaktadır.

Asetil-KoA ve Oksaloasetat;• Glikoneojenezis, üre siklüsü, aminoasit sentezi, yağ asiti

sentezi, sitrik asit siklüsünde kilit maddelerdir.

Karbonhidrat Metabolizması





Gıdalarla alınan karbonhidratlar

organizmanın yakıtı olarak kullanılır.

Hızlıca parçalanarak enerji kaynağı olarak

kullanılabilirler.

Glikojen olarak depo edilebilirler.

Depo edilmek üzere yağlara

dönüştürülebilirler.

Karbonhidrat Metabolizması









Memelilerin sindirim sistemleri türler arasında bazı farklılıklar gösterir.

Sindirim organları yapı ve fonksiyon itibarı ile düşünüldüğünde ruminantlar ile tek mideliler (monogastrikler) farklı değerlendirmeye tabi tutulurlar.

İnsan ve domuzlarda,tükrükteki α-amilaz (Ptyalin) etkisi ile karbonhidrat sindirimi ağızda başlar. • Diğer türlerde bu enzimin olmadığı, bazılarında da olmasına rağmen aktif

bulunmadığı bilinir.

Monogastriklerde midedeki HCl’ in karbonhidrat sindirimine katkısı olduğu farzedilir ve karbonhidratların büyük oranda sindirildiği yer ince bağırsaklardır.

Sindirim ve Emilimi





Polisakkaritler oligo-, di- ve monosakkaritlere kadar yıkımlanarak sindirime tabi tutulur.

Doğada en yaygın bulunan polisakkaritlerin başında nişasta (amiloz+amilopektin) gelir. • Bunun haricinde bitkisel hücre duvarı yapısında bulunan sellüloz da

diğer bir büyük karbonhidrat ünitesidir.

Nişasta bütün canlı türlerinde sindirilebilirken sellüloz sindirimi monogastriklerde yoktur. Ruminantlarda ise sellüloz rumen florası tarafından sindirilir.• Selülaz enzimi monogastriklerde yokdur.

Polisakkaritlerin Sindirimi





Çok kısa özetlenecek olursa karbonhidratların

sindirimi;• İnsan ve domuzda amilazla ağızda başlar,

•Midede hidroklorik asit etkisiyle kısmen devam

eder,

• Tam sindirim ince bağırsaklarda tamamlanır.

Polisakkaritlerin Sindirimi





Disakkaritlerin sindirimi ince bağırsakta bulunan ve

genel olarak disakkaraz olarak isimlendirilen

enzimlerce gerçekleştirilir.• Maltaz; Nişastanın hidrolizi sonucu açığa çıkan maltozu

tamamen glikoz ünitelerine dönüştürür.

• Sakkaraz; Çay şekeri olarak bilinen sakkarozu glikoz ve fruktoz

ünitelerine dönüştürür.

• Laktaz; Süt şekeri olarak bilinen laktozu glikoz ve galaktoz

ünitelerine dönüştürür.

Disakkaritlerin Sindirimi





Laktoz Intolerans• İnsanlarda kalıtsal olarak laktaz noksanlığı tesbit edilmiştir.

• Çocuklarda ve özellikle siyahlarda daha belirgin olan bu

kalıtsal noksanlıkta laktoz sindirimi gerçekleştirilemez ve buna

bağlı olarak süt içmeyi takiben ishal,karın ağrısı,kramp ve gaz

gibi belirtiler ortaya çıkar.o Başka bir deyişle; Laktaz enzimi yokluğu ya da yetersizliği nedeniyle

laktozun sindirilememesi ve bağırsaklarda gaz birikimi, sancı, yumuşak

dışkı gibi belirtilerle karakterize sindirim bozukluğudur.

o Genetik, B vitamini eksikliği, Uzun süre süt tüketilmemesi, Uzun süreli

antibiyotik tedavileri, Bağırsaklarda patolojik bozukluk, Bağırsak

operasyonları nedenleri arasındadır.

Disakkaritlerin Sindirimi





Ruminantlardaki karbonhidrat sindiriminin temelinde

rumen florası yer alır.

Ruminantlardaki ön mideler hariç(rumen,retikulum ve

omasum) 4. mide olarak bilinen abomasum,

monogastriklerdeki midenin karşılığıdır ve gerekli

salgılar için bez hücrelerine sahiptir.

Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi





Ruminantlarda sindirim sistemine giren suda çözünür

ve çözünmez karbonhidratların (başta selüloz) floral

sindirimi neticesinde büyük oranda uçucu yağ asitleri

(U.Y.A) olan; • Asetoasetik asit (asetoasetat),

• Propiyonik asit (propiyonat) ve

• Bütirik asit (bütirat)

• Az miktarlarda da laktik asit, karbondioksit ve metan gazı

şekillenir.

Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi





Sindirimi takiben karbonhidratlar;• Tek midelilerde ince bağırsaklardan (duodenum, jejunum)

monosakkaritler halinde emilirken,

• Ruminantlarda U.Y.A. leri halinde rumen epitellerinden emilir. Ruminantlar enerji ihtiyaçlarının yaklaşık %70’ini U.Y.A.’lerinden sağlar.

Rumende mikrobiyal sindirimin devamı için uygun rumen pH’ sının korunması gereklidir. pH düşmesinin doğal olarak önlenmesi, günlük olarak büyük hacimlerde tükrük salgısı ile mümkün olmaktadır. U.Y.A.’ lerinin hızla emilmesi de pH’nın korunmasında önemlidir.

Sindirim ve Emilim





İnsan ve diğer monogastrik türlerde karbonhidratlar

enzimatik yolla monosakkaritlere hidrolize edilir.

Sindirimi takiben monosakkaritler ince bağırsak mukozal

hücrelerince emilerek kan dolaşımına verilirler.

Monosakkaritler içerisinde en hızlı emileni

galaktozdur. Bunu sırasıyla glikoz ve fruktoz izler.

Emilim hızındaki bu farklılık,bağırsak mukozasının

emilimde seçici bir özelliğe sahip olduğunu akla

getirmektedir.

Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi





Monogastriklerde Karbonhidrat SindirimiKarbonhidrat emilimi büyük oranda aktif transport, az

oranda da pasif transportla olmaktadır.

Aktif emilimde Na, K, Mg gibi elementler ile tiyamin, pridoksal gibi vitaminler rol oynar.

Emilen monosakkaritlerin büyük çoğunluğu vena porta, az bir kısmı da lenf yoluyla kan dolaşımına verilir.

Emilimi takiben kan şekerinin yükselmesine emilim hiperglisemisi denir.






Karbonhidrat sindiriminin

son aşamasında/emilimde

rol alan enzimler ince

bağırsak (duedenum,

jejenum) epitel

mikrovillüslarında yer

alır.

Burda yer alan enzimlerin

bazılarının birden fazla

substratı vardır.














Her canlı türünde kan şeker düzeyleri fizyolojik olarak belirli sınırlar içerisinde tutulur.

Kan şeker düzeylerinin bu sınırların üstüne çıkmasına hiperglisemi, altına düşmesine ise hipoglisemi adı verilir.

Kan şeker düzeylerinin belirli sınırlar içerisinde tutulması için en önemli sistem hormonal regülasyondur.

Temel olarak kan glikoz seviyelerinin ayarlanmasında rol alan hormonlar insülin ve glukagon hormonlarıdır.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu





Bunların haricinde diğer birçok hormon da direkt veya indirekt yolla kan şeker düzeyini etkiler.• Örneğin korku,stres ve benzeri durumlarda adrenal medulladan

salınan adrenalin, glukagon benzeri etki yaparak kan şekerini yükseltir (Glikogenoliz).

Adrenal korteks hormonlarından kortikosteroidler ve hipofiziyel adrenokortikotropin(ACTH) de glikoneojenetik yolla kan şekerinin yükselmesine neden olur.Karaciğer, bağırsak ve böbrekler de kan şeker düzeyinin

sabit tutulmasına ilişkin sistemlere sahiptir.






İNSULİN• Kan şekerinin yükselmesi insülin salınımını uyarır.

• Bu hormonun etkisi ile;o Glikozun hücre içine girişi artar,

o Dokularda glikojen sentezi artar,

o Karaciğerde glikoz sentezi inhibe edilir,

o Yağ depolarında yağ asidi ve trigliserit sentezi ile

depolanması artar.






GLUKAGON• Kan şekerinin düşmesi glukagon salınımını uyarır. Bu

hormonun etkisi insülinle tamamen zıttır.

• Bu hormonun etkisi ile;o Glikojen sentezi inhibe edilir,

o Glikojenin hidrolizi ve kana glikoz verilmesi hızlanır,

o Yağ asidi sentezi inhibe edilir,

o Glikoneojenetik yoldan glikoz sentezi hızlanır.






EPİNEFRİN ve NOREPİNEFRİN• Adrenal medulladan salınan hormonlar cAMP aracılığı

ile trigliserid ve glikojen hidrolizini artırırlar.

• Epinefrin ayrıca insülin salınımını bloke ederken

glukagon salınımını ise stimüle eder.

• Böylece epinefrinin etkisi ile kan şekeri yükselir.






GLİKOKORTİKOİDLER• Glikoneojenezis yoluyla kan şekerinin yükselmesini

sağlayarak,günün değişen saatleri içerisinde beyin

hücrelerinin glikozdan mahrum kalmasının

önlenmesinde önemli rol oynarlar.

• Ruminantlarda sindirim sistemlerinden monosakkarit

emilimlerinin önemsiz düzeyde az olmasından dolayı

plazma glikoz düzeylerinin hemen hemen tamamı

glikoneojenetik yoldan tedarik edilmektedir.










Hücrelere alınan glikoz, organizmanın durumu ve

stimulasyonlara göre değişik metabolizma yollarına

girer;

• Glikolizis: Glikozun enerji üretimi için yıkımlanması

yoludur. o Aerobik veya anaerobik şekillenebilir.

o Anaerobik yolda son ürünler pirüvat ve laktik asittir.

o Aerob yolda pirüvattan, asetil-KoA sentezlenir ve buda

mitokondrilerde sitrik asit siklusuna katılır. Son ürünler CO2, H2O ve

oksidatif fosforilasyon neticesinde ATP’dir.

Glikoz Metabolizması





• Glikojenezis: Glikozdan glikojen sentezlenmesi. Depo

polimeridir.o Özellikle karaciğer, böbrekler, adipositler, iskelet ve kalp kasında

gerçekleşir.

• Heksoz-Monofosfat Yolu (HMS) veya Pentoz-Fosfat

Geçidi: Glikolizis ara ürünlerinden kaynaklanmaktadır. o Lipid biyosentezinde gerekli olan NADPH’ ların,

o Nükleik asit ve nükleotid sentezinde kullanılan riboz’ un sentez

edildiği yoldur.

o Laktasyonda özellikle süt yağlarının sentezi için aktivitesi yüksektir.

o Eritrositlerde çok yüksek oranda cereyan eder. NADPH glutatyon

üretimi için kullanılır.






• Üronik Asit Geçidi: Glikolizis haricinde glikoz kullanım yollarından biri de glikozun direkt oksidasyonudur. o Glikolitik ara metabolitler üzerinden gerçekleşir.

o Uridine difosfat glikuronik asit (UDP-glikuronat) sentezi G-6-P üzerinden gerçekleşir.

o Glikozun 3 farklı yoldan direkt oksidasyonu vardır. Glikozun;

o 1. karbondan oksidasyonu ile glonik asit,

o 6. karbondan oksidasyonu ile glikuronik asit,

o 1. ve 6. Karbonlardan birarada oksidasyonu ile de glikarik asit

şekillenir.

o HMS bağlantısı var.

o Mukopolisakkaritler sentez edilir.

o Bazı canlılarda askorbik asit sentez yoludur.






• Trioz fosfatlar Sentezlenir: Glikozun yıkılması ile

gliserol-3-fosfat artışı olur. Bu da trigliseritlerin ve

çoğu fosfolipidlerin ana çatısını oluşturur.

• Pirüvat ve sitrik asit siklüsü ara metabolitleri, amino

asitlerin sentezinde kullanılır.

• Asetil-KoA, uzun zincirli yağ asitleri ve kolesterolun

sentezinde kullanılır.






• Glikojenoliz: Glikojenden glikoz moleküllerinin

ayrılması.

• Glikoneojenezis: Karbonhidrat olmayan moleküllerden

karbonhidrat sentezlenmesi

• Memelilerdeki bu glikoz kullanım yollarından farklı

olarak bazı bakteri ve mayalarda, alkolik (etanol)

fermentasyon adı verilen yolla glikoz, etil alkol ve

karbondioksite kadar parçalanır.


GLİKOZ





Glikozun hücrelere girişinde özel transport proteinler (GLUT’lar) rol alır.Çeşitli dokularda iki tane Na+-bağımlı glikoz

transportler (SGLT) izoformu ve 5 tane GLUT izoformu tanımlanmıştır.Hücrelerde iki tip transport protein bulunur;• İNSÜLİN BAĞIMLI ve BAĞIMSIZ.

Karaciğer, beyin hücreleri ve eritrositlerde bulunan insüline bağımsız glikoz transport proteinleri, konsantrasyon farklılığına göre glikozun hücrelere alınmasında rol alırlar.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu





Ancak insülin bu gibi durumlarda indirekt etki ile glikoz

girişini artırır.

Hücre içi glikoz metabolizmasındaki bazı enzimler

örneğin glikojen sentetaz aktivitesindeki artış

neticesinde sitoplazmadaki serbest glikozun

kullanılması, hücre içi glikoz konsantrasyonunu düşük

tutacağından glikozun girişinde süreklilik sağlanır.• Karaciğer, eritrosit ve beyin hücrelerinin haricinde kas

hücreleri ve adipositlerde de insüline bağımlı transport

proteinler bulunur.








SGLT 1, iki Na+/glikoza ihtiyaç duyar.

SGLT 2, bir Na+/glikoz ihtiyaç duyar.• Her ikisi de insülin-bağımsızdır.

SGLT’ ler simportdurlar ve glikozun böbrek ile bağırsakda ikincil aktif transportunda, konsantrasyon meyilinin tersine çalışırlar.







GLUT 1, 2, 3 ve 5 insulin

bağımlı değildir.

GLUT 1 proksimal renal

tübüllerde glikoz geri

emilimi, eritrositler, kolon,

plasenta ve beyinde

glikozun hücre içine

alınmasında rol oynar.







GLUT 2 pankreasda β-hücrelerinde (sensör), intestinal kanalda, karaciğerde ve böbreklerde glikozun alımı ve atılmasında rol alır.

GLUT 3 Nöronlar, plasenta ve diğer organlarda bazal glikoz alımından sorumludur.







GLUT 5 transporter, daha

az miktarda anaerobik

glikoz ve fruktozun

(kolaylaştırılmış) duodenal

ve jejunal mukoza

hücrelerine difüzyon ile

ilişkilidir.







GLUT 4 tek insulin-bağımlı

transporterdır ve primer

olarak kas ile yağ dokuda

bulunur.

c-Kinaz geçidi üzerinen

uyarılır.

Golgi aparatında inaktif

havuz şeklinde bulunduğu

düşünülmektedir (özellikle

adipoz dokuda).





Hücre içi ve dışı glikoz konsantrasyonlarının eşitlenmesi

durumlarında hücrelere glikoz girişi durur.

Hücreye giren serbest glikoza fosforilasyonla bir fosfat

bağlanarak glikoz-6-fosfat (G-6-P) oluşturulur. Bu

fosforilasyon;• Hücre içi serbest glikoz konsantrasyonunun düşük tutularak

girişin devam etmesinde,

• Glikozun metabolik yollara girebilmesinde ve

• Glikozun membranı geçerek hücre dışına çıkmasının

engellenmesinde önemlidir.






Sadece glikoza karşı spesifiktir.

Karaciğer ve pankreas β-hücrelerinde bulunur.

İnsulin tarafından artırılır,

diabetojenik hormonlar azaltır.

Km değeri yüksektir.180 mg/%

Ürün (G-6-P) tarafından inhibe

edilemez.

Glikokinaz Sadece glikozu değil diğer

monosakkaritleri de substrat olarak kabul eden bir enzimdir.

Karaciğer, iskelet kası ve birçok dokuda bulunur.

İnsulinden direkt etkilenmez.

Km değeri düşük. 0,9 mg%

Ürün (G-6-P) tarafından inhibe edilebilir.

Hekzokinaz


Glikozun fosforilasyonu hekzokinaz ve glikokinaz

enzimlerince katalize edilir.






İnsulin ile

İnsulin’ siz

Glikoz

Kas hücrelerine glikoz Alım hızı

Kas, adipoz ve karaciğer

hücrelerinde glikozun net

akışını insulin belirler.

İnsulin karaciğerde

glikokinaz sentezini

artırmasına rağmen, GLUT2

transporter aktivitesine

etki yapmamaktadır.





Hücreye alınan glikozun fosforilasyonunu takiben

şelillenen glikoz 6-fosfat molekülleri bir çok metabolik

yolda kullanılırlar.

Glikojenezis (glikojen sentezi), glikolizis ve pentoz

fosfat geçidi (heksoz monofosfat shunt) glikozun en

yaygın olarak kullanıldığı bilinen metabolik yolaklardır.






Glikoz-6-fosfataz (G-6-Paz), Glikoz-6-fosfatın serbest

glikoz ve inorganik fosfata parçalanmasına ve böylece

dolaşıma glikoz verilmesini sağlar.

Bu enzim karaciğer, böbrek ve limitli olarak bağırsakda

bulunur. Kas ve yağ dokuda bulunmamaktadır.

Dolayısı ile sadece bu enzimi (G-6-Paz) içeren dokular

dolaşıma glikoz verebilmektedir.

Karaciğerde hepatik G-6-Paz enzimi özellikle

diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin

tarafından inhibe edilir.






Kas’ da G-6-Paz olmadığı için kas glikojeni kana glikoz

veremez.

Kas hücreleri heksozları sadece kendi ihtiyacı için

kullanır.

Bunun yanında kasda anaerobik glikoliz sonucunda

üretilen laktat, dolaşım ile karaciğere gönderilip glikoza

çevrilebilir; Cori Siklüsu.











Omnivorlarda, karaciğer yüksek hepatik portal kan

glikoz konsantrasyonu (gıda tüketimi sonrası) ve

gerektiğinde (gıda tüketilmediğinde veya diyet

aralarında) glikojenolizis veya glikoneojenezis yoluyla

glikoz sentezi için çalışmaktadır.

Dolayısı ile karaciğer kandaki glikoz değişimlerine karşı

büyük bir tampon görevi görür.

Karaciğerde glikojenolizis yolu elde edilen glikoz 12-28

saate kadar açlıkda glikoz ihtiyacını karşılayabilir.






Ruminantlarda ve carnivorlarda karaciğer glikojen

rezervleri önemsizdir.

Glikojen sentezi önemsiz düzeydedir.

Dolayısı ile doku glikoz ihtiyaçlarını karşılamak için

glikoneojenezis yoluyla plazmaya glikoz verilmekte ve

doku ihtiyaçları karşılanmaktadır.






Glikojenezis - Glikojenolizis





Glikojen, hayvanların major karbonhidrat depo

formudur.

Bitkilerdeki nişasta’ nın karşılığıdır.

Başlıca karaciğer (% 6-8yaş ağırlık) ve kasta (% 1 yaş

ağırlık) depo edilir.• Kas kütlesi daha çok olduğu için karaciğere göre göre 3-4 kat

fazla depo edilir.

Hücrelerin sitozolünde bulunur ve ortalama 60.000

glikoz rezidüsü bulundurur.

Glikojen





Hidrofilikdir ve yapısının % 65’ i sudur.• Trigliseritler, yağların depo formudur ve yapısında çok az su

bulunur. Çünkü hidrofobikdirler.

• Örneğin bir köpek yağ depolayabildiği kadar glikojen

depolayabilse ağırlığı yaklaşık 2 kat daha fazla olurdu.

• Bu nedenle canlılar enerjiyi yağlarda depo etmeyi tercih eder.

Glikojen yıkımlanması (Glikojenolizis) karaciğerde

eksersiz ve açlık durumunda, kasda ise eksersiz sırasında

gerçekleşir.

Glikojen





Karaciğer glikojenoliz yoluyla dolaşıma glikoz vererek

vücut ihtiyacını karşılar. Kas’lar ise sadece kendi ihtiyacı

için kullanabilir (G-6-Paz kasda yokdur).

Glikojenezis, glikoz, glikoz metabolitleri ve glikozun

metabolik prekürsorlerinden glikojen sentezidir.

Glikojen Depolama Hastalıkları, kalıtsal olarak gelişen

metabolik bozukluklar sonucu glikojenin mobilizasyonu,

anormal formlarda depo edilmesi, kas zayıflığı, eksersiz

intolerans ve bazende ölümle karakterize bir durumdur.

Glikojen





Glikojenolizis, glikojenin kullanılmak üzere glikoza

yıkımlanmasıdır.

Glikojenolizis ve glikojenezis ayrı metabolik geçitler

üzerinden gerçekleşir.

Her iki süreçte fizyolojik ve dinamik olarak gerçekleşip,

çeşitli hormon ve nörotransmitterler tarafından regüle

edilmektedir.

Glikojen





Glikojen dallı yapıya sahiptir ve yaklaşık her 10 glikoz rezidüsü sonunda dallanma olur. • Dallanma sayesinde çözünürlüğü ve glikozun hem depo edilmesi

hemde geri alınması daha hızlı olur.

Her glikojen molekülü glikogenin/glikojenin adı verilen proteine kovalent olarak bağlıdır. Linear glikojen molekülünde glikozlar α-1,4 glikozidik

bağlar ile bağlanır. Her dallanma noktasında ise iki glikoz molekülü α-1,6

glikozidik bağlar ile bağlanır.

Redükte olmayan dal uçları ise glikozun bağlandığı veya koparıldığı bölgelerdir.

Glikojenezis





Glikojen’ in Yapısı






Hücrelere giren glikozlardan glikojen sentezlenmesi 4

basamaklı reaksiyon dizisini takip ederek sentezlenir.1. Hücreye giren glikoz fosforile edilerek glikoz-6-fosfat (G-6-

P)’ a çevrilir.

2. G-6-P, fosfoglikomutaz (PGM) enzimi ile Glikoz-1-fosfat’ a

(G-1-P) çevrilir. Kofaktör olarak Mg++ gereklidir.

3. G-1-P, UDP-Glikoz pirofosforilaz enzimi ile UDP-glikoz’ a

(Üridin difosfat-glikoz/UDP-Glc) dönüştürülür.o UDP-Glikoz bu noktada hepatik üronik asit geçidine, meme bezinde

laktoz sentezine (UDP-galaktoz ile) veya çeşitli dokularda glikojen

sentezine sevk edilebilir.

Glikojenezis





4. UDP-glikoz’ dan, Glikojen sentaz enziminin etkinliği ile glikojen molekülüne bir mol glikoz eklenir.

Glikojen sentaz, glikojeneziste kilit enzimdir. Aktivitesi fosforilasyon ile inhibe edilir veya defosforilasyon ile aktif hale geçilir.

Postprandial koşullar glikojen sentazı aktive edecek mekanizmaları tetikler.

• Yüksek kan glikoz düzeyi pankreasdan insulin salınımını tetikler.

• İnsulin, protein fosfataz-1 aktive eder ve bu enzimde glikojen sentazı defosforile ederek aktivleştirir.

Glikojenezis





En yakın dallanma noktasından itibaren α-1,4 zinciri

yaklaşık 11-15 glikoz molekülüne ulaştığı zaman yeniden

dallanma gerçekleşir.

α-1,4 zincirindeki son 6-7 glikoz rezidüsü bir zincirden

öteki zincire aktarılır.

α-1,4 α-1,6 glukan transferini, regüle edilmeyen

Dallanma enzimi gerçekleştirerek, glikojen sentaz

enziminin glikojen molekülünü büyütmesine yardımcı

olur.

Glikojenezis










Glikozun, glikojenden mobilize olması iki reaksiyonla

gerçekleşir.1. Regüle edilebilen fosforilaz ile α-1,4 glikozidik bağları non-

redükte uçlarından glikozun koparılması ve

2. α-1,6 glikozidik bağları yani dallanma noktalarından, regüle

edilemeyen dal kırıcı enzim ile glikozun koparılması şeklinde.

İlk reaksiyonda sonucunda ortama inorganik fosfat verilir ve

Glikoz-1-fosfat (G-1-P) oluşur ki daha sonra fosfoglikomutaz

enzimi ile Glikoz-6-fosfata (G-6-P) çevrilir.

Glikojenolizis





İkinci reaksiyon glikojenden bir adet serbest kalan glikoz

rezidüsünü hızlıca fosforile edilerek G-6-P serbest

bırakılır ve Embden-Meyerhof geçidinde kullanılabilir

veya karaciğerden kana salınır.

Kana salınmasında G-6-P, G-6-Paz enzimi ile defosforile

edilir ve serbest glikoz olarak kana verilir.

% 90 glikojen parçalanması 1. reaksiyon üzerinden, %

10 ise 2. reaksiyon üzerinden gerçekleşir.

Glikojenolizis





Kas dokuda bulunan glikojen fosforilaz yapı olarak

karaciğerdekinden farklıdır. • Kasdaki dimer yapılıdır ve her bir monomerde 1 mol pridoksal

fosfat bulunur. Bu vitamin vücutta % 70-80 oranında bu enzim

yapısında bulunur.

• Enzim aktif-fosforile ve inaktif-defosforile formlarda bulunur.

• Aktifleşmesi c-AMP haberci sistemi üzerinden olur. Sistemi

adrenalin (β2-reseptörler) ve glukagon uyarır. Bu sistemde

aktifleşen fosforilaz kinaz, glikojen fosforilazı aktive

ederken, glikojen sentazı inhibe eder.

Glikojenolizis





• Fosforilaz kinaz ayrıca allosterik olarak c-AMP’den bağımsız

olarak Ca++ ile de aktive edilebilir.

• Karaciğer ve kasda α1-reseptörlerin katekolaminlerle uyarımı

neticesinde glikojenoliz stimüle edilmektedir.

• Bu mekanizma özellikle iskelet kasında önemlidir. Çünkü kas

kontraksiyonu sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salınımı ile

başlamaktadır.

Glikojenolizis





• Bu durum glikojen yıkımlanmasına neden olur. Kontraksiyon

başlangıcında birkaç yüz kat glikojen yıkımı artmaktadır. Amaç

kontraktil işleme ayak uydurabilmektir.

• Fosforilaz kinaz 4-alt ünite içeren kompleks enzimdir (α, β,

γ, Δ) ve Δ subünitesi kalmodulin’dir.

• Kalmodulin, Ca++-bağlayan bir proteindir ve küçük miktarda

Ca++ değişimlerine hassasiyet göstererek bazı enzimleri stimüle

etmektedir.

Glikojenolizis















Özellikle bazı köpek ırklarında (küçük ırk yavrularında),

kedilerde, atlarda ve primatlarda görülmektedir.

Glikojenin normal metabolik yollardan sentez

edilemediği veya yıkımlanamadığı bir rahatsızlıktır.• Tip I Von Gierke-benzeri rahatsızlık: G-6-Paz noksanlığı

vardır.

• Tip II Pompe-benzeri rahatsızlık: Glikojen dallanma enzimi

noksanlığı sonucu glikojen depolanması minimal düzeydedir.

• Tip III Cori-benzeri rahatsızlık: Köpeklerde özellikle görülür.

Dal kırıcı enzim noksanlığıdır.

Glikojen Depo Hastalıkları





Tip II klinik olarak; gastrik reflü, megaözafagus, sistemik

kas zayıflığı ve kardiak anomaliler ile karakterizedir.

Genel olarak etkilenen hastalarda;• Eksersiz intolerans,

• Hipoglisemi,

• Hiperlipidemi,

• Hepatomegali ve

• Ketonemi görülür.






Etkilenen hayvanlarda hipoglisemiye yanıt olarak

hormonlar devreye girer ve lipoliz ve glikoneojenezisi

aktive eder.

Sonuç olarak çok miktarda G-6-P sentez edilir ve bu

daha sonradan glikojen olarak depo edilebilir.

Kesin teşhis için etkilenen dokulardan enzim analizleri

yapılmalıdır.• Tip I için karaciğer, kas, bağırsak; Tip II için iskelet kası, WBC, deri

fibroblastları, Tip III için karaciğer, kas, deri fibroblastları).

Hastalığın prognozu kötüdür.






Köpeklerde görülen bir diğer glikojen depolama

anomaliside steroidler (ör. Glikokortikoidler) nedeniyle

gelişmektedir.

Etkilenen hayvanlarda, aşırı glikojen

depolanmasına/birikmesine bağlı olarak hepatomegali

(vakuoler hepatopati) gelişir.






Embden-Meyerhof-Parnas Yolağı

(EMP)





Jakub Karol ParnasYahudi-Polonyalı-Sovyet

Biyokimyacı

Glikoliz

Otto Fritz MeyerhofYahudi kökenli Alman hekim

ve biyokimyacı

Gustav EmbdenAlman fizyokimyacı

1884-19491881-19511874-1933





x2






Memeli hücrelerde glikozun primer katabolik yoludur ve

sitoplazmada cereyan eder.

Yolun son ürünü PİRÜVAT’ tır.• Mitokondrialarda devam eden oksidasyon yoluda TCA

siklüsüdür. Bu yol için mitokondria içinde asetil-KoA veya

oksalasetata çevrilir.

Glikoliz ayrıca fruktoz ve galaktozunda major

katabolik yoludur.• Başlıca; Fruktoz sakkarozdan, galaktoz laktozdan elde edilir.

Glikoliz





O2 noksanlığında hücrelere ATP sağlayabilme özelliği nedeniyle glikolitik yol biyokimyasal açıdan ayrıca önemlidir. • İskelet kası, aerobik oksidasyon yetersiz geldiği durumlarda dahi

kasılmaya devam edebilir.

• Anaerobik glikoliz sayesinde düşük perfüzyonu olan dokular veya mitokondriası olmayan hücreler (olgun eritrositler gibi) hayatta kalabilir.

• Kalp kası ise anaerobik glikolize adapte değildir ve iskemik koşullarda işlevini yeterli düzeyde gerçekleştiremez.

• Ayrıca evcil hayvanlarda bazı glikolitik enzimlerin (pirüvat kinaz, fosfofruktokinaz-PFK gibi) aktivitesinin düşmesine/noksanlığına bağlı olarak kalıtsal hemolitik anemiler görülebilir.

Glikoliz





Glikoliz, regüle edilen bir süreçtir. • Öyleki herhangi bir anda sadece gereken kadar glikoz metabolize

edilerek, gereken enerji (ATP) elde edilir.

Glikoz’dan pirüvat oluşumuna kadar geçen yolda ortaya çıkan ara metabolitler fosforile bileşiklerdir ve böylece sitoplazma içinde retensiyonları sağlanmış olunur.

Anaerobik glikolizde substrat seviyeli 4 molekül ATP sentezlenir;• 2 ATP oluşumu fosfogliserat kinaz enzimi,

• 2 ATP oluşumu pirüvat kinaz enzimi tarafından katalize edilir.

Glikoliz





Ayrıca glikolizin ilk basamaklarında 2 molekül ATP’ de harcanmaktadır. • İlki heksokinaz enzimi tarafından,

• İkinciside fosfofruktokinaz-PFK tarafından kullanılır.

Dolayısı ile glikozdan başlayan anaerobik glikolizde net 2 molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir.

Glikojenden başlayan süreçte ise G-1-P üzerinden devam ederse net 3 molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir.

Glikoliz





x2






Hücreler için O2 yetersizliği söz konusu ise, glikoz tamamen CO2 ve H2O’ya kadar okside olamaz. Bu durumda glikoz, hücreler tarafından 2 molekül laktik

aside fermente edilir. • Bu durumda da her bir glikoz molekülünden net 2 molekül ATP

daha elde edilir.

• Hızlı gelişen/büyüyen kanser hücrelerinde bu yol daha yüksek oranda kullanılır.

• Çoğu tümörde vaskülarizasyon zayıftır ve dolayısı ile O2 miktarı azdır. Bu durumda mitokondride metabolize edilebilecek miktarın fazlası pirüvat üretilir ve bu fazlalıkla laktik asidin aşırı üretilmesine neden olur. Sonuçta laktik asidoz şekillenir.

Glikoliz





Anaerobik glikoliz denklemi;

Laktat (CH3-CHOH-COO-), laktik asidin (CH3-CHOH-

COOH) anyonudur.

Laktik asit vücut sıvıları içinde disosiye olduğu için

laktat terimini kullanmak daha doğrudur.

Glikoliz

Glikoz + 2 ADP + 2Pi 2 Laktat- + 2 ATP + 2 H2O + 2 H+





Anaerobik glikoliz sonucu oluşan laktatın çoğu dolaşım yoluyla karaciğere taşınır.

Burada pirüvata dönüşür ve okside olur veya glikoz sentezinde kullanılır (Cori siklüsü).

Kalp kası hücrelerinde pirüvata dönüşür ve mitokondria içinde okside olarak enerji üretiminde kullanılır.

Glikoliz





Anaerobik glikoliz tüm hücre tipleri içinde evrensel bir süreçtir. Sadece son ürünler fark edebilmektedir.• Memelilerde Laktat

• Bakterilerde propiyonat,

• Mayalarda etanoldür.

Pirüvatın laktata (veya etanol) dönüşümünde, glikolizin ilk basamaklarında elde edilen NADH kullanılır (NAD+

yeniden oksitlenir). Böylece anaerobik glikoliz devam eder.• Mayalarda karbonhidratların bu çeşit anaerobik fermentasyonu

bira ve şarap endüstrisinin temelidir.

Glikoliz





Etanol tüketimi gerçekleştiğinde,i. Alkol dehidrogenaz reaksiyonu tersden şekillenir.

ii. Hepatositlerin sitozolünde asetaldehite çevrilir.

iii. Asetaldehit mitokondrilerde asetaldehit dehidrogenaz

enzimi ile asetata çevrilir.

iv. Asetat, asetil-KoA’ya çevrilir ve CO2 ile H2O’ ya okside olur.

Glikoliz

Mayalarda;Pirüvat

dekarboksilazAlkol

dehidrogenazPirüvat Asetaldehit Etanol

NADH NAD+CO2





Redükte NADH her iki dehidrojenasyon reaksiyonunda

üretilir.

Yüksek miktarda etanol tüketiminde dolayısı ile

intrasellüler NADH:NAD+ oranı kayda değer oranda

artar.

Bu durumda, NAD koenzimine gereksinim duyan bir çok

metabolik reaksiyon etkilenir. Örneğin;• Glikoneojenetik yolda laktat dehidrogenaz, malat

dehidrogenaz,

• Yağ asitlerinin β-oksidasyonunda açil-KoA dehidrogenaz.

Glikoliz





Bu geçitler fazla alkol alımına bağlı olarak inhibe edilebilir. Sonuçta açlık hipoglisemisi, aşırı hepatik trigliserit

akümülasyonuna bağlı olarak yağlı karaciğer infiltrasyonu gelişebilir.Glikoneojenetik yollar inhibe edilir. Buna ek olarak

glikojen rezervleride bitince, hipoglisemi daha da şiddetlenir. Etanol ayrıca ADH salınımını da inhibe eder ve diürezisi

tetikler ve hipertonik dehidrasyon görülür.

Glikoliz





Glikoliz

Asetaldehit ayrıca yüksek reaktif kapasiteye sahiptir.

Proteinler, nükleik asitler ve diğer moleküller ile ilave

bileşikler oluşturabilir. Bu özelliği toksik etkisi olarak kabul

edilmektedir.

Etanol ayrıca biyolojik membranların arasında katılarak,

genişlemelerine ve akışkanlıklarının artmasına neden olur.• Nöronlarda aksiyon potansiyeli değişir, aktif transport zayıflar,

nörotransmitter salınımı etkilenir. Serebral fonksiyonlar zayıflar.

Yeterince şiddetli ise solunum paralizi neticesinde koma ve ölüm

şekillenir.





Glikoz katabolizmasında yer alan anaerobik

glikoliz ihtiyaç duyulan ATP’ nin yaklaşık %

5’ ni karşılamaktadır.

Peki neden gereklidir ?•4 neden sayılabilir.

Glikoliz





1. Hayvanların çok hızlı enerjiye ihtiyaç duydukları anlar vardır.

• Aerobik oksidasyon için O2 sağlanmasına ihtiyaç duyar ki bu kan dolaşımının artırılmasıyla sağlanır. Bu işlem 1-2 saniye alır.

• Dinlenme halinde iken aniden sprinte geçen bir hayvan için anlık ihtiyaç anerobik glikolizden sağlanır.

2. Hızlı O2 sağlanması için gelişmiş dokularda iyi gelişmiş vasküler ağ olması gereklidir.

• Bazı durumlarda gelişmiş damar yapısı olsada kan desteği yeterli gelmeyebilir. Ör. Büyük kas kütlelerinde (av kuşlarının pektoral kasları.

• Patolojiler nedeniyle kan desteği sınırlanmış olabilir (tümörler gibi)

Glikoliz





3. İskelet kas lifleri iki ana gruba ayrılır. • Tip I kırmızı (yavaş kasılan oksidatif lifler)o Tip I, yüksek aerobik kapasiteye sahiptir. Makul ölçüde yorgunluğa

dayanıklıdırlar.

(hızlı kasılan glikolitik lifler)o Tip IIB, genellikle anaerobiktir.

o Bir çok balık esasen Tip IIB liflerine sahiptir. Tip I ince bir bölüm

halinde Tip IIB’ya lateral bulunmaktadır. Tip I normal yüzme

periyodunda, tip IIB ise hızlı ani patlamalarda kullanılır.

Glikoliz





• İskelet kası dinlenme halindeyken, vücudun diğer yüksek

perfüzyon ve oksijen bağımlı organları (karaciğer, böbrek,

beyin ve kalp) ile kıyaslandığında açık bir fark göze çarpar.o Bu 4 organ total vücut kütlesinin yaklaşık % 7’ sine sahip olmasına

rağmen dinlenme halindeyken kardiyak çıkışın yaklaşık % 70’ ini alır ve

O2’ nin yaklaşık % 58’ sini tüketir.

o İskelet kası total vücut kütlesinin yaklaşık % 50’ sini oluşturmasına

rağmen dinlenme halinde kardiyak çıkışın yaklaşık %16’ sını alır ve O2’

nin yaklaşık % 20’ sini tüketir.

• İşte bu noktada anaerob glikoliz önemi ortaya çıkar. Örneğin

dinlenme halinden ani ekserize geçince enerji burdan

sağlanacak.

Glikoliz





4. Karbonhidratların, yağların ve amino asitlerin aerobik oksidasyonu mitokondrilarda gerçekleşir.

• Mitokondriyalar büyük organellerdir.

• Bazı durumlarda sayılarını azaltmak gerekebilir. Bu durumda hücre anaerobik glikolize daha bağımlı hale gelecektir.

• Göz (cornea ve lens), ışığı yüksek etkinlikle iletmelidir. Optik yoğun olan mitokondria ve kapillerler bu etkinliği azaltır.

• Bu nedenle cornea ve lensde, glikoz yaklaşık % 80 oranında anaerob yoldan metabolize edilir.

• Olgun eritrositlerde mitokondria yoktur. Tüm enerji ihtiyaçlarını anaerob glikolizden karşılanır.

• Kalp kasında ise mitokondria çoktur. Aerobik kapasitesini korur.

Glikoliz





Yaşayan birçok prokaryotik ve ökaryotik canlıda glikolitik yolun ilk reaksiyonları ortakdır ve bu reaksiyonlar hücrelerin canlılığı için çok önemlidir.

İlk Reaksiyonlar; Glikoz’un, Fruktoz-1,6-bifosfata dönüştürülmesini kapsar.• Çoğu hücrede glikoz alınımından sonra 3 adımda bu

dönüşüm gerçekleşir.1. Fosforilasyon

2. İzomerizasyon

3. Fosforilasyon

Anaerobik Glikoliz-İlk Reaksiyonlar





Bazı hücre tiplerinde ise glikoz alternatif yollara

sapabilir. • Ör. Sorbitol üzerinden fruktoz oluşumu ve ordan Fruktoz-1,6-

bifosfat oluşabilir.

Glikolizde ilk adımda glikoz fosforile olarak hücre içinde

tutulur ve F-1,6-biP üzerinden, fosforile-3-karbon

atomundan (gliseraldehit-3-fosfat/GI-3-P ve

dihidroksiaseton fosfat/DHAP) oluşan birimlere kolayca

parçalanabilir.






GLİKOZ, heksokinaz/glikokinaz enzimi etkinliği ile fosforile edilir ve G-6-P oluşur.

GALAKTOZ, portal dolaşım üzerinden karaciğere alınır ve bir dizi reaksiyon ile önce G-1-P’ a (Galaktokinaz) sonrada G-6-P’ a (Fosfoglikomutaz) dönüşür.

Karaciğer aynı zamanda galaktozu glikozdan sentez edebilir. Farklı hücre tipleride G-1-P kullanarak galaktoz sentezleyebilir.• Meme bezinde laktoz üretimi,

• Serebrotistlerin sentezi, glikoprotein sentezi gibi.






12





G-6-P’un, Fruktoz-6-fosfata dönüşümünü katalizleyen enzim bir fosfoheksoz izomerazdır (glikofosfat izomeraz).

Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür ve bir aldoheksoz, ketoheksoza dönüşmüş olur.• Bu dönüşümün regülasyonu sıkı kontrol altında

değildir.

• Bu noktada G-6-P, HMS’ye girerse, ürünler F-6-P veya GI-3-P üzerinden EMP’ ye tekrardan geri dönebilir.






FRUKTOZ, F-6-P üzerinden glikolitik yola girebilir ve F-1,6-biP sentezlenir. Bu reaksiyonu heksokinazkatalizler.

Lakin, Fruktozun büyük bir kısmı yüksek spesifitesi olan bir karaciğer enzimi –Fruktokinaz- tarafından Fruktoz-1-fosfat’ a (F-1-P) çevrilir.• Fruktokinazın Km değeri heksokinaz gibi çok düşüktür.

• Varlığı böbrek ve bağırsakta gösterilmiştir.

• İnsulin veya açlık-toklukdan etkilenmez.










Fruktoz ve Sorbitol (glusitol-poliol) lensde bulunur ve diabetik hastalarda konsantrasyonları artar. Diabetik kataraktın patofizyolojisinde rol alırlar.

Sorbitol geçidi (Poliol Geçidi), glikozdan başlar ve fruktoz oluşumu ile sonlanır.

Diabetes mellituslu hastalarda insulin bağımlı olmayan dokularda (lens, sinir doku, bağırsak mukozası, eritrositler, renal tubüller, glomerulusalar) hücre içine giren glikozun bu yola girmesi artar.






Poliol geçidinde glikoz, aldoz redüktaz enziminin katalizlediği reaksiyon ile sorbitol’a dönüşür. • Bu reaksiyonda NADPH redüktan olarak kullanılır.

NAD+ varlığında, sorbitol dehidrogenaz (SDH) enzimin etkinliği ile sorbitol, fruktoza çevrilir.

Fruktoz bu noktada glikolitik ara yola girebilir, ki bu yavaş bir süreçtir.

Sorbitol kolayca diffüze olamaz ve akümülasyonu ozmotik dengeyi bozarak hücrelerin şişmesine neden olur, sonunda lensde katarakt olur.










Bir diğer poliolde galaktisol/dulsitol’

dur. Galaktoz, NADPH ve aldoz redüktaz

tarafından redükte edildiğine oluşur.• Lensde akümüle olabilir ve kataraktın

patofizyolojisine katılır. Özellikle hepatik

galaktoz katabolizması defektlerinde

(galaktosemi).

• Lensde dulsitolün akümüle olması daha

dramatik sonuçlar doğurur. Çünkü sorbitol

gibi lensde daha ileri metabolize edilemez.






Diabetik ratlarda yapılan çalışmalarda kataraktın aldoz redüktaz inhibitörleri ile engellenebildiği gösterilmiştir. Aldoz redüktaz ayrıca koyunların plasentasında bulunur

ve fötal kana sorbitol sentezini sağlar. Sorbitol dehidrogenaz (SDH) enzimi memelerin fötal

karaciğeri dahil özellikle karaciğerde bulunur. Sorbitolün fruktoza çevrilmesinden sorumludur.• Plazma aktivitesindeki artış özellikle büyük hayvan türlerinde

karaciğer hücre hasarına işaret eder.

• Poliol geçidi ayrıca seminal vezikülde, seminal sıvınında ihtiyaç duyduğu fruktozun sentezlenmesinde kullanılır.






F-6-P, Fruktoz-1,6-bifosfata (F-1,6-P)

çevrilir. Bu reaksiyonu fosfofruktokinaz

(PFK) katalizler ve kofaktör olarak Mg++

ile K+ kullanılır. Reaksiyonda ayrıca 1

molekül ATP kullanılır.• Bu basamak glikolizin kilit regülatör

noktalarındandır.

• Hepatik glikoneojenezde reaksiyonu tersine

çevirmek için PFK inhibe edilir ve fruktoz-

1,6-bifosfataz enzimi aktive edilir

(diabetojenik hormonlar tarafından).






Fosfofruktokinaz (PFK) inhibitörler• ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon (Karaciğerde), H+

Fosfofruktokinaz (PFK) aktivatörleri• AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat (Pi), Ammonium iyonu (NH4

+), Epinefrin (Kasda), İnsulin






İntrasellüler pH düşüşü ([H+] artışı), PFK aktivitesini düşürür. • Böylece fazla laktik asit oluşumu ve olası asidimi engellenir.

İntrasellüler ATP miktarı normalda AMP miktarına göre yaklaşık 50 kat daha fazladır. Dolayısı ile küçük miktar ATP’den ADP üretimi önemli derecede AMP miktarını artırır.• PFK, AMP tarafından allosterik aktivasyona karşı oldukça

hassastır. Hücrenin enerji dengesindeki küçük değişimler dahi etkilemektedir. Böylece kıymetli olan karbonhidratların glikoliz ile harcanmaları doğru şekilde kontrol edilir.






ATP ve sitrat, PFK üzerine güçlü inhibitör etki gösterir.• Yağ asitlerinin oksidasyonu neticesinde yüksek miktarda ATP ve

sitrat elde edilir. Bu durumda kas doku içinde enerji bol

bulunur ve PFK inhibisyonu ile çoğu glikoz molekülü glikolitik

yola sokulmadan yedeklenebilir.

• Kas içinde; yağ asitlerinin aerobik β-oksidsayonu sırasında, TCA

siklüsünün kesintiye uğramadan devam edebilmesi için gerekli

oksalasetat miktarının sağlanabilmesi adına yinede bir miktar

glikoz okside edilir.






Fosfokreatin, ATP için kısa süreli bir tampon gibidir ve

gereken ani enerji ihtiyaçları için ATP’ nin belli bir

seviyede muhafaza edilmesine yardım eder.• Dinlenme halinde kasdaki fosfokreatin miktarı ATP miktarına

göre 2-3 kat daha fazladır. Eksersiz başlangıcında bu seviye

farkı azalır. PFK’ nın aktive edilmesi gerektiğinde ATP’ nin

inhibisyon potansiyeli fosfokreatin tarafından ortadan kaldırılır.

Eksersiz sırasında artan AMP degradasyonu ile inorganik fosfat

(Pi) ve ammonium iyonu (NH4+) oluşumu şekillenir ve bunlarda

PFK’ yı stimüle ederler.






Eksersiz sırasında adrenal medulladan

sentezlenen epinefrin (sempatik sinir

sistemi uyarımı ile), kas dokuda PFK’

yı aktive eder.

Epinefrin karaciğerde ise PFK aktive

etmez. Karaciğer eksersiz sırasında

glikoneojenetik yolu çalıştırır.






Özetle• Sitoplazmik glikolitik yolun ilk reaksiyonları galaktoz, fruktoz,

glikojen ve daha sıklıkla glikozu substrat olarak kullanır.

• Hiperglisemik hastalarda, insulin-bağımsız dokularda poliol

geçidi önem arz eder.

• Fosfofruktokinaz anaerobik glikolizin kilit enzimidir ve

aktivitesi çeşitli faktörlerce düzenlenir.o İnhibitörler: ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon (Karaciğerde), H+

o Aktivatörler: AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat (Pi),

Ammonium iyonu (NH4+), Epinefrin (Kasda), İnsulin











Fruktoz-1,6-bifosfat (F-1,6-biP)’ ın 2 molekül trioz fosfata yıkımlanması ile başlar. Son ürün PİRÜVATtır.• Gliseraldehid-3-fosfat (GI-3-P) ve Dihidroksiaseton fosfat

(DHAP).

• Bu fosforile ara ürünlerden devam eden reaksiyonlardan ATP üretilir ve son ürün olarak PİRÜVAT elde edilir.

• F-1,6-biP’ un GI-3-P ve DHAP’a yıkımlanmasını Zn içerenAldolaz enzimi sağlar. Bu yıkımlanma EMP geçidindeki tek C-C bağının koparıldığı basamaktır.

• GI-3-P ve DHAP, triozfosfat izomeraz enzimi ile birbirine dönüşebilir.o Bu reaksiyon GI-3-P lehine gelişir.

Anaerobik Glikoliz-Ara Reaksiyonlar










Poliol geçidinden elde edilen Fruktoz-1-fosfat’ da

aldolaz enzimi ile DHAP ve Gliseraldehid’ e

yıkımlanabilir. • Gliseraldehid daha sonra karaciğerde triokinaz ismi verilen

enzim ile GI-3-P’ ye dönüştürülerek EMP geçidine devam eder.

• Gliseraldehit, gliseraldehit dehidrojenaz enzimi ile gliserata

ve gliseratta gliserat kinaz ile 3-fosfogliserata dönüşerek EMP’

ye girebilir.

• DHAP aynı zamanda gliserol-3-fosfatın öncülüdür. Gliserol-3-

fosfat’ tan gliserol sentezlenebilir veya trigliseritler ile

fosfolipidlerin yapısına katılır (omurga).











Glikoliz GI-3-P’nin 1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG)’ a

okside olmasıyla devam eder. Reaksiyonu GI-3-P

dehidrojenaz katalizler.• Reaksiyon inorganik fosfat (Pi) ve NAD+ kullanılır. NADH elde

edilir.

• DHAP’da triozfosfat izomeraz ile GI-3-P’ye ordan da 1,3-

bifosfogliserata okside olur.

EMP’ nin devam etmesi ve bu reaksiyonun şekillenmesi

için NAD+ devamlı olarak üretilmelidir.






Böylece üretilen NADH;o Sitozolde pirüvat laktat

o DHAP Gliserol-3-fosfat

o Oksalasetat Malat reaksiyonlarında kullanılabilir.

Unutulmamalıdır ki 1 molekül glikozdan 2 molekül 1,3-

bifosfolgliserat (1,3-biPG) oluşur. Bu reaksiyon

karaciğerde geri dönüşümlüdür ve hem glikoliz hemde

glikoneojenezisde kullanılır.






1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG), fosfogliserat kinaz enziminin katalizörlüğünde 3-fosfogliserat (3-PG)’ a dönüşür.

• Bu sırada 1 mol fosfat ADP’ ye aktarılarak 1 mol ATP sentez edilir. EMP’ deki ilk ATP üretimi (substrat seviyeli) bu reaksiyonla gerçekleşir.

• 2 mol GI-3-P’ den sürecin devam ettiği gerçeğiyle 2 mol ATP üretimi gerçekleşir.






• Bu reaksiyon substrat seviyeli

fosforilasyon olarak isimlendirilir.

o Çünkü yüksek enerjili fosfat aktarımı substrat

üzerinden gerçekleşir. Mitokondri iç

membranında cereyan eden elektron transfer

zincirindeki gibi nükleotidler üzerinden

olmamaktadır.

o Bu reaksiyon glikoneojenezisde ters yönde de

olabilir. Bu defa ATP kullanılır.






Memeli ve kuş türlerinin eritrositlerinde,

difosfogliseromutaz enzimi önemli bir ara metabolitin

oluşumunu katalizler; 2,3-bifosfogliserat. Bu madde

hemoglobinin oksijene bağlanma afinitesini düşürür,

böylece oksijenin dokulara salınmasını düzenlemiş olur.






Rapoport Shunt (Luebering-Rapoport pathway) ile bu basamak bypass edilmiş olunur ve dolayısı ile ATP üretilmez. 2,3-bifosfogliserat defosforile edilerek tekrar EMP’ ye sevk

edilir. Bu durum eritrositlere ekonomik olmak için avantaj

sağlayabilir. ATP ihtiyacı az olduğunda glikoliz bu yoldan devam edecektir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar





3-fosfogliserat (3-PG) bir sonraki adımda, 2-fosfogliserat (2-PG)’ a dönüşür. Reaksiyonu fosfogliseromutaz enzimi katalizler.• Enzim kofaktör olarak Mg++ ihtiyaç duyar.

Enolaz enzimi 2-fosfogliseratın dehidrasyonunu katalizler ve fosfoenolpirüvat (PEP) oluşur.• Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür. Yüksek enerjili fosfat bağı elde

edilir.

• Enolaz F- taradından inhibe edilebilir. o Özellikle eritrositlerde glikolizisi inhibe etmek için kan alma tüplerinde

kullanılır.










Glikolizin devamında

fosfoenolpirüvat (PEP)’ in yüksek

enerjili fosfatı pirüvat kinaz enzimi

ile ADP’ya aktarılır ve ATP ile

PİRÜVAT oluşur.• Böylece 1 mol glikozdan bu basamakta

da 2 mol ATP elde edilir.

• Bu da bir diğer substrat seviyeli

fosforilasyondur.

• Bu reaksiyon geri dönüşümlü değildir.






Hepatik pirüvat kinaz,• Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından aktive edilir (feed-

forward activation),

• Alanin ve ATP tarafından inhibe edilir.

Kas pirüvat kinazı,• Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından etkilenmez,

• Fosfokreatin inhibe eder, ATP/ADP oranındaki düşüş

aktive eder.






Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için

• Glikoz Glikoz-6-P : - 1 ATP

• Frukoz-6-P F-1,6-biP : - 1 ATP

• 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP

• PEP Pirüvat : + 2 ATP

• NET : + 2 ATP






Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse)



• 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP


• NET : + 3 ATP






Aerobik koşullar mevcutsa; pirüvat mitokondria içine

alınır ve oksalasetat ile asetil-KoA sentezinde kullanılır.

Aynı zamanda GI-3-P’ den 1,3-biPG dönüşümünde

üretilen 2 mol NADH’ da mitokondria içine gönderilir

ve ATP üretilir.

Solunum zincirinde her bir NADH’ dan 3 ATP üretilir.

Glikoz oksidasyonunun sitoplazmik kısmından (1 mol

glikozdan) 2 mol NADH elde edildiği için de toplam 6

mol ATP üretilmiş olunur.






Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için



• 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP


• GI-3-P 1,3-biPG : + 6 ATP (NADH)

• NET : + 8 ATP


Oksidatif fosforilasyonunun glikolitik ayağından gelen.





Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse)



• 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP


• GI-3-P 1,3-biPG : + 6 ATP (NADH)

• NET : + 9 ATP


Oksidatif fosforilasyonunun glikolitik ayağından gelen.





Mitokondriada aerobik glikozun tüketimi

neticesinde;• Pirüvat, Asetil-CoA üzerinden TCA’ ya girerse 30 ATP

üretilir (2 mol pirüvattan).

• Bu durumda glikolitik yolla birlikte 1 mol glikozdan 38

ATP üretilir.

• Pirüvat, okzalasetat üzerinden TCA’ ya girerse (ör. Kas

dokuda yağ oksidasyonu sırasında) 30 ATP üretilir.






1 mol glikoz yaklaşık 686 kcal enerji içerir. 1 ATP’ nin yüksek enerjili fosfat bağı 7.6 kcal enerji

barındırır.Aerobik oksidasyon sonucu glikozun toplam enerjisinin %

42’ si ATP tarafından alınır.Geri kalanı ısı olarak salınır ki buda vücut sıcaklığı

dengesinde önemlidir.Çeşitli reaksiyonlarda ATP kullanımı sonucun ile de ısı

salındığını düşünürsek, glikoz oksidasyonu ile tüm enerji ısı olarak salınır.















Anaerob Glikoliz sonucunda; glikozda mevcut metabolik

enerjinin yaklaşık % 90’ ı 2 molekül pirüvat (3 karbonlu)

içinde tutulur.

Anaerob koşullar hüküm sürerse, pirüvat CO2 ve H2O’ ya

kadar oksitlenemez ve laktata dönüştürülür. Bu durumda

NAD+ rejenere edilir ve sitoplazmada glikoliz ile ATP

üretiminin devam edilmesi için kullanılır.

Pirüvat’ ın Metabolik Kaderi





Anaerobik koşullarda sitoplazma içinde pirüvattan

laktat oluşumu, organizma için NADH’ ın en önemli

reoksidasyon sürecidir.• Bu reaksiyonu Laktat dehidrogenaz (LDH) enzimi katalizler.

NAD+’ ın rejenere edildiği diğer mekanizmalar;• Pirüvatın alanine dönüştürülmesi ve

• Aerobik koşullarda gliserol-3-fosfat ve malat mekik sistemin

çalıştırılmasıdır.











LDH bir çok dokuda izoenzimler şeklinde bulunmaktadır.

İzoenzimler farklı doku spesifiteleri nedeniyle ayırıcı tanıda kullanılabilir. Ör. Miyokart infarktüsü, hepatitis gibi.

LDH’ yı iki farklı gen kodlar. Bir kas formu (M formu), birde kalp formu (H formu) vardır. Dört adet de alt birimleri vardır ve bunlar varyasonları sonucunda 5 izoenzim oluşur.






LDH izoenzimler: M4, M3H, M2H2, MH3 ve H4.• İskelet kası çoğunu içersede baskın form M4’ dür.

• Kalp kasında da H4.

• İzoenzimleri karaciğer, böbrek ve eritrositlerde de bulunur.

Kalp kası izoenzimi pirüvat tarafından inhibe edilmesine rağmen, iskelet kası edilmez.

Pirüvattan Alanin dönüşümünü katalizleyen enzim alanin amino transferazdır (ALT).• Glutamat-pirüvat transaminaz (GPT)











L-glutamat + pirüvat ⇌ α-ketoglutarat + L-alanin Bu reaksiyon karaciğerde genellikle alanin pirüvat

yönünde (glikoneojenezis); kas dokuda ise genellikle pirüvat alanin yönünde (özellikle eksersiz durumunda) cereyan etmektedir.• Alanin protein sentezinde transaminasyon reaksiyonlarına katılır.

• Yüksek miktarda amonyak kas dokudan (daha az diğer dokulardan) karaciğere alanin formunda taşınır.

• N’ nin karaciğere taşınmasında mekik görevi görür. N yeniden kullanılabilir veya üre sentezinde kullanılır.

• Diğer glikojenik amino asitler; triptofan, glisin, serin, sistein, treonin.






Sitoplazmada pirüvata duyarlı bir diğer enzimde malik enzimdir. • Malat’ ın pirüvata dönüşümünü katalizler.

• Dekarboksilazdır ve lipojenezisde ek NADPH kaynağı sağlar.

• Ruminantlarda malik enzim aktivitesi düşüktür.

• Diğer memeliler glikozu bu yoldan lipojenezde kullanabilir.

• Özellikle karaciğerde ekstramitokondrial NADH redükleyici ekivalanslar NADP’ ye aktarılır. Bu işlem sonucunda oluşan pirüvat alanine dönüşebilir veya tekrar mitokondriaya girip oksalasetat veya asetil-KoA’ ya dönüşebilir.

• Malat ayrıca pirüvata dönüşmeden direkt mitokondriaya girebilir (sitrat veya α-ketoglutarat ile değişerek) veya oksalaasetata dönüşebilir.











Piruvatın mitokondria içinde asetil-KoA’ ya dönüşümü

canlılar için son derece önemli ve irreversibl bir

reaksiyondur. Asetil-KoA üzerinden geriye doğru

glikoneojenetik yol işlememektedir.

Bu oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonunu pirüvat

dehidrojenaz (PDH) enzim kompleksi katalizler.• Tiyamin, Koenzim A ve NAD bu reaksiyonun koenzimleridir.

Ayrıca alfa-Lipoik asit (ALA) de bu kompleksde yer almaktadır.











Oluşan Asetil-KoA temelde iki yola girer;1. TCA döngüsü üzerinden CO2 ve H2O’ ya kadar oksidasyonu.o Böylece oksidastif defosforilasyon ile ATP sentezlenir.

2. Diğer bileşiklerin oluşumuna katılır.o Asetilkolin, sitrat, keton cisimcikleri gibi.

Sitrat oluşumundan sonra ya TCA’ ya devam eder veya

sitoplazmaya geçerek çeşitli lipidlerin oluşumuna (ör.

yağ asitleri ve steroidler) katılır.












Pirüvat dehidrojenaz enzimi sıkı regülasyona

tabidir.• Mitokondrial NADH/NAD+ , ATP/ADP ve/veya GTP/GDP

konsantrasyon oranlarındaki artış enzimi inhibe eder.

• İnsulin etkisi ve artmış pirüvat konsantrasyonu da enzimi

stimüle eder.

• Arsenik veya civa iyonları enzimi inhibe eder.

• Tiyamin ve niasin, pantotenik asit eksiliğinde enzim inhibe

olur.o Bu koenzim ve kofaktör eksiklikleri α-ketoglutarat dehidrojenazı

(dekarboksilaz) da etkiler.





PDH yetersizliği özellikle aerobik glikoz oksidasyonuna

bağımlı olan organlarda ciddi sonuçlara yol açabilir.

Kas, karaciğer, beyin ve periferal sinir doku başlıca

etkilenmektedir.

Bazı spino-serebral ataksilerin PDH yetersizliği

neticesinde oluştuğu bilinmektedir.






Pirüvat karboksilaz, Zn içeren bir enzimdir ve pirüvata

CO2 eklemek suretiyle oksalasetat (OAA) oluşumunu

sağlar.• Bu reaksiyon için 1 mol ATP kullanılır. Ayrıca Mg++, Mn++ ve

biotin (CO2 koparmak için) gereklidir.

• Bu enzimin aktivitesi özellikle karaciğer ve böbreklerde

yüksektir (temel glikoneojenezis noktaları).

• OAA üretimi ile;1. Önemli bir TCA ara metabolitinin ortamdaki sürekliliği sağlanır.

2. Pirüvat ve pirüvata dönüşen metabolitler (laktat, amino asitler,

dikarboksilik asit mekik sistemi [DCA]) üzerinden glikoneojenezis yolu

açılır.











Asetil-KoA, pirüvat karboksilazın allosterik

aktivatörüdür. • Enzimin optimal aktivitesi için mitokondria içinde yüksek

Asetil-KoA miktarı bulunmalıdır. Özelikle yağ asitlerinin

oksidasyonu sırasında miktar artar ve bu sırada enzim etkisi ile

pirüvattan OAA takviyesi yapılarak TCA devam ettirilir. o Asetil-KoA (2 C’lı), OAA (4 C’lı) ile birleşerek sitrat (6 C’lı) oluşur ve

TCA devam eder.

o Bu durum özellikle ekseriz yapan aerobik kas dokusundaki enerji

ihtiyacının % 66’sı yağ asidi oksidasyonu, %33’ününde glikoz

oksidasyonundan elde edildiğini düşünürsek enzim son derece

önemlidir.






Karaciğer ve böbreklerdeki glikoneojenetik önemi

dışında; pirüvat karboksilazın eksersiz sırasında kas

dokuda enerji üretiminde önemli rol oynadığı açıktır.

• TCA ara metabolitleri başka metabolik yollarda da

kullanılmaktadır ve bunların devamlılığın sağlanmasında

enzimin aktivitesi önemlidir.

• Bu etkisi nedeniyle enzim «anaplerotik/yerine koyan» olarak

anılır.











Pentoz Fosfat/Fosfoglukonat Yolağı





Glikozun, glikoz-6-fosfat (G-6-P) üzerinden takip edebileceği sitoplazmada cereyan eden alternatif bir metobolik yoldur.

Bir çok dokuda glikoz oksidasyonu % 80-90 EMP üzerinden gerçekleşir. % 10-20 ise HMS üzerinden gerçekleşir.

Bu geçitte substrat seviyeli ATP sentez edilmez. CO2 ise üretilir.

Heksoz Monofosfat Şantı (HMS)





HMS geçidi üzerinden iki ana fonksiyon

gerçekleşmiş olur.1. Lipid biyosentezinde kullanılmak üzere NADPH

sağlanması.o Yağ asitleri, kolesterol, steroidler gibi...

2. Nükleotid ve nükleik asit biyosentezi için ribozun

sağlanması.o ATP, NAD, FAD, RNA ve DNA gibi.






HMS, sitoplazmik NADPH elde edilen 3 yoldan biridir.• Diğerleri sitoplazmik izositrat dehidrogenaz ve malik enzimin

katalizlediği reaksiyonlardır.

İntestinal riboz emilimi düşük seviyede olduğu için HMS geçidi ve hepatik üronik asit geçidi metabolik pentoz ihtiyacının karşılanmasında önemlidir.

HMS’ nin hayvanlarda, oksidatif (geri dönüşümsüz) ve non-oksidatif (geri dönüşümlü) olmak üzere iki evresi vardır ve her ikiside riboz-5-fosfat verir.







NADPH ve CO2 sadece oksidatif fazdan elde edilir. Non-oksidatif faz 3, 4, 5, 6 ve 7 karbonlu şekerlerin birbirilerine dönüştüğü fazdır.Çoğu dokuda her iki fazda olabilir. Sadece kas dokuda G-6-P’ un 6-fosfoglukonata dönüşümünü katalizleyen glikoz-6-fosfat dehidrogenaz enzimi bulunmamaktadır.• Dolayısı ile kas dokuda NADPH, HMS üzerinden az oranda elde

edilir ve lipid biyosentez kapasitesi sınırlıdır.





Kas doku, riboz-5-fosfatı non-oksidatif faz üzerinden elde

eder. DNA ihtiyacı bu fazdan karşılanır ve dolayısı ile protein

sentezi karşılanabilir.

HMS aktivitesi karaciğer ve adipoz dokuda en yüksek

düzeydedir.• Çünkü bu iki doku lipid biyosentezinde başı çeker ve NADPH gereklidir.

Endokrin dokularda da HMS aktivitesi vardır. • Steroid sentezi, yada protein yapılı hormon sentezinde gerekli

RNA’lar.






Laktasyon sırasında meme bezinde de yüksek HMS aktivitesi

artar.

• Süt yağlarını karşılamak için NADPH gereksinimi artar.

HMS ayrıca olgun eritrositlerde, lens ve korneada yüksektir.• Tümüde redükte glutatyon üretimi için NADPH ihtiyaç duyar.

Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği ve takiben eritrosit

NADPH üretiminin bozulması Weimaraner ırkı köpeklerde

bildirilmiştir ve insanlarda da en sık görülen enzimopatidir. • Özellikle akdeniz, asya ve afrika kökenli insanlarda.






Eritrositlerde, Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğinde methemoglobin miktarı artar, redükte glutatyon düşer ve H2O2 miktarı artar. Sonuç olarak eritrosit membran frajilitesi artar ve hemoliz şekillenir.• Aspirin ve sulfanomid antibiyotik gibi oksidan ajanların fazla

alınması ile de şiddetlenir.

• Diğer yandan da enzimin rölatif eksikliği belli parasitik hastalıklara karşı koruma sağlar. Ör. Malarya (Sıtma) etkeni Plasmodium falciparum’ un gelişmesi için HMS geçidine ve redükte glutatyona ihtiyacı vardır.






HMS’ nin genel formülü;• 3 G-6-P + 6 NADP+

3 CO2 + 2 G-6-P + GI-3-P + 6 NADPH

HMS, glikolize göre çok daha karmaşıktır. • Multisiklikdir.

HMS’ nin ilk irreversibl reaksiyonu Glikoz-6-fosfat

dehidrogenaz tarafından katalizlenir ve aktivitesi

NADP+/NADPH oranına bağlıdır.Oran düştüğünde

aktivite artar. Ayrıca insulin tarafından da uyarılabilir.






HMS’ nin non-oksidatif evresi primer olarak substrat

varlığı ile kontrol edilmektedir.

İlk reaksiyon sonucunda 6-fosfoglukonat ve 1 mol

NADPH oluşur.

İkinci reaksiyonda dehidrojenaz enzimi etkisi ile tekrar

bir mol NADPH oluşur ve dekarboksile olması ile ribuloz-

5-fosfat şekillenir











Ribuloz-5-fosfat, iki farklı enzimin substratıdır.• Nükleotid sentezi için gerekli olan riboz-5-fosfata izomerize

edilebilir veya,

• 3 nolu C atomu üzerinden ksiluloz-5-fosfat epimerize olabilir.

Bu iki beş karbonlu fosfatlı karbonhidratlar, non-

oksidatif evrede transketolaz ve transaldolaz

enzimlerince katalizlenen reaksiyon serilerinin

başlangıcını oluştururlar.











Transketolaz bir ketozdan bir aldoza 2-C birimi transfer eder. • Reaksiyon için tiamin pirofosfat ve Mg++ gereklidir.• Tiamin noksanlığından ciddi şekilde etkilenir.• Eritrositlerde transketolaz aktivite ölçümü bazen

tiamin yetersizliği için bir kriter olarak kullanılabilir.

Transaldolaz bir aldozdan bir ketoza 3-C birimi transfer eder.











HMS üzerinden glikozun CO2 oksidasyonunun tamamlanması için GI-3-P’ un G-6-P’ a dönüştüren enzimlerin varlığı gereklidir.

Bu enzimler glikolitik yolun tersine çalışır. Buna ek olarak glikoneojenetik bir enzim olan F-1,6-bifosfataz da F-1,6-bifosfatı F-6-P’a çevirir.

Karaciğerde ise bu olası değildir. Çünkü insulin etkisi ile G-6-P dehidrojenaz aktive olurken, F-1,6-bifosfatazinhibe olur.






Özetle,

• HMS yolunda heksoz karbon zinciri her seferinde bir birim degrede olur.

• Mitokondrial TCA döngüsünün aksine, glikozun 6 mol CO2’ ye oskide olması ile sonuçlanmaz.

• Geri dönüşümsüz oksidatif fazda heksoz pentoza dekarboksile olur ve 2 mol NADPH elde edilir.

• Non-oksidatif evrede 3,4,5,6,7 C’ lu karbonhidratlar biribirileri arasında dönüştürülür.

• NADPH ve Riboz bir çok amaç için dokularda kullanılır.o NADPH: Yağ asidi, kolesterol, lipidler....o Riboz: Nükleotid, nükleik asit (NAD, FAD, ATP, DNA...)

• HMS üzerinden heksozlar glikolitik yola yeniden girebilir, ksiluloz-5-fosfat’ da uronik asit geçidine girebilir.











Bu geçit, Glikoz-6-fosfat’ ın (G-6-P) bir diğer

sitoplazmik alternatif rotasıdır.

G-6-P bu yolda üridin difosfat glukuronata (UDP-

glukuronat) dönüştürülür.

G-6-P, UDP-glukuronata dönüşerek;• Vitamin C sentezi

• Glikoprotein sentezi

• Endojen ve eksojen maddelerin hepatik detoksifikasyon gibi

metabolik görevleri üstlenir.

Üronik Asit Geçidi





Bu geçitte de HMS’ de olduğu gibi substrat seviyeli

fosforilasyon ile ATP üretilmemektedir.

Fakat NADH elde edilmekte ve buda mitokondriada

oksidatif fosfarilasyon üzerinden ATP üretiminde

kullanılabilir.

Geçidin ilk reaksiyonu G-6-P’ nin Glikoz-1-fosfata (G-1-

P) dönüşmesidir.

Daha sonra G-1-P, UTP ile reaksiyona girerek UDP-glikoz

oluşur. • Bu reaksiyonlar glikojenezisde de olmaktadır.










UDP-Glikoz, NAD+-bağımlı dehidrojenaz

enzimi tarafından UDP-glukuronata

dönüştürülür. Karaciğer ve daha oranda böbrekde steroid

hormonlar, lipofilik ilaçlar ve gıdalarla alınan

toksik maddeler UDP-glukuronat ile konjuge

edilir.

Böylece bu iki organ sayesinde bu maddeler suda

çözünebilen konjugatlarına çevrilerek

safra/idrar ile vücuttan atılır.






Konjugasyon reaksiyonlarında görev alan enzim UDP-

glukuronoziltransferaz (UGT)’dir ve karaciğer çeşitli

izoenzimleri vardır.• İzoenzimlerin substrat seçiciliği vardır. Bazıları endojen

bileşikleri, bazıları eksojen bileşikleri seçer.

• İlaç alımı, etken maddeye spesifik UGT izoenzim sentezini

uyarır. Böylece, fazla çalışma ile, atılım sağlanır ve tolerans

gelişir.


R-OH + UDP-Glukuronat R-O-Glukuronid + UDPUGT

Çözünmez Çözünür





Kedilerde, eksojen bileşiklere karşı UGT izoformları daha az çeşitlilik gösterir. Dolayısı ile kedilerin özellikle bazı ilaçları hepatik glukuronid konjugasyon mekanizması ile konjuge etmesi ve vücuttan uzaklaştırması güçtür.• Ör. Aspirin, asetaminofen, diazepam ve morfin

Bu durum evrim sürecinde kedilerin tam bir carnivor oluşunu da yansıtmaktadır.• Bitki-türevi toksinlerle minimal düzeyde dahi karşı karşıya

kalsalarda bu enzim izoformları daha çeşitli ve fonksiyonel olabilirdi.






Karbonhidrat-Protein kompleksleride ayrıca UDP-

glukuronat üzerinden türetilir ve bunlar çeşitli vücut

dokuları önemlidirler.• Glikozaminoglikanlar/mukopolisakkaritler (kondroitin sülfat,

hyalüronik asit, dermatan sülfat, heparin, keratan sülfat,

heparan sülfat), glikoproteinler.

Kıkırdak doku, kemik, deri, umbilikal kord, kalp

kapakçıkları, arterial duvarlar, kornea ve tendonlar bu

bileşiklerin bulunduğu bazı dokulardır.






Heparin, mast hücrelerinde üretilir ve depo edilir. Karaciğer, akciğer ve deride bulunur.• Heparin bir antikoagülan ve lipid-temizleyici

glikozaminoglikandır.

Heparan sülfat bir çok hücre yüzeyinde bulunur. Negatif yüklüdür ve hücre büyümesi ile hücreler arası iletişimde rol oynar. • Ayrıca glomerulusda renal glomerular bariyerin yük seçiciliğinin

belirlenmesinde önemli rol alır. Bariyer bozulduğunda idrarda plazma proteinleri görülmeye başlar.






UDP-glukuronattan sonraki adımlarda nükleotid

uzaklaştırılır, glukuronat kalır ve karbonhidratlar

üzerinden geçit devam eder.

Glukuronat, NADPH tarafından redükte edilir ve L-

gulonat oluşur.

Çoğu hayvanda L-gulonat, L-askorbat (Vitamin C)’ye

dönüştürülebilir. Bu reaksiyonu L-gulonolakton oksidaz

katalizler.• Primatlar, balıklar, uçan memeliler(yarasa), ötücü kuşlar ve

kobaylar (guinea pigs) bu enzim yönünden yoksundurlar.






L-gulonat ayrıca üronik asit geçidi ile HMS arasında

köprü kurar.

L-gulonat’tan CO2 kaybı ile L-ksiluloz oluşur. Bu daha

sonra NADPH bağımlı redüksiyon ile ksilitol’ a çevrilir.

Ksilitol, NAD+-bağımlı reaksiyon ile D-ksiluloza çevrilie

ve buda fosforile edilerek HMS’ ye girebilir (ksiluloz-5-

fosfat).











Üronik asit geçidi çeşitli yollardan etkilenebilmektedir.• L-ksilulozu ksilitola çeviren enzim noksanlığında idiopatik

pentozüri görülür. Bu rahatsızlıkta dikkate değer miktarda L-

ksiluloz idrarda görülebilir.

• Buna ek olarak ksilitol bir yapay tatlandırıcıdır. Küçük

miktarlarda alınması dahi köpeklerde insulin salınımına neden

olur ve hipoglisemi, hipokalemi, hipofosfatemi görülebilir.

Karaciğer disfonksiyonunada neden olabilir.

• Fenobarbital veya klorobutanol gibi ilaçlar glikozun üronik asit

geçidine girmesini artırır.






Özetle bu geçit 5 ana fonksiyonu gerçekleştirir.1. Çeşitli glikoproteinlerin karbonhidrat parçaları sentezlenir.

2. Heparin ve heparan sülfat formasyonuna katılım.

3. Çeşitli konjugasyon reaksiyonları için UDP-glukuronat üretilir.

4. L-askorbat sentezlenir.

5. Pentozların oluşumunda minor bir yol olarak hizmet eder (D-ksilulozun HMS’ye girmesi).

HMS gibi substrat seviyeli fosforilasyon yolu ile ATP üretimi yok, fakat geçitte elde edilen redükte edilebilen ekivalanların mitokondriada oksidatif fosforilasyona katılması ile ATP elde edilebilir.






Glikoz-6-fosfat’ ın olası metabolik rotaları






Sitrik asit Siklüsü, Krebs Siklüsü





Sir Hans Adolf KREBS• Almanya doğumlu beşeri hekim ve

biyokimyacı.

• Sitrik asit döngüsü, üre döngüsü ve

bitkilerde glioksilat döngüsünü ortaya

çıkardı.

• 1953 yılında Nobel Tıp ödülünü aldı.

TCA Döngüsü

1900-1981





Mitokondrial matriks içinde cereyan eder.

Karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmalarında yer

alan çeşitli geçitlerin major bütünleşme merkezidir.

Transaminasyon, deaminasyon, glikoneojenezis ve

lipojenezisde rol oynar. Bu olaylar bir çok farklı dokuda

gerçekleşse de hepsinin gerçekleştiği ana organ

karaciğerdir.

TCA döngüsünün aksamasına neden olan herhangi bir

genetik defektin sonu yaşamla bağdaşmamaktadır.

TCA Döngüsü





TCA döngüsü 2 karbonlu Asetil-KoA’ nın 4 karbonlu okzalasetat (OAA) ile birleşmesi neticede 6 karbonlu sitrat oluşumu ile başlar (1. reaksiyon).

Asetil-KoA kaynakları;• Anaerobik glikoliz ile elde edilen pirüvat,

• Ketojenik amino asitler,

• Yağ asitleri veya keton cisimcikleridir.

TCA Döngüsü

Asetil-KoA + 3 NAD+ + FAD+ GDP + Pi + 2H2O 2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + GTP + KoA.SH

Genel denklem;





• Ekzotermik reaksiyon.• Irreversibl.• Yüksek miktarda mitokondrial ATP,

sitrat ve uzun zincirli yağ açil-KoA’ lar enzimi inhibe eder.

• Asetil-KoA ve OAA mitokondria membranı geçemezken, sitrat geçer ve sitoplazmada PFK’ yı inhibe eder.






2. reaksiyonda akonitaz (akonitat hidrataz) enzimi

görev alır. Enzim yapısında Fe++ bulunur.

Sitrat İzositrata dönüştürülür.

Dönüşüm iki adımda olur.1. Cis-akonitat’ a dehidrasyon,

2. Rehidrasyon ile İzositrat oluşumu.o Reaksiyon irreversibldır.

o Bu sıra fluroasetat ve fluroasetamid tarafından inhibe edilebilir. Bunlar

bitkisel zehirler ve rodentisitlerde bulunur.

o Zehirlenme sonucunda aşırı sitrat akümülasyonu olur.

TCA Döngüsü









3. reaksiyon,• İzositrat, isositrat dehidrojenaz (ICD) enzimi

ile dehidrojenizasyona uğrar ve okzalosüksinat oluşur.

• Daha sonra okzalosüksinat tekrardan aynı enzimle dekarboksile edilir ve α-Ketoglutarat (α-KG=) oluşur.

• ICD enzimi, mitokondriada NAD+-spesifikdir. Bu adımda bir mol NADH üretilir.

• ICD, sitoplazmada NADPH-spesifiktir ve ruminantlarda adipoz dokuda lipojenezde rol alır.

TCA Döngüsü





Oksalsüksinatın dekarboksilasyonunda Mn++ veya Mg++

önemli prostetik gruplardır.

Bu reaksiyon ireversibledır ve ATP ile NADH tarafından

allosterik olarak inhibe edilir. ADP ve NAD+ tarafından

aktive edilir.

4. reaksiyonda, α-KG=, oksidatif dekarboksilasyon ile

süksinil-KoA’ ya dönüşür.

TCA Döngüsü





• α-KG= dehidrojenaz enzimi

katalizler.

• Aktivitesi için Tiamin, NAD+, Koenzim

A.SH gereklidir.

• İrreversibldır.

• Arsenik ve civa iyonları enzimi inhibe

ederler.

• Yüksek miktarda mitokondrial NADH,

ATP ve süksinil-KoA bulunması enzimi

fizyolojik olarak inhibe eder.





5. reaksiyonda,• Süksinil-KoA, süksinat tiyokinaz (süksinil-KoA sentetaz)

enzimi katalizörlüğünde süksinata çevrilir.

• TCA’ nın sadece bu adımında, substrat seviyeli ve yüksek

enerjili fosfat içeren ATP veya GTP elde edilir. o Burda elde edilen GTP, karaciğerde glikoneojenetik yolda, PEP

karboksikinaz tarafından kullanılarak OAA PEP’e dönüştürülür.

o Bununla birlikte, çoğu hücrede ATP, bu reaksiyondan türetilen yüksek

enerji fosfat taşıyıcısıdır.

• Mn++ veya Mg++ ve pantotenik asit (KoA.SH), süksinat

tiyokinazın prostetik grubudur.

TCA Döngüsü









6. reaksiyonda,• Süksinat, fumarata çevrilir. Reaksiyonu süksinat

dehidrojenaz katalizler.

• TCA’ nın sadece bu adımında H+ substrattan alınır ve FAD’ a

aktarılır.

• FAD, riboflavinin koenzim şeklidir.

• Fizyolojik olarak yüksek miktarda mitokondrial OAA ve malonat

enzimi inhibe eder.

TCA Döngüsü









7. reaksiyonda,• Fumaraz (fumarat hidrataz) enzimi tarafından

fumaratmalat dönüşümü gerçekleşir.

8. reaksiyonda,• Malat dehidrojenaz enzimi tarafından malat oksalasetat

(OAA) dönüşümü gerçekleşir.

• Reaksiyon reversibldır ve NAD+ gereklidir.

TCA Döngüsü















1 mol pirüvatın TCA’ ya girmesi ile• 3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP/ATP elde edilir.

• NADH ve FADH2 solunum zincirine girer ve 11 ATP üretilir. + 1

GTP/ATP ile toplamda 12 ATP elde edilir.

Pirüvatın, asetil-KoA’ ya dönüşümünde de elde edilen NADH

unutulmamalıdır. 3 ATP’de burdan gelir ve toplam 15 ATP olur.

• 1 mol glikozdan 2 mol pirüvat elde edildiğine göre x2 yapılır

ve toplam 30 ATP elde edilir.

• Sitoplazmik glikolizden elde edilen 8 ATP’de dahil edilince

toplam 38 ATP üretilmiş olunur.

TCA Döngüsü





Dış mitokondrial membranda, substratlara,

metabolitlere veya nükleotidlere karşı herhangi bir

geçirgenlik bariyeri bulunmamakta veya çok az

bulunmaktadır.

İç mitokondrial membranda ise matriks içine ve dışına

moleküllerin geçişini sınırlandıran veya kontrol eden

bariyer sistemler bulunmaktadır.

TCA Döngüsü





Bu bariyerler çeşitli transporter sistemlerden

oluşmaktadır.

İç membran yüksüz küçük moleküllere geçirkendir. Ör.

O2, H2O, CO2, NH3, asetat, propiyonat,

betahidroksibütirat gibi.

Uzun zincirli yağ asitler ise karnitin sistemi ile transfer

edilir.

Pirüvat – OH- değişimini sağlayan özel bir antiport

bulunmaktadır.

TCA Döngüsü









TCA döngüsü amfibolik geçit olarak düşünülmektedir.

Hem oksidatif hem de biyosentetik fonksiyonu

bulunmaktadır.

Asetil-KoA’ nın tam tüketimi ile solunum zincirinde ATP

elde edilmesi oksidatif kısımdır (oksidatif fosforilasyon).

TCA siklüsunda oluşan ara ürünler diğer birçok metabolik

geçit için substrat olarak görev alabilir ve buda TCA’nın

biyosentetik fonksiyonudur. İşte bu noktada siklüsdan

kaçaklar oluşur.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar





SİTRAT

• Mitokondrial membranlardan sitoplazmaya geçebilir.

Sitoplazmada sitrat liyaz enzimi ile OAA ve asetil-

KoA’ya parçalanır ve sitoplazmik lipogenezde

kullanılır.

• Mitokondrial OAA ve asetil-KoA’ dışarı çıkamaz.

• Mitokondrial matriks ortamında yeteri kadar OAA

yoksa, artan Asetil-KoA’lar keton cisimciği oluşumuna

doğru kayar.






α-KETOGLUTARAT ve OAA

• Amino asit sentezinde önemli öncül moleküllerdir.

• EMP’ den gelen 3-fosfogliserat ve pirüvatta amino asit

sentezinde kullanılabilir.

• Bakteri ve bitkilerde, fumarat, süksinil-KoA, asetil-KoA

ve asetoasetil-KoA’ da amino asit sentezi için

kullanılabilir.






OAA• Aspartat üzerinden pürin ve pirimidin baz sentezine sızabilir.

• Malat veya aspartat üzeriden sitoplazmaya geçerek glikoz

sentezinde kullanılabilir (glikoneojenezis).

SÜKSİNİL-KoA• Porfirin metabolizmasına kaçabilir.

• Porfirinler heme grubu içeren bileşiklerdir.

• Hemoglobin ve sitokromlar önemli örneklerdir.











Ara metabolitlerinin yeniden ikame edilmesini sağlayan

sistemler olmasaydı, TCA’ nın ara metabolitlerinin farklı

anabolik reaksiyonlara sızması nedeniyle döngünün

aksaması söz konusu olacaktı.

Bu noktada glikozun bir diğer önemi ortaya

çıkarmaktadır. Anaerob glikoliz sonucu üretilen pirüvat

mitokondrial ortamda fazla asetil-KoA olduğu zaman

karboksile olarak (pirüvat karboksilaz) OAA’ya

dönüşebilir. • Bu durum özellikle yağların yakıldığı zaman ortaya çıkar.

• Sürekli eksersizde glikoz:yağ yakma oranı 3:6’ dır.






Protein katabolizmasından elde edilen amino asitlerde transaminasyon ve deaminasyon reaksiyonları ile TCA ara metabolitlerine dönüştürülebilir.Genel olarak, esansiyel olmayan amino asitler ile onların

α-ketoasitleri bir denge halinde bulunur (transaminasyon ile).• Ör. Ala/pirüvat, Asp/OAA, Glu/ α-KG= gibi.

Bazı durumlarda transaminasyon yetersiz kalabilir. Direkt dönüşüm yerine önce glutamat ordan da ketoasidine dönüşebilirler (deaminasyon, glutamat dehidrojenaz).• Burda ortaya çıkan NH3 ise karaciğerde üreye çevrilir.






Propionat, TCA ikame moleküllerindedir. Süksinil-KoA’

ya dönüşerek TCA’ ya katılır.

Ruminantlarda çok önemlidir.

Bu dönüşüm için KoA, biotin ve kobalamin gereklidir.

TCA mitokondriaya içinde cereyan etsede bazı

reaksiyonlar sitoplazmada da olabilir.• Ör. Ekstramitokondrial malat dehidrojenaz Malat mekik

sisteminde görev alarak sitoplazmik NADH’ ın NAD+’a reokside

olmasını sağlar.

• Diğer mitokondrial enzimlerde (ör. akonitaz) sitoplazma içinde

bulunur ama tam olarak görevleri anlaşılamamıştır.










Mitokondrial NADH ve FADH2, enerji zengini moleküllerdir. Yüksek transfer potansiyeline sahip elektron çiftleri içerirler.

Bu elektron çiftleri inner mitokondrial membranda protein taşıyıcılardan moleküler O2’e taşındığı sırada ATP sentezinde kullanılmak üzere önemli miktarda enerji serbest kalır.

Bu olay oksidatif fosforilasyon olarak isimlendirilir ve elektron transport sistemi (ETS)/solunum zinciri üzerinden çalışır. • Solunum zinciri memeli canlılarda O2’ nin ana tüketim yeridir.

Oksidatif Fosforilasyon





İnner mitokondrial membran NADH ve NAD+ için geçirgen

değildir ve glikolizin devam edebilmesi için, NAD+

devamlı olarak sitoplazmada rejenere olmalıdır.

Dolayısı ile NADH’ da bulunan elektronlar –NADH’ ın

kendisi değil– Malat (Mal) veya gliserol-3-fosfat mekik

sistemleri üzerinde mitokondrial membran boyunca

taşınır.

Böylece sitoplazmik NAD+ rejenerasyonu gerçekleşir ve

mitokondrial ETS’ de NADH ve/veya FADH2 kullanılır.






MALAT MEKİK SİSTEMİ1. NADH’daki elektronlar OAA tarafından alınır ve Malat oluşur.

2. Malat, mitokondrial membranı α-Ketoglutarat-Malat antiporter üzerinden geçer.

3. Matriks içinde malattan NADH rejenere olur ve OAA yeniden oluşur.

4. OAA tekrardan sitoplazmaya geçemez. Geçmesi için Aspartata (Asp) dönüşür ve mitokondria dışına Asp çıkar.

5. Asp amino grubu α-Ketoglutarata transfer olur ve sitoplazmada Glutamata çevrilir.

6. Glutamat mitokondriya Asp-Glu antiportu üzerinden geri döner.

7. Mitokondria içinde Glu amino grubunu OAA transder eder ve Asp yeniden şekillenerek mekik sistemi tamamlanır.






MALAT

MEKİK

SİSTEMİ






GLİSEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ1. Bu sistemde NADH elektronları sitoplazma içinde

Dihidroksiaseton (DHAP)’ a aktarılarak Gliserol-3-fosfat oluşur.

2. Daha sonra Gliserol-3-fosfat dış membranı geçer ve gliserol-3-

dehidrojenazın prostetik FAD grubu tarafından yeniden okside

olarak DHAP oluşur.

3. Dolayısı ile inner membranda FADH2 şekillenir. DHAP yeniden

sitoloze diffüze olur.o İnsektlerin uçuş kasında, beyinde, kahverengi yağ dokusunda, beyaz kas

dokusunda ve memelilerin karaciğerinde bulunmasına rağmen, diğer

dokularda (örneğin, kalp kası), mitokondriyal gliserol 3-P dehidrojenaz

eksiktir. Bu nedenle, malat mekiğinin, gliserol 3-P mekikten daha evrensel

bir faydaya sahip olduğuna inanılmaktadır.






GLİSEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ






Oksidasyon, elektronların kaybedildiği, redüksiyon ise

elektronların kazanıldığı olaylardır.

Bir bileşik okside olduğu zaman diğer bir bileşik redükte

olur.

ETC fonksiyonu;• Elektronların düşük redüksiyon potansiyeline sahip

bileşiklerden (NADH ve FADH2 gibi), yüksek redüksiyon

potansiyeline sahip bileşiklere (KoQ ve sitokrom c gibi)

aktarılır.

• Son elektron alıcısda moleküler O2’ dir ve H ile birleşerek H2O

oluşur.






ETC içinde 4 adet protein kompleksi ve iki adet mobil elektron taşıyıcı yer alır.

Membrana bağlı kompleksler (KoQ ve Cyt c), önceki kompleksden elektronları alır ve takip eden komplekse aktarır.

Kompleks I, NADH-KoQ redüktaz olarak bilinir.• NADH’dan iki elektronu KoQ’ ya aktarır.

• KoQ mobil elektron taşıyıcısıdır. Membrana bağlı değildir.

• Yapısında 25 farklı protein var.

• Demir içeren non-heme proteinler ile FMN ve FAD (riboflavin koenzimi) bulunur.

• Aktarımda elektronlar FMN üzerinden FeS proteinlere ordan da KoQ’ ya aktarılır.











Kompleks II, süksinil-KoQ redüktazdır.• Süksinat veya FADH2 içeren enzimlere bağlanarak elektronların

ETS’ ye alınmasını sağlar.

• FADH2’ den elektronlar FeS proteinlerine ordan da KoQ’ ya

transfer edilir.

• FADH2, mitokondride süksinatın fumarata dönüşümünden veya

gliserol-3-fosfat mekik sisteminden elde edilir.

• Bu noktada FADH2, NADH’ ın girdiği Kompleks I’i bypass ettiği

için FADH2’ den 2 ATP sentez edilir.











Kompleks III, Sitokrom c redüktazdır.• Sitokrom b, Sitokrom c1 (ikiside hem içerir) ve FeS

proteinleri içerir.

• Sitokrom bc1 kompleks olarak da isimlendirilir.

• Kompleks III, KoQ’dan 2 elektronu Sitokrom c’ye aktarır.

• Sitokrom c, bir diğer mobil elektron taşıyıcısıdır. Küçük hem-

proteinidir. İnner mitokondrial membrana gevşek şekilde

bağlıdır.












Kompleks IV, Sitokrom c oksidazdır.• Sitokrom c molekülünden aldığı elektronları moleküler O2’ e

aktarır.

• Yapısında 2 hem, sitokrom a, sitokrom a3 ve 2 Cu içerir.

• Elektron transferi sırasında redüksiyon ile +2’ den +1 haline

geçer.










Elektronlar, sırası ile NADH KoQ, KoQ Cyt c ve Cyt c O2’ ye geçtikçe protonlar inner mitokondrial membrandan atılır ve yeniden mitokondrial matrikse girer. Bu işlemde inner membranda çıkıntılı bir akış şekillenir

(F0 ve F1 kanalları).• F0 bileşeni inner membranı gerer ve H+ kanalı oluşturur.

• F1 bileşeni matrikse çıkıntı yapar ve aktif ATP sentaz’ı içerir. Burada ADP ve Pi kondense olarak ATP oluşur.

• ATP sentezlendikten sonra inner membran boyunca hareket eder, ekstramitokondrial alandaki ADP’ler ile membran ADP/ATP antiportları üzerinden yer değiştirir.






ETS sistemini inhibe eden ajanlar hücresel respirasyonu

4 farklı noktadan engelleyebilir.• Kompleks I: Barbitüratlar, insektisid zehiri, balık zehiri.

• Kompleks II: Malonat, karboksin, TTFA (Fe şelasyon ajanı).

• Kompleks III: Dimercaprol, antimycin, antibiyotikler.

• Komplek IV: H2S içeren klasik zehirler, CO, siyanid (CN-).

Oligomisin, F0 kanalında H+ hareketini engelleyerek ATP

sentezini engeller.











Uncouplerlar (eşleşmeyenler),oksidasyonu fosforilasyondan ayıran moleküllerdir.Devreye girdiklerinde, NADH ve FADH2 okside olur, ısı

üretilir fakat oksidasyondan elde edilen enerji ATP üretimine dönüşmez. Bu durum özellikle kış uykusunda, postnatal dönemde ve

soğuğa adapte hayvanlarda ısı üretimi için metabolik olarak kullanılır. Eksojen uncouplerlar: Dinitrokresol (herbisid),

valinomisin, gramisidin, 2,4-dinitrofenol (antiseptik, pestisid).






Esmer adipoz doku ısı üretiminde özelleşmiştir ve bol

miktarda mitokondria içerir (esmer renkde burdan

gelir).

Yeni doğanların kan damarları esmer adipoz doku ile

kuşatılmıştır. Buralarda yağ asitlerin oksidasyonu ile ısı

açığa çıkar ve dolaşım kanının sıcaklığı muhafaza edilmiş

olur.






Termogenin, doğal ve inner mitokondrial membranda bulunan bir oksidatif fosforilasyon uncouplerıdır. Transmembran H+ transporterı olarak görev alır.

Esmer adipoz dokuda bulunur. • Foklar ve diğer soğuğa adapte hayvanların kas hücre

mitokondrilerinde de bulunur.

Yağ asitleride termogenin içeren mitokondriada endojen uncouplerlar olarak görev alabilir






Norepinefrin, beyaz adipoz dokudan yağ asitlerinin

salınımını kontrol eder.

Soğuk stresi;• Tiroksin salınımına, buda lipolizi tetkiler ve

• Oksidasyon ile fosforilasyonun eşleşmesini engeller

(uncoupling).















Karaciğer ve böbreklerde cereyan eden önemli metabolik yollardan biridir. Metabolik düzenleyici etkisi vardır.

Karbonhidrat olmayan maddelerden glikoz sentezidir.

Bu maddeler başlıca; Gliserol, laktat, propiyonat ve glikojenik amino asitlerdir. Bu maddelerden glikoz-6-fosfatsentez edilir ve daha sonra serbest glikoza veya glikojene çevrilir.

Karaciğer ve böbrek glikoneojenetik yolun tüm enzimlerini içerir.

Glikoneojenezis





Glikoneojenezis, öğün aralarında plazma glikoz

ihtiyacının karşılanmasında kullanılır.

• Sinir hücreleri, eritrositler ve diğer anaerobik hücre

tiplerinde özellikle önemlidir.

• Bu yolun bozukluğu beyinde disfonksiyon, koma ve

ölüme neden olabilir.

• Ruminantlar ve karnivorlarda, hepatik

glikoneojenezis sürekli cereyan eder ve gıda tüketimi

ile ilişkisi çok azdır veya hiç yoktur.

Glikoneojenezis





Yağ asidi oksidasyonu ile enerji ihtiyaçlarının çoğunu

karşılayan organizmalarda, her zaman bazal düzeyde

glikoza ihtiyaç duyarlar.• Çünkü glikoz anaerob koşullarda iskelet kasının enerji

kaynağıdır.

Karaciğerde glikoneojenetik mekanizmalar ile bazı

metabolik ürünlerin kandan temizlenmesi sağlanır

(laktat [eritrotisler, retina, böbrek, anaerob kas lifleri],

gliserol [adipoz doku]).

Glikoneojenezis





Açlık sırasında kasdan karaciğere transfer edilen amino

asitlerde (başlıca Alanin-Ala) bu yolda kullanılır. • Bu amino asit glikoz-alanin döngüsünün bir parçasıdır.

• Kasda alanin karaciğere transfer edilir. Burda pirüvata ordan

da glikoza çevrilir.

• Kas dokuda, açlık sırasında BCAA’ ların (dal-zincirli amino

asitler) oksidasyonu ile Amonyak (NH3) ortaya çıkar. Dolayısı ile

amino azotun kasdan karaciğere net transferi ve potansiyel

enerjinin (glikoz) karaciğerden kasa transferi etkilenir.

Glikoneojenezis





Glikojenik Amino Asitler

• Ör. Glisin, serin, valin, arjinin, sistein, prolin, alanin,

glutamat, aspartat

• Glikoza dönüşümlerinde amino grupları üreye verilir ve

daha sonra dolaşıma girer (BUN).

• Çoğu amino asit TCA ara ürünleri ve pirüvatı

oluşturabilir. Bunlara glikojenik a.a.lar denir.o Diğerleri asetil-KoA oluşturur. Bunlara da ketojenik a.a.lar

denir. Löysin, lizin gibi.

o Asetil-KoA glikoneojenezis için bir substrat olamaz.

Glikoneojenezis





Glikojenik Amino Asitler• Glikoneojenezis için en önemli a.a. kaynakaları

karaciğerde alanin, böbreklerde glutamindir.

• Ruminantlarda hem açlık hem tokluk durumunda

glikoneojenezisin % 5-7’ si amino asitlerden

gerçekleşir.

Glikoneojenezis





Laktat• Eksersiz sırasında iyi bir glikoz kaynağıdır.

• Cori Döngüsü.

• Ruminantların konsantre karbonhidrat beslenmesi

sırasında da rumen laktat konsantrasyonu artar ve

hepatik glikoneojenezis için önemli bir substrat olur.

• Mitokondriadan zengin kalp kasında da okside edilir.

Glikoneojenezis





Cori Döngüsü






Gliserol• Beyaz adipoz dokuda gliserol kinaz enzimi olmadığı için lipoliz

sonucunda gliserol artık ürün olarak ortaya çıkar ve başlıca

karaciğerde, az oranda böbreklerde glikoza çevrilir.

• Özellikle kış uykusuna giren hayvanlarda (ayı) önemli glikoz

kaynağıdır. Hayatta kalmak için lipoliz şarttır.

• Gliseroldan glikoz üretimi daha az basamak üzerinden

gerçekleşir ve daha az enerji kullanılır.

• Ayrıca dikarboksilik asit mekik sistemide (DCA) bypass edilir.

Böylece OAA yeniden TCA’ ya girebilir.

Glikoneojenezis





Propionat• Ruminantlar ve diğer herbivorlarda rumen mikrobiyal

karbonhidrat sindirimi sırasında açığa çıkan uçucu yağ asididir.

• Bu hayvanlarda major hepatik glikoneojenetik yoldur.

• Propionat dışında mikrobiyel sindirim sonucu üretilen diğer uçucu yağ asitleri (asetat, bütirat) glikoz sentezi için net C atomları veremez.o Bazı glikojenik amino asitler (izolöysin, valin, treonin ve metiyonin),

o Tek karbon sayılı zincire sahip yağ asitlerinin terminal 3 karbonları mitokondrial beta-oksidasyona girer ve

o Timin degradasyonu ile elde edilen β-aminoizobütirat’ da ayrıca hepatik glikoneojenezise propionil-KoA üzerinden girebilir.

Glikoneojenezis





Propionatın ve bazı amino asitlerin propionil-KoA

üzerinden glikoneojenezise girmesi için,• Pantotenat (Koenzim A.SH),

• Kobalamin ve

• Biotin gereklidir.

Glikoneojenetik enzimler: Pirüvat karboksilaz, PEP

karboksikinaz, Fruktoz-1,6-bifosfataz, Glikoz-6-

fosfataz, Gliserol kinaz

Glikoneojenezis





Pirüvat karboksilaz• Pirüvattan OAA ve daha sonra PEP (fosfoenolpirüvat) oluşum

yolu DCA (dikarboksilik asit) mekik sistemi olarak

isimlendirilir.

• Pirüvat veya pirüvata çevrilen maddelerin (laktat, amino

asitler gibi) PEP’ e metabolize edilmesini sağlar.

• Mitokondrial enzimdir. Asetil-KoA tarafından aktive edilir.

Miktarları artınca enzim aktifleşir ve pirüvat OAA’ya çevrilir.

• OAA mitokondri dışına çıkamaz. Malat vea Aspartata dönüşerek

sitoplazmaya çıkar ve tekrar sitoplazma içinde rejenere edilir

Glikoneojenezis





PEP karboksikinaz• Sitoplazmada OAA’ nın PEP’ e dönüşümünü katalizler.

• Reaksiyon için enerji GTP’ den temin edilir. o GTP, TCA döngüsünde süksinil-KoA’ nın süksinata çevrilmesi sırasında elde

edilir.

• Çoğu hayvanda enzim sitoplazma içindedir. o Kobaylarda % 50’ si, kuşlarda ise % 100’e yakını mitokondria içinde bulunur.

• Bu enzim glikoneojenezde kilit rol oynar (rate-limiting step).o Diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin tarafından inhibe

edilir. Tiroksinde stimule edici etki gösterir.

o Epinefrin ve glukagon c-AMP sentezini, glikokortioidler ise enzim sentezini uyarır.

o Böbrek renal proksimal tubul epitellerinde insulin yada glucagon etkili değildir.

Glikoneojenezis





Fruktoz-1,6-bifosfataz• Diabetojenik hormonlar tarafından ve yüksek sitoplazmik asetil-KoA

ile sitrat miktarları tarafından aktive edilir.• Fosfofruktokinazın (PFK) katalizlediği glikolitik yol bypass edilir.

PFK, glukagon, ATP, fosfokreatin, H+ ve sitrat tarafından inhibe edilir.

Glikoz-6-fosfataz• Karaciğer ve böbrekde var. Kasda yok. Glikoz-6-fosfatta yer alan

fosfat grubunu koparır ve oluşan serbest glikoz dolaşıma katılır. Glikoneojenezisin son adımıdır.

• Glikoneojenezis ile aşırı glikoz-6-fosfat üretimi olduğunda, fazlalık glikojen sentezine sevk edilebilir. Böylece hücre içi rezervlerin ikmali yapılır.

Glikoneojenezis





Gliserol kinaz• ATP ile birlikte gliserolün gliserol-3-fosfata dönüşümünü

katalizler.

• EMP geçidinin tersi reaksiyonlarına katılmasada glikoneojenetik

enzimdir.

• Karaciğer, böbrekler, bağırsak, esmer adipoz doku ve laktasyon

sırasında meme dokusunda bulunur.

• Gliserol-3-P daha sonra dehidrojenaz enzimi ile

dihidroksiasetona (DHAP) dönüşür.

Glikoneojenezis










Soru 1

Cevap: E

Aşağıdaki hormonlardan hangisi kan glikoz düzeyini

artırmak yönünde etki gösterir?

a. Glukagon

b. Adrenalin

c. ACTH

d. Kortizol

e. Hepsi





Soru 2

Cevap: E

Aşağıdaki enzimlerden hangisi glikoz-6-fosfatın serbest

glikoza dönüştürülmesinde görev alır?

a. Glikofosfomutaz

b. Glikomutaz

c. Glikoz-6-defosfatidaz

d. Glikoz-5-kinaz

e. Glikoz-6-fosfataz





Soru 3

Cevap: D

Aşağıdaki enzimlerden hangisi elektron transfer

sisteminde (ETS) yer almaz?

a. Sitokrom c oksidaz

b. NADH-KoQ redüktaz

c. Sitokrom c redüktaz

d. HMG-KoA redüktaz

e. Süksinil-KoA redüktaz





Sorularını[email protected] adresine e-posta gönderiniz.





mailto:[email protected]

Ası. T, 1999. Tablolarla Biyokimya, Cilt 2

Engelking LR, 2014. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. 3rd

edn. Academic Press.

Eren Meryem. Prof.Dr. Ders Notları (Teşekkürlerimle)

Nelson DL, Cox MM, 2012. Lehninger Principles of Biochemistry. 6th edn.

W.H. Freeman.

Sözbilir Bayşu N, Bayşu N. 2008. Biyokimya. Güneş Tıp Kitapevleri, Ankara

Kaynaklar





LİPİD METABOLİZMASI





Biyokimya & Klinik Biyokimya ve Laboratuvar dünyası hakkında daha

fazlası için

[email protected]





https://www.instagram.com/biyokimya.vet/






Documents

Metabolizması - biyokimya.vetbiyokimya.vet/documents/biyokimya/Karbonhidrat_Metabolizmasi.pdf · Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi Karbonhidrat emilimi büyük oranda aktif