METABOLISMO DEL ETANOL

CH3-CH2-OH

HISTORIA:

• Fabricado por el hombre desde hace 8,000 años como “vino”.

• Esta palabra proviene del árabe que significa sutil y pulverizarse.

• Se obtiene por fermentación (vino, cerveza) y destilación (whisky, vodka).

• Su concentración en volumen se mide en grados Gay Lussac (ej vino 14 grados, l litro:

• 14 x 1000/100 = 140cc de alcohol

FARMACOCINÉTICA:

• Molécula hidrosoluble absorbida en todo el tracto gastrointestinal.

• Después de su ingestión en ayunas, se alcanzan concentraciones sanguíneas máximas antes de los 30 minutos.

• Los alimentos en el intestino retrasan su absorción

• Su volumen de distribución se aproxima a la del agua corporal (.5 a .7 L/Kg)

• Aumenta rápidamente en el cerebro por su alto flujo sanguíneo.

• >90 % se oxida en el hígado el resto se elimina por pulmones y orina

• Su cinética de eliminación es de orden cero (independiente de la concentración del fármaco)

• El adulto metaboliza 7 a 10 g de alcohol/hora (320 ml de cerveza, 112 ml de vino, 32 ml de licor de graduación 80)

METABOLISMO HEPÁTICO:

• En el hígado hay dos rutas para metabolizar el alcohol.

• 1. El etanol por acción de la enzima alcohol deshidrogenasa se convierte en acetaldehido.

• El acetaldehido por acción de la enzima acetaldehido deshidrogenasa se convierte en acetato.

• Ambas enzimas utilizan como coenzima NAD

• CH3-CH2-OH + NAD CH3-CHO +NADH + H+

• CH3CHO + NAD CH3COOH + NADH + H+

• Incrementa la concentración de NADH + H+

• Aumenta reducción de piruvato e inhibición de la gluconeogénesis.

• PIRUVATO SE CONVIERTE EN LACTATO• Aumenta la concentración de ácido láctico,

genera acidosis metabólica.• SE INHIBE GLUCONEOGÉNESIS• Piruvato ya no se convierte en oxalacetato• No hay gluconeogénesis, genera hipoglucemia• El aumento de ácido láctico aumenta el ácido

úrico.

• El 80 a 90 % del etanol se metaboliza por esta vía.

• Alrededor del 90 % del acetaldehido se convierte en acetato en el hígado.

• El acetato puede activarse a acetil-CoA por la enzima acetilcoenzima A sintetasa y oxidarse en el ciclo de Krebs.

• 1 g de etanol produce 7 Kcal

• 2º. Vía para metabolizar el etanol: Es la vía llamada MEOS “sistema microsómico de oxidación del etanol”

• Las enzimas se encuentran en el retículo endoplasmico

• Comprende varias enzimas del citocromo p-450• La isoenzima con mayor actividad sobre el

etanol se llama CYP2E1.• En esta vía participa también el NADPH y el

oxígeno molecular

SISTEMA “MEOS”

. CH3CH2OH + NADPH + O2 CH3COH +

NADP + H2O

. La CYP2Ei posee una KM por el etanol mayor que la enzima alcohol deshidrogenasa

. Esta vía se activa más si la persona ingiere una mayor cantidad de etanol o ingiere alcohol crónicamente.

Variaciones en el metabolismo del etanol:

• Genotipo: las formas polimórficas de las enzimas alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa, determinan la velocidad de oxidación del etanol y la acumulación de acetaldehido.

• La enzima alcohol deshidrogenasa gástrica se expresa poco en personas que muy ocasionalmente toman alcohol y se expresa más en personas que ingieren más alcohol.

• Sexo: el alcohol se concentra más en la sangre de las mujeres que de los hombres. Porque las mujeres tienen menor actividad de la enzima alcohol deshidrogenasa gástrica y porque tienen una mayor porcentaje de grasa y menor cantidad de agua.

• Cantidad de alcohol ingerido en un tiempo corto. Se activa más la vía del MEOS, hay más daño hepático por acetaldehido y radicales libres.

EFECTOS TÓXICOS DEL METABOLISMO DEL ETANOL:

• La ingesta crónica de alcohol produce:• Hígado graso: el aumento de NADH inhibe la

oxidación de los ácidos grasos.• El aumento de los ácidos grasos produce

aumento de la síntesis de triglicéridos en el hígado.

• Los triglicéridos tienen que ser exportados como VLDL (requieren de apo-B-100)

TOXICIDAD DEL ETANOL:

• El aumento de las VLDL, hace que aumenten los triglicéridos sanguíneos (hipertrigliceridemia)

• La falta de ingesta proteica disminuye la síntesis de VLDL.

• Los triglicéridos acumulados generan el hígado graso.

• Aumenta síntesis de ácido láctico.• Aumenta ácido úrico en sangre.

TOXICIDAD DEL ETANOL:

• Hepatitis: el aumento de “acetaldehido”, incrementa la formación de “aductos”, que son compuestos formados por la unión del acetaldehido a varios aminoácidos lo cual reduce la síntesis de proteínas (VLDL, calmodulina, ribonucleasa, tubulina, etc.).

• Se acumulan proteínas séricas en el hígado (falta de tubulina) por falta de secreción.

• Ingresa agua a los hepatocitos que se hinchan y se rompen

TOXICIDAD DEL ETANOL

• Daño a hígado y diversos tejidos (corazón, arterias, cerebro etc.)

• El acetaldehido se une al GLUTATION, • La disminución de glutation, hace que se

acumule H2O2

• Aumenta la peroxidación de lípidos: se dañan las membranas. Hay daño mitocondrial, se desacopla la fosforilacióx oxidativa.

• Hay inflamación y necrosis celular

TOXICIDAD DEL ETANOL

• El aumento de radicales libres da inicio a la carcinogénesis.

• Cirrosis: la acumulación de grasa y el daño celular incrementa la síntesis de colágeno por células estrelladas parasinusoidales (fibrosis), aumentan la enzimas TGO y TGP

• Desciende la síntesis de proteínas: albúmina, factores de la coagulación.

• Disminuye conjugación y eliminación de la bilirrubina

TOXICIDAD DEL ETANOL

• Se inhiben los macrófagos alveolares (infecciones pulmonares)

• Se activa los macrófagos hepáticos (células de Kupffer), residentes en los sinusoides hepáticos (acetaldehido, ROS, hierro, deshechos necróticos etc).

• Se producen citoquinas, quimoquinas, prostaglandinas, factor de necrosis tumoral.

• Se activan más las células estrelladas (aumenta síntesis de colágeno).

TOXICIDAD DEL ETANOL

• Produce depresión de la contractilidad cardiaca.• Produce vasodilatación (hipotermia)• Relaja el útero (suprime el parto prematuro)• Deprime el SNC, puede llegar a produce

depresión respiratoria, coma y muerte.• Disminuye la señalización neuronal, dismunuye

la síntesis de NT y de sus receptores.

TOXICIDAD DEL ETANOL

• Produce regulacion a la alta (aumenta receptores), de glutamato NMDA (convulsiones que acompañan al síndrome de supresión del alcohol, que responden a Tx con sedantes que aumentan la neurotransmisión GABAérgica).

• Causa deficiencia de tiamina (síndrome de Wernicke y Korsakoff)

SINDROME DE ALCOHOLISMO FETAL:

• Malformaciones congénitas: microcefalia, subdesarrollo de la región facial media que produce una cara apolanada, defectos cardiacos, anormalidades articulares.

• Retardo en el crecimiento intrauterino

• Riesgo mayor de cáncer en diversos tejidos por aumento de daño al DNA por acetaldehido y ROS

INTERACCION CON FÁRMACOS:

• Induce la síntesis de enzimas hepáticas del citocromo p-450 (aumenta toxicidad por acetaminofen).

• El acetaminofen es metabolizado en el hígado (se conjuga con ácido glucurónico o sulfato para su eliminación renal), sin embargo por una enzima del citocromo p-450 produce el intermediario tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina que se elimina unido al glutatión. Si glutation es deficiente genera hepatotoxicidad.

• Potencia los efectos de otros fármacos como sedantes, antidepresivos, vasodilatadores e hipoglucemiantes orales.

• El disulfiram un inhibidor de la enzima acetaldehido deshidrogenasa produce acumulación de acetaldehido que produce rubor, cefalea, náusea, vómito, diaforesis, hipotensión y confusión