METABOLISMO DE PROTEINAS

I CLASE 1H

Hay cosas que tenemos que recordar de las proteínas. Las proteínas cuando están en síntesis buscan alcanzar un estado de máxima estabilidad, esto lo logran mediante enlaces débiles (van Der walls, interacciones de puentes de hidrogeno, hidrofóbicas) e interacciones fuertes (puentes bisulfuro) y de esta forma logra su máxima estabilidad, pero la idea de el catabolismo es romper esa estabilidad proteica para dejar expuestos los enlaces y poder degradarlas.

A diferencia de lo que ocurre con los lípidos y los carbohidratos, nosotros no tenemos una reserva proteica, por lo tanto los aminoácidos nosotros los usamos o los degradamos, nada más. Entonces vamos a tener un balance que es así:

Una fuente proveniente de la dieta, una fuente proveniente del recambio de las proteínas corporales que es un proceso dinámico en nosotros, este proceso ocurre en todo momento, independientemente de si estamos en ayunas o en condiciones postprandiales, y esto es una forma de garantizar efectividad en la acción, una forma de control de calidad de las proteínas. De esta digestión y recambio proteico nosotros obtenemos una cantidad de aminoácidos que en nuestra circulación tiende a ser casi constante a diferencia de algunos como la alanina o la glutamina. Las concentraciones de aminoácidos son casi constantes y son esas ligeras elevaciones en los estados postprandiales los que permiten que ellos ingresen a las células. Este va a ser el marcador de si tengo que degradarlas o utilizarlos. Como ya hemos dicho no tengo posibilidad de almacenarlas, por lo tanto le puedo dar 3 salidas:

1. Hacerles un catabolismo completo: quitar el grupo amino para excretarlos en forma de urea y este esqueleto carboxílico que me queda, que es un cuerpo cetónico tengo que meterlo a Krebs y oxidarlo terminando como CO2 y agua y así obtengo de él energía, dependiendo de a que parte del ciclo de Krebs entre obtengo energía equivalente. Por ejemplo, si entra como alfa-cetoglutarato me dará más energía que si entra como fumarato.

2. Síntesis de compuestos nitrogenados: tenemos que mirar la síntesis de adrenalina, noradrenalina, creatinina, melanina, melatonina e histamina.

3. Nueva síntesis proteica: que se meta a ese recambio constante de proteínas.

BALANCE DEL NITROGENO

En una dieta balanceada la ingesta de proteína o de nitrógeno en forma de proteínas va a ser de 100gr/día aproximadamente; si nuestro balance proteico es bueno deberíamos excretar la misma cantidad que consumimos. Paralelo a esto también vamos a tener otra fuente de nitrógeno que es la del recambio proteico que equivale a más o menos 300-500gr/día, entonces estamos degradando 300-500 gr, pero también estamos sintetizando la misma cantidad, por lo tanto el nitrógeno que voy a excretar será igual al que ingiero. A esto es lo que se le conoce como balance del nitrógeno.

Hablamos de un balance de nitrógeno positivo cuando la cantidad de nitrógeno que consumo es mayor al que excreto, entonces hablamos de una paciente que consume 150gr de nitrógeno y sólo excreta 100gr no más; el nitrógeno restante lo debe estar usando en algo porque no tenemos almacenamiento de proteínas. ¿En quienes encontramos esto? En mujeres en embarazo, en niños en crecimiento, en pacientes postquirúrgicos. Cuando tenemos un balance de nitrógeno negativo quiere decir que el nitrógeno que ingerimos es menor al nitrógeno que excretamos, esto se puede dar en caso de un paciente en condiciones de ayuno. Más adelante veremos cómo medimos este balance de nitrógeno básicamente midiendo la cantidad nitrógeno ureico de urea excretada.

DIGESTION DE LAS PROTEINAS

Una de las grandes fuentes de proteínas es la dieta; recordemos que el valor nutricional de una proteína está dado por la cantidad de aminoácidos esenciales que esta posea, entre más aminoácidos esenciales más valor nutricional tiene. Entonces vamos a tener una serie de procesos digestivos que nos permitirán hacer esa digestión proteica. El estómago la gastrina, hormona reguladora de la secrecion de las celulas gastricas permite que aumente la secrecion de HCL, con ese pH ácido hace desnaturalización proteica y ademas se eliminan bacterias, lo primero que hace es dañar la estructura de esa proteína para exponer los aminoácidos y poder ser degradada. A nivel de el estómago producimos una enzima en forma de cimógeno que es la pepsinogeno que se activa y se encarga de romper enlaces peptídicos. Ahora vamos al intestino y tenemos un cambio de pH, por accion de la hormona secretina que permite la secrecion del páncreas de bicarbonato a uno más alcalino y comienza el páncreas, por accion de la colecitoquinina a liberar una serie de cimógenos como el tripsinógeno que a nivel del intestino se activa por medio de una enteropeptidasa y se vuelve tripsina, esta tripsina a su vez se encarga de activar otros cimógenos como el quimiotripsinógeno que al ser activado queda quimiotripsina y la procarboxipeptidasa y la proelastasa, que al ser activados quedan carboxipeptidasa y elastasa respectivamente. Estos van a degradar las proteínas liberando todos esos aminoácidos dejándolos libres uno que otro dipéptido para ser absorbidos. La absorción se hace por medio de transportadores de aminoácidos; hay 3 grandes familias

1. Para aminoácidos neutro2. Para aminoácidos básicos 3. Para aminoácidos ácidos

Los transportadores para aminoácidos esenciales tienen una mayor afinidad que los transportadores de aminoácidos no esenciales, por lo tanto tendemos a absorber más rápido los esenciales que los no esenciales.

Dentro del enterocito dentro algunos de estos aminoácidos los catabolizamos más rápido como es el caso de la glutamina, la asparagina, la glutamina y el aspartato, esto se debe a que estos aminoácidos sirven como neurotransmisores y no nos conviene tener muchos de estos circulando por ahí.

Recordemos los aminoácidos esenciales y no esenciales por 3 razones principales:

1. Los esenciales son los que dan el valor nutricional a las proteínas.2. Se absorben más rápido los aminoácidos esenciales.3. Se catabolizan los no esenciales más rápido que los esenciales porque las transaminasas de los

esenciales tiene un Km más alto para poder ahorrar los esenciales.

RECAMBIO PROTEICO

En cuanto al recambio proteico es importante recordar que la vida media de las proteínas es muy variable y depende de la función que cumplan dentro del organismo. Por ejemplo las enzimas tiene una vida media muy corta (30seg o un poco más), pero hay otras proteínas que tienen una función menos reguladas como es el caso

del colágeno que tiene una vida media de 1000 días. Estas proteínas que no son tan reguladas son a las que primero acude el cuerpo para hacer proteólisis en caso de ayuno, pero este recambio proteico depende de varios factores.

1. Configuración proteica: hay cosas que alteran esta vida media, por ejemplo los radicales libres, la glicosilacion de proteínas, por ejemplo cuando glicosilamos la hemoglobina se reduce su vida media de un 10-15%. Aunque es bueno recalcar que no siempre la glicosilacion es para mal, algunas proteínas se glicosilan para mejorar su función.

2. Ubiquitinización: es pegarle ubiquitina a una proteína, esta ubiquitina es un péptido pequeño que tiene afinidad por residuos de lisina, por lo tanto cuando hay una desconfiguración, la proteína expone aminoácidos que normalmente no deben estar expuestos y allí es donde la ubiquitina reconoce y se pega marcando a la proteína para la degradación (el beso de la muerte).

3. Oxidación de residuos: los aminoácidos más susceptibles son la lisina, la arginina y la prolina y esto también maraca a la proteína para degradación.

4. Secuencia específica de aminoácidos: desde el punto de vista genético nosotros tenemos secuencias de aminoácidos que van a determinar la vida media de la proteína; este es el caso de la secuencia “PEST” (prolina, glutamina, serina y treonina) que es un marcador de degradación y entre más de esas secuencias haya en una proteína, menor es su vida media.

5. Presencia de residuos en el amino terminal: fenilalanina, leucina, triptófano, arginina y alanina determinan la vida media. Las proteínas que tengan estos aminoácidos en un amino terminal tiene menor vida media.

Hay varios factores que me determinan cual va a ser la velocidad con la que se realiza este recambio proteico. Este recambio proteico tiene un papel fundamental porque es el que me va a determinar que las proteínas sean funcionales.

Cómo hacemos este recambio proteico? Uds. Saben que hay varios mecanismos, uno a nivel lisosómico y otro a nivel citoplasmático. A nivel lisosómico tenemos estas proteasas que son las catepsinas que reconocen proteínas de membrana, son muy efectivas de inanición o de estrés; esta actividad lisosómica es muy activada

por hormonas (adrenalina y cortisol). A nivel citoplasmático tenemos varias formas: una de estas es la ubiquitina (mencionada antes) que depende de ATP, las calpinas I y II que son bastante activas y las de los proteosomas que también dependen de ATP, pero no de la ubiquitina; estos proteosomas son proteínas grandotas capaces de degradar proteínas cuando tienen alterada la secuencia.

DEGRADACIÓN PROTEICA

1.TRANSPORTE

Independientemente de cuál sea el origen de estos aminoácidos nosotros debemos catabolizarlos, ya sea en síntesis de proteínas o convirtiéndolas en otros metabolitos (melanina, melatonina, creatinina, etc.), la síntesis de de sales biliares y la generación de energía por medio de la gluconeogénesis, esta degradación de proteínas me puede brindar hasta el 15% de la energía necesaria.

Vamos a mirar esto de la degradación proteica, cómo hacemos para que estos aminoácidos se conviertan en energía. Lo primero que debemos hacer es transportarlos. Se puede realizar de varias maneras: la alanina y la glutamina son los más importantes; la alanina tiene una razón fundamental para ser tan importante en este transporte, recuerden que la glutamina se sintetiza a partir de glutamato, cuando a este último le pegamos un grupo amino y al mismo

tiempo este glutamato viene del alfa-cetoglutarato cuando le pegamos un grupo amino a este último. De tal forma la glutamina puede transportar hasta 2 nitrógenos y después de entregarlos puede entrar facialmente al ciclo de Krebs como alfa-cetoglutarato y producirme una buena cantidad de energía.

Los órganos más claves como fuente de estos aminoácidos son el músculo, el riñón, el intestino y el hígado. El músculo es un excelente reservorio proteico en el sentido en que cuando estamos en ayuno movilizamos muchos aminoácidos movilizando proteínas desde este. El músculo manda nitrógeno en forma de glutamato o alanina para el riñón o el hígado. Vamos a mirar que como el papel fundamental de ese riñón es eliminar ese nitrógeno, el riñón fácilmente le quita un nitrógeno a esa glutamina y la convierte en otros aminoácidos. De acá del riñón o del músculo van a salir aminoácidos como la alanina o serina para

llevar al hígado y el hígado es el órgano que se encargará de la degradación completa de esqueletos carboxílicos y del metabolismo de ese nitrógeno. Entonces el hígado es el órgano clave en este proceso.

RESUMEN: El músculo es una fuente grande de aminoácidos utilizados para el recambio proteico, este envía nitrógeno en forma de glutamina (con dos nitrógenos del proceso alga-cetoglutarato -> glutamato -> glutamina), hacia el intestino y al riñón, y alanina (durante el ejercicio anaeróbico) hacia el hígado al igual que el intestino, el riñón se encarga de la excreción del nitrógeno en forma de urea y envía serina (como residuo) al hígado. Luego el centro de metabolismo de las proteínas es el hígado.

TRANSAMINACION

Vamos a tener nosotros en esta degradación de aminoácidos dos reacciones:

▪ La transaminacion que es un proceso citoplasmático

▪ La desaminación oxidativa que es un proceso mitocondrial.

Recordemos algo de las transaminacion. Este aminoácido transfiere el grupo amino a un cetoácido, generalmente es el alfa-cetoglutarato que es el que más usamos para este proceso; este alfa-cetoglutarato lo convertimos en glutamato y el aminoácido que teníamos queda convertido en un cetoácido. ¿Qué sucede ahora? Este proceso puede suceder en cualquier tejido; estos cetoácidos pueden convertirse en energía en el caso de que estemos en el músculo o el hígado.

En el hígado sucede la reacción contraria. La desaminación oxidativa. Consiste en coger este glutamato recién sintetizado y le retiramos ese amino que se le puso convirtiéndolo en alfa-cetoglutarato, este grupo amino es convertido en urea (otros animales lo convierten en ácido úrico y otros lo excretan así como NH4).

La otra fuente que tenemos es la alanina que fácilmente transporta el amino y se convierte en piruvato que es una fuente de sustrato para la gluconeogénesis. En este caso esta reacción se empata con la formación de alfacetoglutarato en glutamato, donde la alanina le dona el grupo amino al alfa cetoglutarato.

Y miremos la diferencia entre la glutamina y el glutamato… la glutamina lleva 2 grupos amino y es un excelente transportador, y en el hígado se convierte en alfa-cetoglutarato y da energía.

De esta forma vemos que la función de estos dos procesos (transaminacion y desaminación oxidativa) es producir energía y eliminar nitrógenos.

Existe una transaminasa para cada uno de los aminoácidos (excepto para la lisina y la treonina) y estas transaminasas se expresan en todos los tejidos corporales. Hay dos transaminasas que son muy importantes para nosotros:

a. Glutamato oxalacetato transaminasa (GOT ó AST)b. Glutamato piruvato transaminasa (GPT ó ALT)

NOTA: todas las reacciones de transaminacion, al igual que todas las reacciones del catabolismo proteico son dependientes de fosfato de piridoxal.

II CLASE 2H

Antes mirábamos la movilización de a.a en estados de ayuno y como al continuar en estos periodos, el cortisol y la adrenalina se encargaban de hacer movilizar proteínas de degradación proteica y de activar proteasas para poder obtener mayor cantidad de a.a libres, y estos deberían procesarse para poder regular o mejorar los niveles de glicemia que es en ultimas lo que se quiere.

La intención que se busca con estas rutas metabólicas, es mantener los niveles de normoglicemia para brindarle energía a tejidos glucosa-dependientes, eritrocito y encéfalo básicamente. Entonces esta movilización implica empezar a degradar los a.a, a separar el nitrógeno y a obtener los esqueletos carboxílicos que requerimos. Entonces vemos que la movilización básicamente se hacia a partir del músculo, porque cuando estamos en periodos de ayuno, cuando activamos esta proteolisis, se degrada inicialmente las proteínas no esenciales, proteínas musculares, proteínas de la contracción, proteínas de membrana, glicoproteínas son las primeras que van a suplir, albúmina también. Pero las proteínas que tienen una función esencial para el organismo, no se empiezan a degradar tan tempranamente, por ejemplo la tasa de degradación de la hemoglobina es muy pequeña, si se compara con la de la albúmina, pues la hemoglobina si tiene una función clave y fundamental para el organismo.

Esta degradación proteica implica empezar ha hacer transporte de a.a, entonces el músculo se encarga de hacer esa exportación de a.a, este poco los usa como fuente de energía; prefiere utilizar los ácidos grasos, cuerpos cetónicos, sin decir que el músculo no utilice los a.a como fuente de energía, él los puede utilizar, pero no es su sustrato energético ideal, no es el que prefiere, los a.a son básicamente para exportar hacia el hígado. Del hígado salen a.a en forma de glutamina que tiene la ventaja que transporta 2 nitrógenos, indicando una forma fácil de desintoxicarlo, o se exporta en forma de alanina, cuya ventaja es la fácil conversión en piruvato y entra en la gluconeogénesis.

Los receptores de los a.a que aporta el músculo son el hígado como órgano clave en el metabolismo proteico, y el riñón con función gluconeogénica importante en periodos de ayuno prolongado, y es capaz, si se lleva al

límite de aporta hasta un 50% de la glucosa que necesita el organismo, esto solo si se lleva al límite, cosa que nunca ocurre. Entonces la cantidad que aporta el riñón rara vez pasa de ser del 20 al 25.

El riñón también exporta a.a, esqueletos, envía serina hacia el hígado, donde es fácilmente metabolizada y convertida en sustrato gluconeogénico. La glutamina llega al intestino, este exporta alanina nuevamente hacia el hígado. Hay una fuente adicional de nitrógeno, extra a la degradación proteica que es la fuente intestinal, la flora intestinal que produce amoniaco, ion amonio, que entra a circulación también y debe ser catalizado por el hígado, que se encarga de la desintoxicación. Esto indica que las concentraciones plasmáticas de a.a van a tender a aumentar en periodos de ayuno, las concentraciones de a.a plasmáticos si se comparan con las intracelulares, la diferencia es grande, es mayor la concentración a nivel intracelular.

La transaminasas que son las enzimas que inician el proceso tienen un km muy alto, garantizando que no se usen a.a, a no ser que las concentraciones de ellos sean muy elevadas, que haya un exceso de a.a, suceso que solo se encuentra en periodos de ayuno o en dieta rica en proteínas. Si las transaminasas tuvieran un km bajo, tan solo el recambio proteico daria suficientes a.a para activar las transaminasas, solo son necesarias cuando las concentraciones de a.a sean altas, de alli su gran km, y aquellas de a.a esenciales poseen uno aun mas elevado.

Suceden 2 reacciones que ayudan a obtener el esqueleto carboxílico, una de transaminacion y una de desaminacion oxidativa.

En la TRANSAMINACION, un a.a pierde el grupo amino y se convierte en un cetoácido y al mismo tiempo se toma un cetoácido y se convierte en un a.a. esta reaccion pueden presentarse en todos los a.a pero hay unos que tienen otras rutas para liberarse del grupo amino, por ejemplo la treonina y la serina que pueden sufrir desaminacion oxidativa directa sin transaminacion, no necesariamente es la unica ruta para eliminar el grupo amino.

A continuación, en la desaminacion oxidativa se elimina el grupo amino, se libera el ion amonio, pero este tiene una capacidad toxica grande para el sistema nervioso, entonces se elimina a través del ciclo de la urea. El grupo amino tiene varias fuentes, puede venir de la glutamina, un buen transportador a nivel muscular, quien transporta 2 NH4, o la alanina que al perder su grupo amino se convierte en piruvato y entra a gluconeogénesis, (piruvato oxalacetato PEP)

Las 2 reacciones son:

1. Se toma un a.a y se conjuga con un cetoácido, garantizando que el a.a pierda el grupo amino y se convierta en, como el caso del piruvato, en un nuevo cetoácido; pero se hace transferencia del grupo amino a la segunda molécula, al segundo cetoácido, para obtener un segundo a.a. recordar que estas reacciones son en ping pong, donde la enzima sufre una modificación transitoria.

Entonces en esta reacción se usa como coenzima el fosfato de piridoxal, este busca estabilizarse formando bases intermedias como base de shiff, en ausencia de sustrato el fosfato de piridoxal se une a la enzima, a un residuo de lisina que hay en el sitio activo de la enzima, alli se ancla porque se mantiene estable, asociado. Cuando entra el sustrato, el fosfato de Piridoxal se desprende y se une al grupo amino del sustrato, formando la base intermedia de shiff, una aldimina; presenta un doble enlace entre C y N. Esta base no es estable, entonces busca la estabilidad y pasa por varios estadios, finalmente esta se queda con el N y forma el fosfato de piridoxamina.

El grupo amino del a.a queda en el fosfato de Piridoxal, ahora como fosfato de piridoxamina, desde un a.a hasta un cetoácido, suponiendo que es alanina y piruvato; primera parte de la reacción.

2. En la segunda, cuando la enzima queda modificada debido a su inestabilidad, ahora tiene la enzima con el grupo amino, ahora se arranca en el sentido contrario, entonces el cetoácido, en este caso el alfa cetoglutarato (segundo cetoacido) y se asocia con el P de Piridoxamina, se forma una estructura inestable, base intermedia de shiff, la Piridoxamina pierde el N, se une al alfa cetoglutarato (segundo cetoacido), forma glutamato y la enzima queda como inicio. Se realizó transferencia de grupo amino de a.a a un cetoacido.

Cualquier a.a puede ser el donante. Los aceptores, son cetoacidos; los más usados, son el piruvato, alfa cetoglutarato y oxalacetato.

Como el cetoacido mas usado es el alfa cetoglutarato, el a.a mas obtenido es glutamato. Esta reacción ocurre fundamentalmente a nivel hepático, otros tejidos también lo hacen, como el músculo. Esta primera reacción es citoplasmática, el glutamato viaja a la mitocondria donde sucede la segunda parte.

Por este proceso, aumenta la concentración de glutamato citoplasmático, lo que genera su ingreso a la mitocondria, si esta es baja, no entra a la mitocondria y no puede ser objeto de la desaminación oxidativa. Entonces el glutamato se usa como a.a para la síntesis proteica.

DESAMINACION OXIDATIVA

El glutamato se convierte en alfa cetoglutarato y genera NADPH, esta reacción depende del balance energético, si es negativo, concentración de NADP son altas, la reacción ocurre mas fácilmente. Si hay gran concentración de GTP, balance positivo, actua como inhibidor alostérico, este compite con el ADP por el sitio de regulación. Al final obtengo un cetoacido, el alfa cetoglutarato y un ion amonio. Este es muy neurotóxico, se conocen varios mecanismos de neurotoxicidad de ion amonio para la neurona:

1. Para eliminar el grupo amino, hace conversión de alfa cetoglutarato a glutamato, asocia el ion amonio al alfa cetoglutarato y lo transforma en glutamato, saco alfa cetoglutarato de la mitocondria, lo que implica que el ciclo de Krebs no funciona correctamente, por tanto no obtiene energia, la neurona es aerobica, la energia que deberia tener no esta en condiciones adecuadas y la neurona entra en deficit energético.

2. Si las concentraciones estan altas, y esta en glutamato, se convierte en glutamina y recibe el segundo grupo amino. El encefalo empieza a excretar glutamina, el glutamato es neurotransmisor, entonces hasta alli llega, porque esta quitando un Ntr a la neurona.

3. Tanto el glutamato como la glutamina son sustancias osmóticas, tiende a producir edema en el encéfalo que causa lesión

4. El ion amonio activa el citocromo P450 e induce apoptosis celular no se esta segura cual ruta es, pero estas son las 4 posibles.

Hasta aquí una conexión entre metabolismo de CH y el de proteínas, ya que al producir los esqueletos carboxílicos que entran al ciclo de Krebs, brindan energia que implica un ahorro de glucosa y adicional a esto, estos esqueletos pueden salir de la mitocondria en forma de oxalacetato y entrar a gluconeogenesis. Esta conexión facilita el aporte de glucosa, luego aporte energético que no es tan eficiente porque depende en cual punto del ciclo de Krebs ingrese, si entrara en citrato, daría la vuelta completa dando 12 ATP, pero como no da la vuelta completa no me produce toda la energia. Entonces aquellos que entran como citrato, me producen más energía que si entrara como fumarato, malato u oxalacetato.

Hasta ahora, transaminacion que produce cetoacidos que se le dara varios destinos, desaminación oxidativa donde el glutamato se convierte en alfa cetoglutarato para eliminar ion amonio que se lleva al ciclo de la urea.

Pregunta:

¿La transaminacion ocurre en buen balance energético? la degradación de los a.a prefiere balance energético negativo pues es lo que le da la energia, pero no necesariamente la transaminacion debe ocurrir en balance energetico positivo o negativo, porque recordemos que las transaminasas

dependen es de la concentración de a.a. Entonces, dieta rica en proteínas, puede tener balance energético positivo y la concentración de a.a es alta, entonces hace transaminacion. O puede estar con deficiencia nutricional como el estado de inanición, aumentan los a.a, balance energético negativo, pero también hay transaminacion.

REGULACION HORMONAL DEL RECAMBIO PROTEICO

Lo que esta regulando la concentración de a.a es la dieta y la degradación proteica que depende de la acción hormonal. Estas son las mismas que las presentes en el ayuno, adrenalina y cortisol

Recordar que la transaminacion es activa en el hígado y en el músculo, los a.a ramificados tienen una papel especial, ya que son catabolisados más en el riñón y en el hígado, entonces el catabolismo a nivel renal es un poco mas tardío, tienden a acumularse mas en circulación y a nivel tisular, y esto tiene un papel clave en la degradación proteica; la degradación proteica tiene que estar controlada, no se puede degradar sin control, porque si se pierde mas del 20/, genera problemas a la salud, metabólicos.

Lo que se debe es regular para no saltar ese control y poner en riesgo la vida. No es lógico ayuno de 12 horas, esto es lo que se debe controlar, para esto juega un papel clave los a.a ramificados, pero a nivel renal se hace el catabolismo de estos a.a pero es uno mas tardío, un poco mas lento.

El recambio proteico depende de condiciones hormonales, insulina, factores de crecimiento similares a la insulina, testosterona, adrenalina a través de receptores Beta adrenérgicos, son activadores de la síntesis proteica, hay otros estimuladores como putrecina, espermina, espermidina, sustancias sintetizadas que se encargan de la proliferación y diferenciación celular.

Promueven el catabolismo proteico, T3 y cortisol son los mas importantes. Recordar que los niveles de cortisol aumentan en ayuno, en actividad física intensa, o en condiciones de stress que son precisamente las circunstancias donde se aumenta la degradación proteica.

Las transaminasas son enzimas inducibles, una dieta rica en a.a, generan el aumento de las transaminasas. La intención es proteger los a.a. si hay poca valina, disminuye la transaminasa para la valina y asi proteger la poca que haya.

TRANSPORTADORES:▪ GLUTAMINA▪ ALANINA

SISTEMA ALANINA

Este catabolismo proteico, me ayuda a buscar la forma de transportar ese grupo amino y decíamos de la existencia de 2 formas, si implicar que no haya otra forma: como glutamina y alanina.

Este circuito ya visto, grupo amino asociado a alfa cetoglutarato, que produce glutamato y luego viene una transaminasa que convierte el glutamato en alfa cetoglutarato nuevamente y cerrar el ciclo. El piruvato convertirse en alanina, este viaja al hígado, allí sufrir transaminacion para producir piruvato, entonces la alanina se convierte en transportador de grupo amino. Inicia con nitrógeno unido a glutamato, luego a alanina, en hígado da nuevamente al glutamato. Piruvato para Gluconeogénesis, explotación de glucosa a circulación y aumento de normoglicemia.

RESUMENPara la realización del transporte de el grupo amino hacia el hígado, el músculo utiliza la alanina, ella se produce con el acoplamiento e

intercambio del grupo amino desde el glutamato al piruvato formando alfa-cetoglutarato y alanina, ella sale fácilmente y viaja por circulación (a veces unida a albúmina) hacia el hígado donde será transformada de nueva cuenta en piruvato, este será destino de gluconeogenesis debido a que estamos en balance negativo, y a su vez ese grupo amino será utilizado sea para síntesis proteica o para la degradación, según la acción hormonal y la cantidad de glutamato que se pueda conformar.

SISTEMA GLUTAMINA

El otro sistema, el de glutamina. Glutamato recibe un grupo amino por la glutamino sintetasa y genera glutamina. Esta en el higado por la glutaminasa, libera el grupo amino que se usara en el ciclo de la urea, obtengo glutamato que sufrira desaminación oxidativa, pasa a alfa cetoglutarato, liberando el segundo nitrogeno.

Entonces, hay 2 N transportados por la glutamina, esta es su gran ventaja ya que es un excelente transportador de nitrogeno hacia el higado ( 2 N ), y es un buen aportante de moleculas gluconeogenicas, el alfa cetoglutarato, entonces fácilmente podemos darle las 2 funciones a las proteinas en el ayuno, brindar glucosa y la desintoxicacion del N.

Ese transporte de alanina aporta más o menos el 10% de la capacidad de transporte de N, es fundamental en estados de ayuno, cuando se hace una marcada degradación proteica. Cumple 2 funciones, desintoxicación y Gluconeogénesis.

El esqueleto carboxílico termina en ciclo de Krebs, en forma de alfa cetoglutarato, acetil CoA, oxalacetato, fumarato o succinil CoA. Nuevamente recordar que si entra como alfa cetoglutarato, dará mas energía que si ingresa como fumarato. Por esto es que se dice que la capacidad energetica del a.a depende de que parte al ciclo de Krebs entre, como que producto intermedio ingrese, como que cetoacido.

Cada esqueleto carboxilico, tiene un proceso de reacciones diferentes, lo que implica revisar 20 formas de catabolizar; pero todas tienen el mismo mecanismo. Solo se miran algunas que están relacionadas con patologías que luego se veran.

Con el N, favorablemente se tiene la capacidad de eliminarlo en forma de:

▪ Urea; somos seres ureotenicos. ▪ Hay seres que no la eliminan como urea, sino como acido urico, llamados uricotenicos. ▪ Hay otros que lo hacen como amonio, entonces seran amotenicos.

CICLO DE LA UREA

La urea es una molecula polar, solubles que se elimina fácilmente a traves de la orina.

Es un proceso mixto, con fase mitocondrial y fase citoplasmática.

FASE MITOCONDRIAL

1. Inicia con el grupo amino, con el N en forma de ion amonio y CO2 en forma de bicarbonato. Lo primero que se sintetiza es Fosfato de Carbamoil o Carbamoil fosfato, en presencia de 2 ATP por la Carbamoil fosfato sintetasa 1; es 1 porque la Carbamoil sintetasa 2 hace parte del metabolismo de las pirimidinas. Entonces el ciclo de la urea empieza a tener conexión con otros metabolismos.

2. Luego la Carbamoil se asocia a la Ornitina, produciendo Citrulina, la enzima es la Ornitil-transcarbamoilasa. Aquí se encuentran una serie de pacientes con posibilidades de inhibición total o parcial de estas enzimas. Todas estas en el ciclo de la urea son sensibles a enfermedad, unas incompatibles con la vida, otras no. Por ejemplo, cuando un paciente tiene deficiencia de la Ornitil-transcarbamoilasa, acumula carbamoil fosfato en la mitocondria, y cuando esta aumenta, se escapa al citoplasma. Al aumentar en el citoplasma, ingresa en la síntesis de pirimidinas, produciendo un acido llamado Orótico y generando en esta persona Acidemia Orótica. Se produce un metabolito de las pirimidinas por inhibición del ciclo de la urea; entonces se encuentra paciente con hiperamonemia, pero con acidemia orótica, por acumulación de ese acido.

3. Citrulina sale de la mitocondria, pasa al citoplasma y alli se asocia con el aspartato (se responde la pregunta de Leslie, que si el aspartato liberaba su grupo amino o entraba directamente al ciclo de la urea: el puede hacer las 2 cosas, puede convertirse en oxalacetato por desaminación oxidativa, liberar el N en forma de ion amonio y este entrar al ciclo, o entrar como aspartato mismo y asociarse a la Citrulina para formar Argino-succinato. La enzima que trabaja ahí es al Argino-succinato sintetasa; la cual, en su intervención gasta una molécula de ATP.

Entonces, hasta acá se lleva el gasto de 4 ATP: 2 en la primera reacción y 2 en la conversión del AMP que obtuvimos a ATP. Es por esto que se dice que el ciclo de la Urea es mecanismo energéticamente Costoso

4. El Argino-succinato en el citoplasma se lisa por acción de la enzima Argino-succinasa; esta lisis libera Arginina y Fumarato.

El Fumarato va a la mitocondria y se une de nuevo al ciclo de Krebs, de este ciclo sale en forma de Oxalacetato, el cual por transaminación regenera el Aspartato y cierra de esta forma el ciclo. Entonces con esto podemos concluir, que el Fumarato ofrece una conexión entre el ciclo de Krebs y el ciclo de la Urea.

A propósito el ciclo de la Urea… también fue descubierto por Krebs; este señor mientras trataba de explicar el ciclo de Acido Cítrico, descubrió accidentalmente ciertos metabolitos que no correspondían a este; entonces los investigó y ellos lo llevaron a este nuevo ciclo de nitrógeno.

5. Por otro lado, la Arginina sigue su curso rumbo a su metabolización; esta se lisa y produce de nuevo Ornitina y además Urea. Esta urea producida en hígado, pasa a circulación y luego a riñón donde es filtrada y excretada a través de la orina.

La medición de los niveles de Urea plasmáticos (asoremia o uremia) se utilizan como prueba de función renal. Hay que tener en cuenta que estos niveles no sólo dependen de la efectividad de la acción del riñón, sino también del catabolismo proteico.

Versión Harper

Amoniaco y Bicarbonato (como aportante del CO2) producen Carbamoil-fosfato (Reacción mitocondrial catalizada por la Carbamoil-fosfato sintetasa I). Entonces, el primer nitrógeno de la Urea es aportado por el Amoniaco.

Carbamoil-fosfato y Ornitina producen Citrulina (Reacción mitocondrial catalizada por Ornitintranscarbomoilasa).

Aspartato y Citrulina producen Argino-succinato (Reacción citoplásmica catalizada por la Argino-succinato sintetasa). Por tanto, el segundo nitrógeno de la Urea viene del Aspartato.

Sobre este Argino-succinato va a trabajar la Argino-succinasa; esta rompe el Argino-succinato de tal manera que se libere Fumarato y lo restante se convierta en Arginina. El Fumarato se recicla en Krebs y la Arginina continua su degradación; La Arginasa rompe el enlace C-N liberando de esta forma la Urea y formando de nuevo la Ornitina que una vez vaya a mitocondria volverá a comenzar el ciclo.

Versión Leningher

(Acá dijo explico de la misma forma el ciclo, por ello sólo agregue ciertos datos adicionales).

En últimas quien en realidad va a donar el segundo nitrógeno es el Amoniaco por transaminación de A.A. ya que el nitrógeno cedido se asocia al Alfa-cetoglutarato para convertirlo en Glutamato; y este Glutamato a su vez y a través de la Glutamato deshidrogenada (mitocondria) cede ese nitrógeno al Oxalacetato y lo convierte en Aspartato. Entonces el Aspartato seria simplemente un transportador de ese Nitrógeno hacia el ciclo de la Urea.

El segundo transportador grande, la Glutamina, por acción de la Glutaminasa se convierte en Glutamato con liberación de un primer ión amonio; y como ya se dijo este Glutamato resultante puede sufrir una desaminación oxidativa y ceder el nitrógeno al Oxaloacetato.

La enfermedad hepática que cumple con insuficiencia de actividad mitocondrial va a inhibir el ciclo de la Urea, acumulando Amoniaco y generando Neurotoxicidad. Es más, ya que la primera reacción de la Gluconeogénesis (PiruvatoOxalactetato) también se da a nivel mitocondrial, esta también se vería inhibida; es por ello que el cuerpo al no detectar un aumento en los niveles de glucosa, aumentará como compensación (en vano pero el no lo sabe) la degradación proteica y por ende aumentará de igual forma el Amoniaco.

INTEGRACION CICLO DE LA UREA Y CICLO DE CREBS

Entonces tenemos que en periodos de ayuno prolongados el ciclo de Krebs a nivel mitocondrial tiene muchas funciones, unas más importantes que otras:

Gluconeogénesis: producción de Oxaloacetato como sustrato para la producción de glucosa. Ciclo de la Urea: para la liberación de la intoxicación producida por la degradación proteica, ya que esta

aportando el aspartato. La “distracción” de Krebs en estos dos ciclos, permite que el Acetil CoA acumulado por la oxidación de

Ácidos Grasos vaya a una Cetogénesis. Estos cuerpos cetónicos son otro importante regulador del ciclo de la Urea.

¿Qué se hace con el esqueleto carboxílico del A.A.?

Los esqueletos carboxílicos van al ciclo de Krebs; algunos entran para salir como Oxalacetato (sustrato esencial para la síntesis de glucosa), mientras que otros simplemente entran como sustrato energético para ser oxidados en él (esta oxidación por lo general no es muy energética y depende del tipo de A.A.)

La Urea es uno de los mejores abonos que existe.

Aunque un buen porcentaje del amoniaco se utiliza en el ciclo de la Urea, tiene otras probabilidades de darle uso:

La biosíntesis de A.A. no esenciales (como la Arginina) por reacciones de transaminación. La biosíntesis de bases nitrogenadas (pirimidinas en citoplasma cuando hay mucho carbamoil fosfato). La biosíntesis de algunas aminas importantes.

Hay dos mecanismos regulatorios del ciclo de la Urea1.Largo plazo: este mecanismo tiene que ver con las dietas; aquellas ricas en proteínas inducen la

expresión de las enzimas del ciclo de la Urea. Sin embargo, un ayuno prolongado también causa el mismo efecto, el problema es que normalmente nosotros no alcanzamos a tener ayunos tan largos como para alcanzar esta inducción de manera clara y fuerte.

2.Corto plazo: regulación alostérica: El regulador más importante es el N-Acetil-Glutamato, es un modulador (+) de la C

Carbamoil-fosfato sintetasa I que es la enzima clave en este ciclo. Se sintetiza a partir de Acetil CoA y Glutamato; el Acetil Coa se encuentra aumentado en la degradación lipídica (activa en ayuno, estrés, actividad física marcada); mientras que al ser el Glutamato siendo un A.A. se encuentra aumentado en la degradación proteica.

La Arginina, de la misma forma que el Glutamato se encuentra en niveles altos durante la degradación proteica.

Más que los 4 ATP consumidos en el ciclo de la Urea, se dice que este ciclo es costoso debido a la energía que requiere el organismo para REGENERAR los A.A. que está degradando. Es por esto que es el último mecanismo por el cual optar como fuente de energía.

Ante periodos de ayuno, siempre lo primero a degradar será el glucógeno; una vez sus niveles empiecen a disminuir, se activarán dos procesos para evitar que este sea degradado por completo; el primero es la Gluconeogénesis que permite obtener glucosa de otros sustratos, y el segundo la B- oxidación que permite la reducción del consumo de glucosa, por aquellos tejidos que en realidad no la NECESITAN. Sin embargo, esta oxidación de A.G. transcurrido algún tiempo, ya no alcanzará a suplir los requerimientos energéticos; entonces, y como compensación, se volverá a activar la Glucogenólisis para compensar esta deficiencia.

El metabolismo de las proteínas, regula al metabolismo de los A.G.; y este metabolismo esta a su vez regulado por la capacidad de reserva de glicógeno en el organismo; de esta manera encontramos que los tres procesos van de la mano, de tal manera que una alteración de cualquiera de ellos, arrastra a los otros.

TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PROTEINAS

Existen patologías que se asocian al ciclo:

La deficiencia de la Carbamoil-fosfato sintetasa I produce la Hiperamonemia tipo I; niveles elevados de amoniaco, glutamato, glutamina.

La deficiencia de la Ornitintranscarbomoilasa produce la Hiperamonemia tipo II; también se eleva lo mismo.

Tratamiento: dieta de rica en Arginina debido a que ella induce la activación del ciclo; ademas se utilizan productos como benzoato y fenilacetato, que por su condición de captadores de amoniaco (forman complejos con este) hacen una eliminación mas efectiva de este.

La deficiencia de la Argino-succinato sintetasa produce la Citrulemia. La deficiencia de la Argino-succinasa produce la Acidemia arginosuccinica. La deficiencia de la Arginasa produce la Hiperarginemia.

Cuadros clínicos bastante severos; asociados a retardo mental marcado, convulsiones e incluso la muerte.

Tratamiento: restricción proteica para el aporte de más nitrógeno con el fin de tratar de hacer llegar el balance negativo a un equilibrio.

CUANTIFICACION DE LA UREA

Para hacer esta prueba se debe tener en cuanta que como el ciclo de la Urea se da a nivel hepático, una enfermedad de este órgano puede llegar a alterar estos niveles. Además, el consumo proteico del paciente o el ayuno del mismo, también pueden llegar a ejercer variaciones en los resultados.

Se puede cuantificar la urea (asoremia) o el nitrógeno ureico o BUN, son prácticamente lo mismo pero se miden con niveles de referencia diferentes. ▪ Para la asoremia tendremos normalidad de 19-36 mg/dl y para el BUN de 8-15 mg/dl (ya que hay que hacer

una relación peso de nitrógeno vs. peso urea con un factor aprox. de 2.6)▪ Para diagnosticar una insuficiencia renal se deben observar niveles de Urea plasmáticos elevados y urinarios

disminuidos; ya que si estos últimos también se encuentran aumentados, lo más probable a sugerir es que el problema se este dando a nivel hepático.

▪ Generalmente se utiliza análisis del nitrógeno ureico pegado a la Creatinina, ya que esta ultima es mejor marcador de función renal que la Urea.

CONDICIONES DE AYUNO

Ante una deficiencia de glucosa, se activa la Gluconeogénesis; esta a su vez, desencadena la degradación proteica. El músculo responde a esta señal exportando A.A.; hay tres opciones:

1. Que lleve Alanina directamente al hígado.

2. Que libere Glutamina hacia el intestino, para que este la metabolice y lleve finalmente Alanina al hígado

3. Que se exporte Glutamina al riñón; el cual a su vez exportara Alanina y Serina.

¿Por qué tanto alboroto con que sea Alanina lo que llegue al hígado? Porque es una molécula altamente Gluconeogénica debido a su poder de interconversión en Piruvato. El hígado convierte estos sustratos en glucosa y exporta la Urea obtenida en el proceso.

El ayuno en cuanto a las proteínas tiene dos fases.

En el primer ayuno hay degradación proteica con la consecuente liberación A.A. no esenciales aumentando su concentración. Esto implica transaminación.

Esta degradación no debe de prolongarse mucho tiempo ya que la perdida masiva de más del 20% del contenido proteico del organismo puede desencadenar estados de desnutrición. Es por ello que en el segundo ayuno que aparece inhibición por retroalimentación.

Es importante recordar que los A.A. esenciales y ramificados son los últimos en degradarse. Dado que se esta acabando el sustrato de A.A no esenciales, los niveles de Valina empiezan a aumentar; este aminoácido esencial es inhibidor de la degradación proteica. Además,

los cuerpos cetónicos (producidos por la acumulación de Acetil CoA, debida a la degradación de A.G., en un balance energético hepático (+)) tiene un carácter inhibidor sobre las transaminasas; esta inhibición en este punto también trae como consecuencia un aumento de Valina.

DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBOXILICO

El destino del esqueleto carboxílico clasifica los aminoácidos en tres grupos:

1. Glucogénicos: alanina, valina, arginina, histidina, prolina, metionina, glutamina, glutamato, aspartato, asparagina, glicina, serina, cisteina.

2. Cetogénicos: definitivamente NO son aportantes de su esqueleto para la síntesis de glucosa, son la lisina, leusina.

3. Mixtos: isoleucina, triptófano, treonina, tirosina, fenilalanina.

El metabolismo de cada uno de esos A.A. es particular; ya que tienen diferentes mecanismos de reacción.

Las enfermedades relacionadas con el metabolismo de los A.A. se clasifican dentro de las enfermedades conocidas como ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO; dentro de estos hay diferentes subclasificaciones; enfermedades relacionadas con depósitos lisosomales (Mucopolisacaridosis, Tai, Fabri), transformación de metabolitos en agentes tóxicos (Aminoacidurias,: Fenilcetonuria, Tirosinemia, Hiperprolinemia, Jarabe de Arce), o alteración de la capacidad de producción de energía (enfermedades que terminan en el ciclo de Krebs).

III CLASE 2H

Bueno vamos a terminar hoy el catabolismo de los aminoácidos ya nos falta poco y vamos a tratar de hacer una recapitulación de los 3 metabolismos para así integrarlos.

Ayer nos quedamos viendo todo lo que le sucedía al nitrógeno como lo expresamos, lo eliminamos. Como sacábamos los aminoácidos y como se transportaban, hoy vamos hablar básicamente de una parte del metabolismo de las proteínas que tiene que ver con el destino de los esqueletos carboxílicos y la síntesis de algunas moléculas, sustancias que lo hacen a partir de aminoácidos.

Cada uno de estos aminoácidos tiene un sistema de reacciones para llegar hasta el ciclo de krebs (glucogenicos) para convertirse en un esqueleto carboxílico de un cetoacido (cetogenicos) o para llegar en forma de AcetilCoA

Esto implicaría que tendríamos que observar 20 procesos distintos entonces lo que vamos hacer es básicamente agruparlos en algunos metabolitos importantes que llegan, y le vamos a colocar atención aquellos que están relacionados en patologías más frecuentes.

Las aminoacidurias son patologías no muy frecuentes, la mas frecuente es la de la fenilcetonuria y tiene una incidencia no muy alta 1 de cada 1000 nacidos vivos ahí unas que se presenta 1 en cada 150000 , mas sin embargo se mira la gravedad de la enfermedad, es necesario que Uds. las conozcan por lo menos tengan idea de donde viene este metabolismo.

Entonces vamos a tomar algunos modelos, y nos vamos a fijar más en las aminoacidemias que en las fenilcetonurias.

A.A QUE TERMINAN EN ALFA-CETOGLUTARATO

Estos son los aminoácidos que terminan en alfa ceto glutarato, entonces miren que esta vía es común para varios aminoácidos:

Argininina(arginasa ->ornitina ->ornitina-aminotransferasa->glutamatosemialdehido deshidrogenasa ->glutamato)

Histidina ->> glutamato. glutamina ->>glutamato prolina (prolina oxidasa->>glutamato semialdehido deshidrogenasa ->> glutamato). GLUTAMATO ->>ALFA-CETOGLUTARATO, por accion de una glutamato deshidrogenasa.

Terminan aquí en forma de alfa ceto glutarato, en la vía que uno encuentra varias patologías asociadas estas son más que todo begninas:

las hiperprolinemias son begninas no causan nada funesto para el paciente, la deficiencia de la enzima prolina oxidasa es la base molecular de la Hiperprolinemia tipo I nuevamente es una enfermedad begnina, no tienen en juego la vida pero si causa algunos malestares, problemas de crecimiento, algunos episodios convulsivos, cefaleas al igual que la Hiperprolinemia tipo 2 que es deficiencia de la glutamato semialdehído deshidrogenasa, pero miren que cuando ahí una deficiencia de esta encima no solo se va reflejar en Hiperprolinemia si no que también ante una carga de arginina el paciente va a tener una hiperarginemia.

Quizás la mas llamativa de las patologías que se presentan en esta vía de degradación es la deficiencia de la ornitin aminotransferasa esta enzima es la que se encarga de convertir la ornitin en glutamato semialdehído y meterlo a la ruta, eso produce la patología atrofia en espiral de la retina, esta tiene como característica que el paciente empieza a perder poco a poco la visión, se empieza a perder la visión periférica (visión en túnel) entonces uno empieza a ver como si fuera dentro de un túnel de papel , y le van cerrando el conito de papel al final el paciente pierde la visión si no es tratado, el tratamiento en estos pacientes es eliminar la arginina en la dieta, reducir el consumo de prolina, recuerden que la arginina es fácil de sintetizar en el ciclo de la urea por eso no se presentan problemas para el paciente.

también tenemos unas patologías que son begninas. La deficiencia de la histidinasa produce una histidinemia tampoco es una patología grave, dentro de esta ruta vamos a degradar histidina necesitamos una histidinasa esta enzima produce el acido oroconico, y va seguir con la ruta, la deficiencia de la histidinasa evita eliminar la histidina por esto vamos a tener una histidinemia en el paciente. La deficiencia de la urocanasa me produce la acumulación del acido uroconico produciendo la aciduria urocanica , en los países desarrollados utilizan esta ruta como determinante para la deficiencia del acido fólico en los pacientes, resulta que dentro de estos metabolitos producimos el Figlu (formimino glutamato) y para que este figlu se convierta en glutamato necesitamos acido fólico entonces cuando quieren hacer un diagnostico estricto cogen al paciente y le dan una carga de histidina y observan la concentración de Figlu en la orina cuantifican el figlu, si el figlu aumenta en la orina es un buen indicador de deficiencia de acido fólico, en nuestro medio no es muy común hacer esto, ya que es muy costoso y el complejo B es mas barato.

A.A. QUE TERMINAN EN ACETIL COA

En este lado tenemos los que terminan en Acetil CoA, miren que vamos a tener: treonina ->glicina glicina ->serina serina -> piruvato cisteina -> piruvato -> ACETIL COA alanina -> piruvato triptófano ->alanina

de estos aminoácidos no ahí una patología muy relevante tal vez hablar de las cistinuria mas que del metabolismo es un problema de reabsorción la capacidad de absorción de la cistina no es muy buena a nivel renal entonces la cistina se acumula y se precipita en forma de cristales y producen cistinalisinuria, cuando nosotros tratamos de hacer degradación de la cistina, tenemos a veces deficiencia a nivel de lisosoma se

empieza acumular la cistina a nivel lisosomas y se produce cistinosis, esta cistinosis si tiene consecuencias graves por que produce lesión tisular , el paciente presenta insuficiencia renal y deficiencia hepática si no es tratado; de nuevo el tratamiento es reducir al máximo el consumo de cistina en estos pacientes con cistinosis, cistinuria es característico el olor azufrado en su orina y en sus transpiraciones.

A.A. QUE TERMIAN EN ACETOACETIL COA

Aquí esta tal vez el que nos interesa mas la degradación de la fenillalanina y tirosina terminan en forma de aceto acetil coA, estas patologías las tirosinemias son más comunes y la fenilcetonuria es más comun, podemos encontrar varios tipos de tirosinemias:

TIROSINEMIA TIPO I : deficiencia de la fumaril acetoacetasa también llamada fumaril aceto acetato hidrolasa, también se conoce como tirosinosis esta enfermedad se manifiesta en el paciente retardo mental marcado, bajo peso tienen menos del 80 % del peso ideal , vomito, y característico en ellos el olor a col( vegetal parecido al coliflor), ahí dos formas en las tirosinosis la aguda y la crónica la diferencia esta en las expectativas de vida en pacientes no tratados, los pacientes con tirosinosis aguda mueren entre el 6 y 7 año de vida mientras que los los pacientes con tirosinosis crónica la vida media de ella es de aproximadamente 12- 14 años si son pacientes no tratados .

TIROSINEMIA TIPO II: deficiencia de la tirosina amino transferasa, tiene una características especiales daño ocular, el paciente empieza a presentar cataratas bastantes marcadas en estos, dermatitis (apariencia de quemado), retardo mental marcado, hay muchas convulsiones vómitos.

El problema de estas enfermedades es que son subdiagnosticadas, muchas pasan inadvertidas . Y en las provincias menos por esto no se puede saber en si cuales son las incidencias de estas enfermedades.

TIROSINEMIA TIPO III: deficiencia de la dihidrofenilpiruvato dioxigenasa, tiene características muy parecidas.

ALCAPTONURIA: la mas fácil de acordarse, deficiencia HOMOGENTISATO DIOXIGENASA , entonces se acumula este acido el acido homogentisico, este acido tiene la característica de oxidarse en el ambiente, entonces se toma la orina al paciente apenas es recogida el color de la orina es normal pero al cabo de unos 10 minutos la orina se vuelve de color coca cola esto es característico de esta patología.

Eso que le sucede a la orina le sucede también al acido homogentisico en las células entonces empieza a producir unas pigmentaciones en la piel y en los órganos que se conocen como:

Oprognosis: Acumulación del acido homogentisico en las células, en los tejidos y da esa pigmentación tisular.

La tirosinemia tipo 3 tambien es conocida como tirosinemia neonatal; esta es la más común de todas estas aminoacidurias la fenilcetonuria, ahí dos tipos (I y II):

tipo I o clásica : deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa

tipo II: de una incidencia mucho menor que es deficiencia de dihidrobiopterina reductasa, miren la incidencia 1 en cada 1000 nacidos vivos mas o menos es un poco bastante altica hubo una época en la que se hizo obligatorio que a los niños le hicieran el diagnostico neonatal de fenilcetonuria junto con la de hipotiroidismo.

La Fenilcetonuria ClLa Fenilcetonuria Cláásicasica

Frecuencia 1:1000 nacidos vivos

A los pelaos le recogían una gotita de sangre en papel de filtro y la mandaban a las EPS, pero esta prueba esta costando alrededor de los $ 300000 pesos por eso estos se hacen los de la cabeza gocha para hacer la prueba a no ser que el paciente proteste, y pasan tres años y el chino ya tiene retraso mental y ya no le pueden hacer la prueba de la fenilcetonuria

Esto es un paciente típico de fenilcetonuria:

Ahí algunas características muy dicientes la hipopigmentación, retardo mental marcado, vomito, trastornos de la marcha y En algunos textos refieren una característica especial la forma de la cabeza : cabeza alargada(huevo duro), presenta unas crisis convulsivas marcadas, y hacer el diagnostico de esto no es complicado aquí los hacemos y es muy barato, en los andes lo hacen pero allá es un diagnostico molecular, lo que hacemos acá es

una prueba cualitativa, donde le decimos al medico posiblemente su paciente tiene una acumulación de

Signos y sSignos y sííntomas: Eczemas, crisis ntomas: Eczemas, crisis convulsivas, hipopigmentaciconvulsivas, hipopigmentacióón, retardo n, retardo mental, vomito, trastorno marcha postura. mental, vomito, trastorno marcha postura. DepresiDepresióón , microcefalia, agarofobian , microcefalia, agarofobia

Fenilcetonuria clFenilcetonuria cláásicasica

fenilalanina o de los sustratos o mejor de los productos que son los tóxicos el acido láctico y el acido fenilpiruvico que son los responsables de las manifestaciones.

Entonces nosotros le podemos decir a Uds. aquí el paciente puede tener presencia posiblemente de esto y en la universidad de los andes le dice tiene deficiencia de esto y se lo demuestra molecularmente pero es mucho mas costoso ($1500000).

A.A. RAMIFICADOS TERMINAN EN ACETIL COA

Esta es la catabolismo de los aminoácidos ramificados la deficiencia de la deshidrogenada de los aminoácidos ramificados produce una enfermedad que se llama la enfermedad de la orina en miel de arce que es cuando la orina tiene una apariencia de panela quemada como de melasa, y la deficiencia de las transaminasas produce la acidemia isovalerica, el paciente tiene manifestaciones clínicas convulsiones, cólicos, vómitos además de esto presenta un olor a pies sudados diferente a pecueca, miren aquí hay algunas de ellas:

ENFERMEDAD OLOR CARACTERISTICO

fenilcetonuria Moho, en sus transpiraciones.

tirosinemia Moho, col (mas característico)

Enfermedad orina en miel de arce Tiene un aspecto a Azúcar quemado

Academia isovalerica Pies sudados, queso rancio lo dicen algunos libros.

cistinuria Azufre olorcito a suegra

En este cuadrito de acá aparecen las incidencias de todas:

Alteraciones en el catabolismo Alteraciones en el catabolismo de los amino de los amino áácidoscidos

En el albinismo es una enfermedad deficiencia de la tirosin oxigenasa entre estas las de mas incidencia son las fenilcetonuria.

Me interesa mas que todo que miren como se hace el diagnostico de estas enfermedades, hace como un mes hicieron una jornada pediátrica sobre enfermedades metabólicas, y nos llevamos las sorpresa que muchos de los médicos pediatras no sabían como hacer las pruebas, estos tres grupitos son tal vez las enfermedades metabólicas mas conocidas.

Enfermedades que cursan con problemas en los aminoácidos que son las aminoacidurias con problemas en los carbohidratos por ejemplo galactosemia, fructosurias, etc. y las que tienen que ver con los glucosaminoglucanos (GAG) que son las mucopolisacaridosis , todas estas pruebas las podemos hacer en una muestra de orina, si nosotros queremos hacer la prueba de aminoaciduria le tomamos al paciente la primera muestra de orina de la mañana por que es la mas concentrada y le tomamos una muestrita de suero al tiempo la idea de esto es que si encontramos un aminoácido aumentado en la orina ese mismo aminoácido lo tenemos que encontrar en el suero, por que si no estamos hablando de un problema de reabsorción y no de una enfermedad metabólica como tal, a esta muestra de orina le hacemos cuatro determinaciones cualitativas, cloruro ferrico que me sirve para el diagnostico de la aminoacidurias ya que este reacciona en presencia del acido lactico y el acido fenilpiruvico y produce un color característico, nitroso naftol permite diagnosticar tanto fenilcetonuria como tirosinemias, la prueba de DNPH que es mas de tirosinemias y acidemias isovalericas y nitroprusiato que es una prueba que se usa para la determinación de cisteina y homocisteina.

Entonces nosotros le hacemos estas pruebas cualitativas si alguna de estas pruebas da positiva o nos da dudosa, se le hace una cromatografía de aminoácidos , entonces uno utiliza unos patrones de aminoácidos de unos patrones ya conocidos y coloca la muestra de orina del paciente y una muestra control(negativa) y que se espera, que si el paciente tiene una acumulación de tirosina por ejemplo la manchita que me va aparecer en la cromatografía sea mayor que la del patrón si el paciente tiene una tirosinemia la mancha en la orina y en suero tiene que ser mucho mas intensa que en el patron. Esta prueba se gasta 8 dias ya que ahí que a veces que volverla hacer varias veces.

La determinación del tamizaje de carbohidratos tambien la hacemos en una muestra de orina la primera muestra de orina se le hace la prueba de benedict que se basa la capacidad reductora de los carbohidratos de convertir el ion cuprico en ion cuproso produciendo un cambio de color de azul a verde o amarillo. Todas las sustancias que sean reductoras van a dar positivas, si yo tengo la prueba de benedict positiva confirmo esto

TAMIZAJE

METABOLICO

AMINOACIDOS CARBOHIDRATOS GLUCOSAMINOGLUCANOS

FeCl3 NitronaftolNitroprusiatoDNPH

Benedictsellivanoff

Cloruro decitilpiridinoAlbúmina ácida

haciendole una prueba de glucosa oxidasa(la misma que hicieron en el laboratorio y van hacer esta semana en suero), y si da positivo le podemos decir al medico el paciente tiene una glucosuria marcada.

Le hacemos la prueba de selliwanoff que determina presencia de fructosa en orina, esta reacciona en medio acido con una sustancia que se llama retrocina y produce una sustancia que se llama retrocinol y eso es de color rojo, y asi la reconozco.

Y utilizo una prueba comercial para determinar galactosa, y asi cubro los 3 carbohidratos más importantes. Es una prueba que se realiza en medio dia, 40 min, 60 min y asi determinamos un problema metabolico de carbohidratos

Esta de GAG tiene una condicion especial la muestra ahí no nos sirve solo la primera muestra de la mañana si no que tengo que decirle al paciente que me coja todas las muestras de orina por separado desde las 9 de la mañana hasta aproximadamente las 5 de la tarde, por que las posibilidades que el me este excretando mucopolisacaridos varia depende mucho del paciente es posible que de positivo en la primera muestra y negativo en la segunda y tercera muestra, entonces necesito que todas seas recolectadas por separado y guardadas en refrigeracion, y hago 2 pruebitas albumina acida que reaciona muy bien con los mucopolisacaridos y da surgidez pero tiene la desventaja que puede reaccionar con otras cosas en cambio el cloruro decitil piridino es muy positivo muy especifico reacciona solo con los mucolpolisacaridos si la albumina acida me da positiva hago CPT(cloruro decitil piridino) si esta tambien da positivo recurro a la cromatografía como confirmatoria, todas estas pruebitas se hacen en el laboratorio.

Miren las pruebas confirmatorias son una cromatografía en el caso de carbohidratos y aminoácidos y para los mucopolisacaridos hago una electroforesis, una vez ud tiene resultados de estos deacuerdo a la clinica ud puede tener una certeza grande de si el paciente tiene una enfermedad metabolica o no la tiene, y si ud quiere estar mas seguro de esto haga un analisis de actividad enzimatica que es una prueba mucho mas compleja de un nivel mayor que ya si toca recurrir a otros laboratorios para realizarla.

Cual sera el tratamiento de una aminoaciduria simplemente retirar el aminoácido que esta causando el problema, pero esto tiene un complique por que en pacientes con fenilcetonuria ahí que retirarles la fenilalanina y la tirosina por que la fenilalanina se puede transformar en tirosina y esta tambien se puede volver toxica para ellos, el tarrito de leche que se le da al pacientito con fenilcetonuria fácilmente puede costar de 100000 a $200000 pesos, y los chinos como son de comelones, ese tarrito no aguanta nada, por ahí unos 6-7 dias, entonces cada 6-7 dias sacar ese dinero en el mes serias $800000 pesos, los padres lo piensan ese es el problema con estos pacientitos.

PRODUCTOS ESPECIALES DEL METABOLISMO DE PROTEINAS

Productos especializadosProductos especializados

Aminoácidos

Grupo Hemo

Purinas

Neurotransmisores

Arginina Ornitina

Putrecina

Espermidina

Espermina

L - Histidina

Histamina

CO2

ON

Además de todo eso nosotros a partir de aminoácidos obtenemos productos especializados entonces vamos a sintetizar, los aminoácidos sirven de sustrato para síntesis de grupo hemo, bases nitrogenadas, neurotransmisores, a partir de arginina puedo sintetizar varias cosas, NO (vasodilatador fuerte), también ornitina a partir de ornitina sintetizo putrecina, espermidina, y espermina, estas tres son factores de crecimiento, entonces aumentan la proliferación celular. ▪ A partir de histidina sintetizo por la histidin descarboxilasa sintetizo la histamina que produce y estimula las

secreciones nasales, broncoconstricion, el antihistamínico precisamente disminuye la actividad de la histidin descarboxilasa y bloquea la síntesis de histamina.

▪ Aquí en este grafico que ven es como para mostrarles como viene la síntesis de las bases nitrogenadas, tenemos glutamina, glutamato, glicina, aspartato, son donantes tanto de carbono como de nitrógeno, entonces ahí van a meterse los aminoácidos lo que tenemos que ver es que no solo trabajan en la síntesis de proteínas, sino que tambien son sustrato para sintetizar bases nitrogendas purinicas

▪ Si ud quiere sintetizar el grupo hemo necesita glicina para hacer síntesis completan, la glicina es precursora de las porfirinas, y el

grupo hemo esta conformado por estos anillos pirrolicos al igual que el citocromo.▪ El glutation es un tripeptido, la cisteina, glicina y glutamato forman el glutation, tiene dos funciones la

eliminación de radicales en la via de las pentosas , y aquí tiene una funcion fosfatica que es transportador de unos aminoácidos a la celula,

▪ Otras sustancias que sintetizamos nosotros a partir de aminoácidos serotonina y melatonina, se sintetizan a partir del triptofano, las borracheras de extasis hacen descarga de serotonina liberan mucha serotonina, melatonina también.

▪ Ahí otra sustancia que también se sintetiza a partir de aminoácidos, a partir de tirosina hacemos síntesis de dos sustancias fundamentales de las melaninas y neurotransmisores.

Entonces ahí pacientes que son albinos positivos o albinos negativos dependiendo si tiene actividad de la tirosin hidroxilasa, si el paciente tiene actividad de la tirosin hidroxilasa no son albinos marcados pero albinos con tirosin hidroxilasa negativo son albinos completos albinos traslucidos. No tiene pigmentación de ningún tipo. Y a partir de tirosina se sintetiza también neurotransmisores como la adrenalina, noradrenalina y dopamina, son productos de la degradación de tirosina.

Y a partir de tirosina también se sintetizan neurotransmisores como la norepinefrina, dopamina y la adrenalina, adrenalina, noradrenalina y dopamina son productos de la tirosina.

Por aquí aparece el ácido ascórbico, cuando les hablaron del ácido ascórbico tal vez les contaron que la deficiencia del ácido ascórbico bloquea este paso, entonces hay dificultad en la síntesis de estos neurotransmisores y empiezan a aparecer síntomas neurológicos en el paciente, la simple deficiencia del ácido ascórbico.

Aquí arriba hay complejo B, niacina.

▪ La creatina se sintetiza también a partir de aminoácidos, arginina, glicina y metionina son los sustratos para sintetizar la creatina. La creatina es una forma de reserva energética, la creatina en el músculo y en el encéfalo cumple una función importante y es mantener niveles energéticos adecuados, la creatina en presencia de ATP se fosforila con acción de la creatin kinasa y se convierte en fosfocreatina y es reserva energética rápida, es una reserva energética rápida.

Cuando a uno le sale el negrito a pedirle la moneda con el cuchillo en la mano, y en esas condiciones de estrés la primera fuente de energía que uno tiene es la fosfocreatina, la fosfocreatina se rompe, libera el fosfato inorgánico y una molécula de creatina, la ruptura de ese enlace fosfato le da energía a la célula muscular y la célula muscular puede hacer actividad física rápida tras un componente energético rápido, sin embargo es limitado, es una fuente de energía de poco tiempo, no dura mucho tiempo esta reserva energética y a qué hora terminamos nosotros con esa reserva energética está empezando a hacer glucólisis anaeróbica, que es lo que hacemos nosotros en condiciones de estrés, la creatina puede reciclarse: en presencia de ATP puede ser fosfocreatina, puede reconvertirse en fosfocreatina.

A veces los deportistas utilizan la creatina como un energizante, el consumo de creatina en presencia de ATP pues va aumentar la reserva de fosfocreatina pero eso es relativo porque depende de la capacidad que uno tenga para refosforilarla si ud no tiene buena capacidad de refosforilar la creatina la creatina se convierte en creatinina y esta creatinina nosotros la eliminamos por orina, la cantidad de creatinina que nosotros

producimos es directamente proporcional a la masa muscular, cuanto más masa muscular tengamos mayor será la concentración de creatinina pero en general está en niveles de entre 0.5 y 1.1- 1.2 mg /dl.

Qué ventajas tiene esta creatinina, que una vez se produce se filtra y no se reabsorbe, no depende de la dieta, no es dependiente de la dieta, entonces como no depende de la dieta su concentraciones en concentraciones de reposo son más o menos constantes, entonces para uds se vuelve un buen marcador de función renal, medirle la creatinina al paciente al lado del BUN, si el paciente tiene una insuficiencia renal deben estar aumentados los dos, no es lógico que ud encuentre el BUN elevado y la creatinina normal en ese paciente.

Entonces la concentración de creatinina es directamente proporcional a la masa muscular y a la actividad física lo que lo puede modificar es la actividad física cierto?, entonces si mi paciente vive en real de minas y el examen es en cabecera y se viene trotando pues seguramente los niveles de creatinina van a estar altos, entonces hay que tener precaución con estos entonces y mirar la masa muscular, que puede elevar un poco esos niveles de creatina.

INTEGRACION METABOLICA

Vamos a retomar en 20 minutos metabolismo

Revisión general de metabolismo:

La intención del metabolismo es fundamentalmente mantener niveles de normoglicemia, todos lo que hicimos en estas horas de clase.

Entonces niveles de glicemia normales entre 70 y 100 mg/dl, por debajo de 70 empezamos con problemas, se empieza la liberación de glucagón, epinefrina, cortisol, empezamos a tener convulsiones, coma, daño cerebral permanente si las concentraciones están muy bajas, en teoría se habla de niveles por debajo de 20mg/dl el paciente tiene problemas ya, daño cerebral y resultados incompatibles con la vida por debajo de 10 mg/dl.

Les voy a echar el cuento de cuando yo era esclavo de la salud: “haciendo una glicemia en una ocasión hicimos la muestra de glicemia y nos dio 12mg/dl y entonces pues cuando uno hace una prueba y le da un resultado tan poco lógico antes de cometer la bestialidad de llevarle el reporte al médico uno va y se fija en el paciente, me fui a mirar el paciente y el paciente estaba en una camilla, mal pero no estaba para una glicemia de 12mg/ dl volvimos y la hicimos y dio lo mismo, entonces de donde, uno no tiene de donde más porque a uno le llevan la muestra uno hace la glicemia, se asegura de que todo lo que está haciendo está bien hecho, fui y le comenté al médico y casi fusila porque si eso estuviera bien el paciente estaría en coma, estaría convulsionando, se hizo

cuatro veces y daba lo mismo, se llamó a la auxiliar para preguntarle si estaba segura de haber tomado la muestra a ese paciente, de dónde se la tomo, “no dr de por aquí” resulta que ahí le estaban colocando líquidos endovenosos, claro, toda la muestra venía diluída y ahí estaba toda la causa”.

Uno a veces se encuentra con unos reportes tan poco lógicos que lo hacen pensar en otra causa, y los errores a veces no son solo del laboratorio sino de quien está manipulando la muestra.

En definitiva, yo quiero mantener unos niveles de glicemia, entonces tengo dos hormonas que me están regulando esa glicemia: básicamente insulina y glucagon. Cuando uds vieron endocrino, supieron que la insulina inhibe la secreción de glucagon, entonces la insulina frena la secreción de glucagon pero la secreción de glucagon estimula la secreción de insulina.

Lo que uno busca es cual de las hormonas está primando, cuál está jugando un papel ahí, insulina o glucagon, las otras hormonas que intervienen en este proceso, adrenalina, cortisol, son hormonas que responden al

ayuno prolongado, al estrés o a la actividad física (el estrés no tiene que ser causado por el negrito con el cuchillo sino que puede ser causado por una cirugía, un traumatismo).

Fuentes de energía para los diversos tejidos

Entonces miren que el cerebro solo puede utilizar glucosa, no tiene otra posibilidad, los cuerpos cetónicos le pueden brindar energía en cierto porcentaje, bajo ciertas condiciones, ayuno prolongado puedo obtener hasta un 30 a 40% de energía de los cuerpos cetónicos pero en general de la glucosa, no puede utilizar los ácidos grasos como fuente de energía porque difícilmente pasan la barrera hematoencefálica las lipoproteínas que es la forma como ocurre el proceso y la actividad de la acilcarnitinatransferasa 1 en el encéfalo está muy inhibida entonces no hay forma en el encéfalo de oxidar estos ácidos grasos.

No hay depósito energético, aunque eso es relativo, el cerebro tiene un depósito de glucógeno pero es muy limitado, pero si se encuentra glucógeno, el músculo puede utilizar reservas de glucógeno pero prefiere utilizar ácidos grasos como fuente de energía porque básicamente es el que más energía le va brindar (es mucho más energética que la glucosa) a no ser que yo esté haciendo una actividad física extrema entonces necesito glucosa como fuente de energía para la vía anaeróbica y voy a exportar lactato y alanina, desde el músculo.

El corazón siempre prefiere los ácidos grasos al igual que el tejido adiposo prefiere los ácidos grasos, a no ser que el tejido adiposo en condiciones postprandiales utiliza la glucosa, pero la utilización de la glucosa por el tejido adiposo no tiene como función fundamental la producción de energía sino brindar Acetil CoA, aportar también Glicerol 3 fosfato para poder hacer los depósitos de triacil glicerol.

Exporta ácidos grasos, glicerol como moléculas para la gluconeogénesis.

El hígado que es un órgano clave ahí tiene glucógeno y tiene Triacilglicerol aunque la reserva de glucógeno es mucho mayor utiliza lo que ud quiera como fuente de energía menos los cuerpos cetónicos, no puede degradar cuerpos cetónicos pero puede utilizar ácidos grasos, puede utilizar aminoácidos, puede utilizar glucosa dependiendo que le regale yo, recuerden que en el caso de los aminoácidos y la glucosa provienen básicamente de la dieta y llegan directamente al hígado, los ácidos grasos si tienen que pasar por el sistema circulatorio grande. El hígado exporta ácidos grasos, glucosa, y cuerpos cetónicos en condiciones de ayuno.

Aquí vemos qué proceso está usando, tal vez recordarles que en condiciones de consumo de alimentos el hígado utiliza la glucosa para sintetizar ácidos grasos y glicógeno, ahora nos metemos a ver las regulaciones. Los cuerpos cetónicos van a ser ácidos grasos, depósito de triacilgliceroles.

El músculo esquelético glucosa para sintetizar glucógeno y lo utiliza vía lactato, el corazón ácidos grasos (el corazón es lipídico por naturaleza) y el cerebro postre-dependiente por naturaleza, solo glucosa.

Entre comidas nuevamente el hígado utiliza ácidos grasos, degrada glucógeno. El tejido adiposo degrada los Triacilgliceroles, el músculo esquelético utiliza los ácidos grasos.

Esta flechita no le encontré ni ton ni son, creo que aparece en la Mathews me hablan de una cetogénesis en el músculo, el músculo no tiene capacidad de producir cuerpos cetónicos hasta donde yo sé.

Los ácidos grasos, beta oxidación en el corazón. En el cerebro glucosa siempre.

Ayuno prolongado entonces fíjense que ya empezamos a usar aminoácidos y ácidos grasos pero miren que lo que más utilizo son los aminoácidos a nivel hepático porque tengo que hacer gluconeogénesis, ácidos grasos me dan energía para hacer esto y los utilizo para sintetizar cuerpos cetónicos.

Triacilgliceroles los degrado en el tejido adiposo, ácidos grasos y glicerol.

El músculo empieza a degradar proteínas y a utilizar ácidos grasos como fuente de energía y estos cuerpos cetónicos, que le estoy mandando de acá también los va usar.

El corazón puede utilizar básicamente los ácidos grasos o los cuerpos cetónicos, prefiere los cuerpos cetónicos, acuerdense que los cuerpos cetónicos tienen una ventaja sobre los ácidos grasos, y es la velocidad como se pueden metabolizar, una tiolasa coge el ácido Beta hidroxibutírico y me lo convierte de una en dos moléculas de Acetil CoA entonces no hay complique con él.

Lo mismo el cerebro utilizando glucosa y cuerpos cetónicos como una posible fuente de energía.

Entonces este es el espectro que tenemos nosotros de posibilidades energéticas.

Qué va hacer el hígado con la glucosa, en el hígado la glucosa entra básicamente dependiendo de la cantidad de glucemia que exista, niveles de hiperglucemia facilitan la entrada de la glucosa, el transportador de glucosa para el hígado GLUT-2 responde solo a esa cantidad.

Tenemos la primera enzima regulatoria que es la hexoquinasa o glucoquinasa, en este caso, que en el caso del hígado no responde a la regulación de la glucosa 6 fosfato, no va responder a esa regulación, mas sin embargo si es estimulada por la glucosa, un aumento en los niveles de glucosa activa a la glucoquinasa, un aumento de glucosa 6 fosfato no la inhibe por qué: porque es que la glucosa 6 fosfato tiene que entrar al entramado metabólico. A partir de glucosa 6 fosfato puedo sintetizar glicógeno, a partir de esta entro a glucólisis, a partir de glucosa 6 fosfato hago vía de las pentosas, entonces si yo hiciera inhibición de la hexoquinasa o

glucoquinasa no solo bloquearía la glucólisis sino que pararía todo el entramado metabólico de la glucosa en el hígado.

Cuando yo tengo un aumento en los niveles de glucemia aparece la insulina, y recuerden que la insulina en este caso del hígado tiene efectos regulatorios sobre dos rutas importantes, activación de la glucógeno

sintasa, entonces aumenta el depósito de glucosa, activación de la PFK2, entonces aumenta los niveles de fructosa 2,6 bifosfato y se activa la glucólisis porque hay activación de la PFK1, induce la piruvato deshidrogenasa entonces todo aquello que llega de glucosa 6 P se convierte en glucosa 2,6 bifosfato, ahí ocurre algo que tienen que tener pendiente:

Cuando yo tengo niveles elevados de fructosa 1,6 bifosfato ahí ocurre algo que tienen que tener pendiente, cuando yo tengo niveles elevados de fructosa 1,6 bifosfato este es estimulante de las regiones de las regiones de abajo, de la piruvato quinasa, entonces toda la fructosa 1,6 bifosfato se va meter entonces en una ruta que es totalmente reveersible y que no tiene regulación marcada, entonces eso garantiza que la fructosa 1, 6 bifosfato va llegar por lo menos a piruvato.

Un cruce que tenemos aquí es con la vía de los ácidos grasos, los ácidos grasos son inhibidores de la piruvato deshidrogenasa, entonces bloqueamos el paso de piruvato a Acetil CoA, tiene dos funciones esto: evitar que aquí cuando yo estoy haciendo gluconeogénesis y convierto el lactato en piruvato, para después volverlo a meter a la gluconeogénesis, la piruvato deshidrogenasa bloqueada va evitar que ese piruvato que yo estoy reciclando a partir de lactato se vaya a Acetil CoA bloqueo ese pedazo, entonces ahí tendrán una incidencia fuerte los ácidos grasos. Convertimos hasta piruvato, les decía que la insulina era inductor de la piruvato quinasa, entonces vienen por el otro lado estamos garantizando que esta glucosa 6 fosfato que está llegando en estados postprandiales se convierta, por lo menos en piruvato y se active hasta Acetil CoA, a partir de Acetil CoA yo puedo obtener energía, entonces el hígado obtiene energía a partir de glucosa en condiciones postprandiales. Pero las necesidades se suplen fácilmente entonces le va sobrar mucha Acetil CoA, que en condiciones energéticas favorables se va a otras rutas, la síntesis de colesterol recuerden que depende de un marcado balance energético positivo, de la acción de la insulina sobre la hidroximetil glutaril CoA reductasa activándola, la actividad del citrato que también la estimula, entonces estamos desviando Acetil CoA hacia la síntesis de colesterol en presencia o bajo la acción de la insulina a nivel hepático, podemos hacer síntesis de ácidos grasos también, la insulina activa la Acetil CoA carboxilasa, el citrato activa la Acetil CoA carboxilasa también, entonces un buen balance energético y una insulina presente van a aumentar los niveles de colesterol de ácidos grasos, la síntesis de Triacilgliceroles y de fosfolípidos y esta ruta de las pentosas depende básicamente de las concentraciones de glucosa 6 fosfato y la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se viene una porción que es fase oxidativa, aquí y una parte no oxidativa que es reversible en donde permite que los productos de acá de cuando no utilizo ribosa 5 fosfato entre como glicerol 3 fosfato o como xilosa o como fructosa 6 fosfato a esa ruta.

Entonces tenemos un espectro grande a nivel hepático.

Mire lo que hacemos nosotros con aminoácidos esos aminoácidos que llegan al hígado nosotros los podemos llevar hacia la síntesis proteica, síntesis de proteínas tisulares, lo que nos queda le quitamos el grupo amino, producimos úrea, decimos que una dieta rica en aminoácidos me inducía el ciclo de la úrea y me inducía además la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa 1 por estímulo de la arginina y de la Acetil CoA y del glutamato. Lo que me queda entonces llega al ciclo de Krebs que me podría producir glucosa, para hacer depósito de glucógeno y el resto Acetil CoA: ácidos grasos y lípidos, fuente de energía para acá. Los que se meten al ciclo de Krebs se transforman en glucosa y de glucosa a glucógeno.

Entonces tengo varias posibilidades con los aminoácidos, convertirlos en grasa, depositarlos en forma de glucógeno en el músculo haciendo exportación desde el hígado de la glucosa llevándola al músculo y el músculo depositándola en forma de glucógeno o el mismo hígado haciendo depósito de glucógeno a partir de la glucosa que sintetiza por la gluconeogénesis. Entonces mire que los aminoácidos son fuente tanto de glucosa como de lípidos, es decir, una dieta rica en proteínas no tiene necesariamente que implicar una pérdida de peso, el mayor factor que induce la pérdida de peso es la actividad física, porque es lo que obliga a que los ácidos grasos se consuman, una dieta rica en proteínas puede aumentar la cantidad de ácidos grasos, no se hará en la misma proporción que si ud es amante de la vitamina CH pero también le van a aumentar los ácidos grasos.

Y aquí está lo de los ácidos grasos, Beta oxidación, la enzima clave aquí es la Acil carnitina transferasa 1, que decíamos que era una enzima que era regulada por los mismos ácidos grasos, que era regulada por la malonil CoA, era inhibidor de esta enzima. Activamos la Beta oxidación aumentamos la disponibilidad de Acetil CoA cuando ud entra en un estado de ayuno tiene tres hormonas activando las rutas, glucagon que se encarga de activar la degradación del glucógeno, a nivel hepático, ya que a nivel muscular el glucagon no tiene mucha actividad, entonces empiezo a degradar glucógeno y a brindar glucosa, al mismo tiempo activa la gluconeogénesis pero en menor proporción para obtener más glucosa, y al mismo tiempo activa la degradación de lípidos entonces garantiza que el glicerol tenga destino hacia la gluconeogénesis y que los ácidos grasos se puedan utilizar como fuente de energía, que podamos utilizarlos.

Pero cuando le llega esa carga de ácidos grasos al hígado el ayuno se ha prolongado y la gluconeogénesis se ha activado mucho más, la degradación proteica es mucho mayor y el hígado tiene que hacer gluconeogénesis y hacer el ciclo de la úrea que también tiene un factor sobre el ciclo de krebs, entonces, eso lo lleva a ud a producir un exceso de Acetil CoA, que ese exceso de Acetil CoA ud lo desvía hacia la producción de los cuerpos cetónicos.

REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO

Entonces acuérdense que la insulina tiene incidencia sobre la hidrólisis de acil glutaril CoA, tiene un efecto allá entonces la insulina puede disminuir la producción de cuerpos cetónicos, y esa es la razón de por qué el diabético tipo dos no tiene cetonemia como nosotros.

Estos lípidos también se pueden ir al transporte de lipoproteínas, aquí en las lipoproteínas es muy importante recordar cuáles son las apoproteínas estructurales, que no tienen mucha dificultad: en el caso del quilomicrón, la Apo B 48, en el caso de la VLDL, IDL, y LDL la B 100 y en el caso de la HDL la Apo A.

Recordar la función de la lipoproteinlipasa que es estimulada por la insulina, que se encarga de degradar los triacil gliceroles, ácidos grasos y glicerol. Además de la insulina depende de la acción de la Apo C 2, entonces cualquier deficiencia sea de insulina o de ApoC 2 tiene como efecto la inactividad de la lipoproteínlipasa y por ende la hipertriacilglicidemia en el paciente.

Recordar el hecho de que la LDL se fija a receptores para la Apo B 100 de la célula, que esa disponibilidad de receptores depende de la concentración de colesterol intracelular, entonces ahí tienen que volverle a echar cabeza al cuento ese de la proteína de unión al elemento de respuesta a los esteroides el SLV (no estoy muy segura porque no se escuchó muy bien), como él en presencia de colesterol está pegado a la membrana celular entonces no activa genes, pero en deficiencia de colesterol se desprende y se va hasta el gen, lo prende e induce la expresión de la HMGCoA reductasa y recordar que esos niveles de colesterol altos hacen que los receptores se escondan y entonces la LDL, no llega al tejido, siga circulando. Pero somos muy de malas, recuerden que tenemos los macrófagos que tienen receptores barredores, entonces empiezan a agarrar eso y me aumentan el riesgo de ateroesclerosis y recordar el hecho de la HDL haciendo transporte retrógrado a través del receptor para la HDL que es el ABTA1, que es capaz de permitir que la lecitin colesterol acil transferasa le pase el colesterol al HDL y el HDL se lleva ese exceso de colesterol nuevamente al hígado, entonces nosotros evaluamos el colesterol que lleva la HDL y decimos que entre más colesterol lleve la HDL menor riesgo cardiovascular tenemos, debe ser mayor a 45.

Aquí están los efectos de estas enzimas, de estas hormonas, insulina aumenta la permeabilidad de la glucosa, ya lo sabemos, activa la glucólisis, podemos ir nombrando donde está el efecto de cada una de ellas, entonces acuérdense que en el caso de la insulina el efecto está básicamente en la activación de la PFK1 y en la inducción de la piruvato kinasa, aumenta la síntesis de glucógeno, activa la glucógeno sintasa, aumenta la síntesis de triacilgliceroles y aquí hay varias cosas porque aumenta el aporte de sustrato porque como activa la glucólisis se aumenta la disponibilidad de Acetil CoA porque como permite que se haga la vía de las pentosas, aumenta la disponibilidad de NADP reducido porque activa la Acetil Coenzima A carboxilasa, entonces permite la síntesis de ácidos grasos porque aumenta la disponibilidad de glicerol 3 fosfato y entonces permite el depósito de triacilgliceroles. Inhibe la gluconeogénesis: entonces recuerden el efecto que hace con la fructosa 2, 6- bifosfato, sobre la PFK1 es contrario en la gluconeogénesis, si en la glucólisis la fructosa 2, 6 bifosfato actúa en la función kinasa inhibe la función fosfatasa, inhibe la actividad de la fructosa 1,6 bifosfatasa, entonces bloquea la gluconeogénesis, garantiza que el piruvato que yo tenga por allá no se vaya devolver, que se utilice como sustrato energético. Inhibe la lipólisis, tiene un efecto inhibitorio directo sobre la lipasa sensible a hormonas o la triacilglicerol lipasa, y disminuye la degradación proteica disminuyendo la posibilidad de actividad de las proteasas. Aumenta la síntesis de DNA y RNA.

La insulina tiene la facultad de activar unas cascadas que se llaman, la cascada de las MAPkinasas, la proteína RAS, Rap, la quinasa de la quinasa de la MAPkinasa, y finalmente la MAPkinasa que es un factor de traducción, entonces regula la expresión de los genes.

Glucagon aumenta el AMPc en el hígado y en el tejido adiposo, mire que no aparece el músculo porque el efecto del glucagon no es en el músculo, el músculo no tiene receptores para el glucagon o los tiene muy pocos, algunos autores dicen que no tienen : “no hay receptores para el glucagon en el músculo” otros dicen: “si hay pero son de muy poca cantidad”. Activa la glucogenólisis, fosforila la glucógeno fosforilasa, activa la glucógeno fosforilasa, inactiva la glucógeno sintasa, entonces miren que se activa la glucogenólisis y se activa la síntesis del glucógeno, aumenta la síntesis de los triacilgliceroles, estimula la lipasa sensible a hormonas. Activa la gluconeogénesis porque tiene el efecto contrario a la insulina, disminuye los niveles de fructosa 2,6 bifosfato entonces la disminución de la fructosa 2,6 bifosfato activa la función fosfatasa, 1,6 bifosfatasa y bloquea la

actividad kinasa, entonces facilita que la fructosa 1,6 bifosfato se convierta en fructosa 6 fosfato. Inhibe la glucólisis por el mismo cuento, porque como inhibe la actividad quinasa la glucosa 6 fosfato no puede pasar a fructosa 1,6 bifosfato.

La adrenalina funciona en el músculo a través de AMPc, aumenta la movilización de triacilgliceroles, aumenta la

glucogenólisis y aumenta la gluconeogénesis, activa la glucogenólisis igual que lo hace el glucagon activando la glucógeno fosforilasa e inhibiendo la glucógeno sintasa.

Todos ellos llevan la misma dirección, mantener niveles de normoglicemia.

RTA A LA PREGUNTA DE UNA ESTUDIANTE

Lo que pasa es que aquí en la adrenalina hablan de movilización fundamentalmente porque el glucagon el efecto es en el hígado y tejido adiposo y ahí lo que hacen es hidrolizarlo para que ellos salgan a circulación pegados a la albúmina y eso se distribuya en los tejidos, mientras que en el músculo se hidrolizan para que el mismo músculo los utilice como fuente de energía, tal vez esa es la diferencia a la que se refieren con el cuento de la movilización.

Aquí está el efecto de la adrenalina por ejemplo, esto ya lo vimos, toda esta cháchara que hay aquí abajo, incrementa la producción de glucosa aumentando la degradación de glucógeno, reduciendo la síntesis de glucógeno, aumentando la gluconeogénesis, entonces hay aumento de glucosa como fuente de energía.

La adrenalina estimula la glucólisis a nivel muscular, la adrenalina es un estimulante de la glucólisis a nivel muscular, acuérdense que la actividad de la PFK2 dependía básicamente de la insulina y el glucagon y el músculo no tiene prácticamente receptores para el glucagon, entonces la adrenalina puede ejercer efecto sobre la glucólisis, aumentar la movilización de los ácidos grasos en el tejido adiposo.

Miren que la utilización de esa palabra “movilización” es indiferente para esto.

Secreción de glucagon, aumenta la secreción de glucagon inhibe la secreción de insulina. Tal vez aquí deben uds ponerse como un problemita a explicar, si ud coloca un paciente diabético tipo 1 al cual le coloca ud insulina exógena y lo coloca a hacer una actividad física enseguida de esa aplicación de la insulina él hace una hipoglicemia muy marcada. Y tiene que ver con el efecto con la adrenalina, echenle ojito a ver qué encuentran uds de eso: del efecto de la adrenalina y como actúa en estos pacientes.

Nuevamente la acción del glucagon ya la habíamos visto, aumenta la ruptura de glicógeno, disminuye la síntesis de glicógeno, aumenta la degradación, inhibe la glucólisis a nivel hepático, mire que me insisten que es a nivel hepático y no muscular. Me estimula la gluconeogénesis a nivel hepático.

A nivel renal la gluconeogénesis responde más a estímulos de adrenalina y a aumento de sustratos, y acuerdense que los sustratos que usa el riñon son básicamente aminoácidos ramificados y estos los utilizamos en fases tardías, entonces el riñón tiene un papel importante en mantener los niveles de normoglicemia en estados de ayuno muy prolongados, en estados de ayuno corto no es tan importante el riñón en ese sentido.

Las reservas de glucógeno, recuerden que tienen una duración de 24 a 48 horas dependiendo de la actividad del paciente.

Una persona obesa podía vivir sin alimentarse durante un año, que tendría energía suficiente para vivir un año, pero lógico eso es algo teórico porque nadie puede resistir tanto tiempo sin comer, empezando porque son los que más comen.

Y este es el efecto de la insulina que ya lo hemos visto varias veces.

Cortisol, el cortisol tiene un papel fundamental, pero miren que no hace regulación enzimática directa, lo explico: el no hace modificación covalente sobre las enzimas, el papel del cortisol es básicamente estimular la expresión génica, es inducir la acción de enzimas no activar enzimas como tal. Entonces induce la lipasa sensible a hormonas, por eso estimula la lipólisis, induce las proteasas, por eso estimula la degradación proteica. Entonces lo que hace el cortisol es aumentar la disponibilidad bajo estos dos parámetros, va aumentar la disponibilidad de sustratos glucogénicos, de ácidos grasos y glicerol y por otro lado estamos dándole a la célula muchos ácidos grasos entonces el cortisol induce a un ahorro de la glucosa, cuando le doy a la célula más ácidos grasos ella prefiere lo ácidos grasos a la glucosa, entonces hago economía de glucosa y le

estoy dando sustrato para la gluconeogénesis, y además es activador de piruvato carboxiquinasa, es inductor entonces facilita la gluconeogénesis y finalmente es inductor de la fosforilasa de glicógeno entonces activa la degradación de glucógeno, no promueve los depósitos de glucógeno.