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METABOLISMO DE METABOLISMO DE LÍPIDOSLÍPIDOSLÍPIDOSLÍPIDOS
LÍPIDOS y ENERGÍALÍPIDOS y ENERGÍA
•• Vía Exógena: 60 Vía Exógena: 60 -- 100 g Lípidos / día100 g Lípidos / díaoo 90% TAG90% TAGoo FosfolípidosFosfolípidosoo FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerinaoo FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerinaoo Colesterol libre y esterificadoColesterol libre y esterificadooo Ácidos grasos libresÁcidos grasos libresoo Vitaminas liposolubles.Vitaminas liposolubles.oo Otros compuestos liposolubles.Otros compuestos liposolubles.
LÍPIDOS y ENERGÍALÍPIDOS y ENERGÍA
•• LípidosLípidos : ↑↑↑↑↑↑↑↑ EnergíaEnergía ←← Oxidados.Oxidados.
•• LípidosLípidos : ↑↑↑↑↑↑↑↑ Reserva EnergíaReserva Energía ←← Síntesis.Síntesis.
OXIDACIÓN DE LÍPIDOSOXIDACIÓN DE LÍPIDOSDigestiónDigestión ..
•• Boca: Lipasa lingual.Boca: Lipasa lingual.•• Estómago: Lipasa gástrica.Estómago: Lipasa gástrica.•• Intestino Delgado:Intestino Delgado:•• Intestino Delgado:Intestino Delgado:
–– Lipasa pancreática, Lipasa Lipasa pancreática, Lipasa ––1, Hidrolasa del 1, Hidrolasa del ésteréster de colesterol, de colesterol, FosfolipasaFosfolipasa AA--2.2.
–– Álcalis y Sales Biliares.Álcalis y Sales Biliares.
DIGESTIÓNDIGESTIÓN DE DE LÍPIDOSLÍPIDOS::
•• LIPASALIPASA LINGUALLINGUAL::–– SÍNTESISSÍNTESIS:: GlándulasGlándulas dede vonvon EbnerEbner;;–– SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos esterificadosesterificados
concon ácidosácidos grasosgrasos dede cadenacadena cortacorta
•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::–– HidrólisisHidrólisis deldel ácidoácido grasograso dede CC33
•• PRODUCTOSPRODUCTOS::–– 11--22 diacilglicéridodiacilglicérido yy unun ácidoácido grasograso librelibre–– pHpH ÓPTIMOÓPTIMO:: 33 aa 66
ETAPAS DE LA DIGESTIÓN ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA GASTROINTESTINAL:LIPÍDICA GASTROINTESTINAL:
A. EMULSIFICACIÓN:A. EMULSIFICACIÓN:
•• EsEs lala dispersióndispersión dede loslos glóbulosglóbulos dede grasagrasaenen partículaspartículas finafinass porpor acciónacciónperistálticaperistáltica gastrointestinalgastrointestinal..
•• ElEl calorcalor gástricogástrico eses importanteimportante enen lalalicuefacciónlicuefacción dede lala masamasa dede lípidolípidoss dede loslosalimentosalimentos..
B. LIPÓLISISB. LIPÓLISIS ::
•• EsEs lala hidrólisishidrólisis enzimáticaenzimática dede losloslípidoslípidos enen lala interfaseinterfase emulsiónemulsión--aguaagua..aguaagua..
C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR:
•• Es la Es la transformtransformaaciónción de lípidos insolubles de lípidos insolubles en formas absorbiblesen formas absorbibles: : las las micelasmicelas……
H2O H2O
H2O
DIGESTIÓNDIGESTIÓN GÁSTRICAGÁSTRICA::
•• ElEl 3030%% dede loslos triacilglicéridostriacilglicéridos dede lala dietadieta sonsondigeridosdigeridos enen elel cursocurso dede laslas dosdos primerasprimerashorashoras porpor acciónacción dede laslaslipasaslipasas linguallingual yygástricagástrica..gástricagástrica..
•• EstasEstas enzimasenzimas sonson activasactivas despuésdespués dede lalaingestióningestión graciasgracias aa lala acciónacción amortiguadoraamortiguadoradede laslas proteínasproteínas dede lala dietadieta..
LIPASA GÁSTRICA:LIPASA GÁSTRICA:
•• SÍNTESISSÍNTESIS:: GLÁNDULASGLÁNDULAS GÁSTRICASGÁSTRICAS•• SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos esterificadosesterificados
concon ácidosácidos grasosgrasos dedecadenacadena cortacorta yy medianamediana..•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::•• HidrólisisHidrólisis ácidoácidograsograsoCC33•• HidrólisisHidrólisis ácidoácidograsograsoCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: 11--22 diacilglicéridodiacilglicérido yy unun ácidoácido
grasograso librelibre•• pHpH ÓPTIMOÓPTIMO:: 33 aa 66
LIPASA PANCREÁTICA:LIPASA PANCREÁTICA:
•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos concon ácidosácidos
grasosgrasos dedecadenacadena largalarga•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::•• HidrólisisHidrólisis ácidosácidosgrasosgrasosCC11yyCC33•• HidrólisisHidrólisis ácidosácidosgrasosgrasosCC11yyCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: 22--monoacilglicéridomonoacilglicérido yy dosdos
ácidosácidos grasosgrasos libreslibres•• RREQUIEREEQUIERE:: colipasacolipasa,, fosfolípidosfosfolípidos,, fosfolipasafosfolipasa
AA22;; salessales biliaresbiliares yy loslos ácidosácidos grasosgrasos libreslibresprovenientesprovenientes dede lalass lipasaslipasas:: linguallingual yy gástricagástrica..
ACTIVACIÓN DE LIPASA Y ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA:COLIPASA:
PROPRO--LIPASALIPASA PANCREÁTICAPANCREÁTICATRIPSINATRIPSINA
EnterostatinaEnterostatinaNH2
LIPASALIPASA
PROCOLIPASA PROCOLIPASA COLIPASACOLIPASA
Lipasa pancreática
Interfase lípido-agua gotas
ACCIÓN ACCIÓN DE LA DE LA LIPASA PANCREÁTICALIPASA PANCREÁTICA::
TAG
Colipasa
agua gotas emulsionadas
Sales biliares
FOSFOLIPASA A2:FOSFOLIPASA A2:
•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: FosfoglicéridosFosfoglicéridos•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA :: HidrólisisHidrólisis deldel•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA :: HidrólisisHidrólisis deldel
ácidoácido grasograso deldel CC22•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: LipofosfoglicéridoLipofosfoglicérido yy ácidoácido
grasograso librelibre•• LasLas salessales biliaresbiliares favorecenfavorecen lala acciónacción
enzimáticaenzimática..
COLESTEROL ESTERASA:COLESTEROL ESTERASA:
•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: ColesterolColesterol esterificadoesterificado•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA:: HidrólisisHidrólisis deldel ácidoácido
grasograsodedeCC33grasograsodedeCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: ColesterolColesterol librelibre yy ácidoácido grasograso
librelibre..•• LasLas salessales biliaresbiliares favorecenfavorecen lala acciónacción
enzimáticaenzimática..
ABSORCIÓN DE LÍPIDOS:ABSORCIÓN DE LÍPIDOS:
Etapas:Etapas:
• Captación por la mucosa.
• Interacción con proteínas de unión.
• Resíntesis lipídica.
• Formación del quilomicrón.
• Excreción a la linfa.
RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS:RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS:
TAG
2-MAG TAG
CÉLULA INTESTINAL
QM
Linfa2 acil CoA
REL2-MAG TAG
1-MAG GLICEROL GLICEROL P
GLICEROL GLICEROL
LUZ
QM
Vena porta
RESÍNTESIS LIPÍDICA:RESÍNTESIS LIPÍDICA:
• LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA
•• FOSFOLÍPIDO FOSFOLÍPIDO
Acil transferasa CoA.SH
REL•• FOSFOLÍPIDO FOSFOLÍPIDO
• COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA
•• COLESTEROL ESTERIFICADOCOLESTEROL ESTERIFICADO
Acil transferasa CoA.SH
REL
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
TodosTodos loslos productosproductos dede lala resíntesisresíntesislipídicalipídica ,, especialmenteespecialmente loslos TAGsTAGs ,,seránserán ensambladosensamblados aa unaunaseránserán ensambladosensamblados aa unaunaapoproteínaapoproteína:: BB 4848 parapara formarformar elelquilomicrónquilomicrón ,, queque seráserá excretadoexcretado aa lalalinfalinfa......
TRANSPORTE DE LÍPIDOSTRANSPORTE DE LÍPIDOS
DigestiónDigestión ..•• Ambiente acuoso (Intestino delgado).Ambiente acuoso (Intestino delgado).•• EmulsificaciónEmulsificación de las grasasde las grasas•• Sales BiliaresSales Biliares
oo Formación Micelas Formación Micelas ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Grado Dispersión Grado Dispersión ↑↑↑↑↑↑↑↑oo Activar enzimasActivar enzimas
•• Enzimas hidrosolubles (Lipasas).Enzimas hidrosolubles (Lipasas).
Secreción BiliarSecreción BiliarCaracterísticas de la bilis.Características de la bilis.
•• LaLa bilisbilis hepáticahepática eses unun líquidolíquido isotónicoisotónicopigmentadopigmentado cuyacuya composicióncomposición electrolíticaelectrolítica esessimilarsimilar aa lala deldel plasmaplasma..
•• EnEn lala vesículavesícula biliarbiliar cambiacambia elel %% dede sussuscomponentescomponentes debidodebido aa loslos procesosprocesos dedereabsorción,reabsorción, siguesigue siendosiendo unauna soluciónsoluciónisotónicaisotónica..
•• La secreción de bilis es de 600 a 1200 La secreción de bilis es de 600 a 1200 mLmL/día/día
Secreción BiliarSecreción BiliarComposición de la bilisComposición de la bilis
•• Agua (82%).Agua (82%).•• Ácidos biliares (12%) (Se producen 250Ácidos biliares (12%) (Se producen 250--500 mg/día) .500 mg/día).•• Lecitina y otros Lecitina y otros fosfolípidosfosfolípidos (4%).(4%).•• Colesterol no esterificado (0.7%).Colesterol no esterificado (0.7%).•• Bilirrubina conjugada.Bilirrubina conjugada.•• Proteínas (Proteínas (IgAIgA, productos del catabolismo hormon al y , productos del catabolismo hormonal y
otras proteínas metabolizadas por el hígado).otras proteínas metabolizadas por el hígado).•• ElectrolitosElectrolitos (Na(Na++, K, K++, Cl, Cl--, , HCOHCO33
--, , MgMg22++, , CaCa22++).).•• Moco.Moco.•• Medicamentos y sus Medicamentos y sus metabolitosmetabolitos..
Función de las sales biliaresFunción de las sales biliares•• LasLas salessales biliaresbiliares sonson detergentesdetergentes que,que, enen soluciónsolución
acuosaacuosa yy porpor encimaencima dede unauna concentraciónconcentración crítica,crítica,emulsionanemulsionan laslas grasasgrasas..
•• SonSon anfipáticasanfipáticas,, poseenposeen dominiosdominios hidrófiloshidrófilos eehidrófoboshidrófobos..hidrófoboshidrófobos..
•• TiendenTienden aa formarformar discosdiscos cilíndricoscilíndricos denominadosdenominadosmicelasmicelas..
•• ÁcidosÁcidos BiliaresBiliares PrimariosPrimarios:: SeSe sintetizansintetizan enen elel hígadohígado..
•• ÁcidosÁcidos BiliaresBiliares SecundariosSecundarios:: SeSe modificanmodifican enen elelintestinointestino..
Función de las sales biliaresFunción de las sales biliares•• MicelaMicela mixtamixta:: formadaformada porpor::
–– ÁcidosÁcidos biliares,biliares,–– FosfolípidosFosfolípidos (lecitina)(lecitina) yy–– ColesterolColesterol ..
•• TransportaTransporta ácidosácidos grasosgrasos libres,libres, monoglicéridosmonoglicéridos yyvitaminasvitaminas liposolublesliposolubles..vitaminasvitaminas liposolublesliposolubles..
Ácidos biliares primariosÁcidos biliares primarios
24 átomos de C
Se producen en las células parenquimáticas delhígado
- Tienen 2 o 3 grupos –OH
- El C-24 es un ácido ionizado a pH 7 (-COO- )
- Conjugados con Gly o taurina(H2N-CH2-COO- ; NH2-CH2-CH2-SO3H)
... – OH: 3 y 7 siempre
- OH: 3, 7 y 12 puede
Ácidos biliares secundariosÁcidos biliares secundarios
-- Se producen en el Se producen en el intestinointestino
-- Tienen Tienen 1 o 21 o 2 grupos grupos -- OHOH
¡ No poseen ¡ No poseen -- OH OH en 7 !en 7 !¡ No poseen ¡ No poseen -- OH OH en 7 !en 7 !
3 7
12
Sales BiliaresSales Biliares
HH22NN--CHCH22--COOHCOOH
NHNH22--CHCH22--CHCH22--SOSO33HH
Sal
es B
iliar
esS
ales
Bili
ares
Sal
es B
iliar
esS
ales
Bili
ares
METABOLISMO DE METABOLISMO DE LAS SALES LAS SALES BILIARESBILIARESBILIARESBILIARES
ácido cólico ácido quenodesoxicólicoácido cólico ácido quenodesoxicólico((3, 7,12, 3, 7,12, αα) ) ((3, 7, 3, 7, αα))
-- OHOH
Hígado Hígado → → vesícula biliar vesícula biliar → → Intestino Intestino
ácido ácido desoxicólicodesoxicólico((3,12, 3,12, αα))
ácido ácido litocólicolitocólico((3, 3, αα))
(bacterias de la flora (bacterias de la flora intestinal)intestinal)
REGULACIÓNREGULACIÓN
Colesterol Colesterol –– 7 7 -- αα -- hidrolasahidrolasa
- Inhibida por ácidos biliares
(O2 molecular, Cit P-450 y NADPH)
- Activada por colesterolendógeno
dieta
Destino de los ácidos biliaresDestino de los ácidos biliares
15 % → excretados en las heces 15 % → excretados en las heces (500 mg/24 h)(500 mg/24 h)
15 % → reabsorbidos 15 % → reabsorbidos pasivamentepasivamente a nivel del a nivel del intestinointestinointestinointestino
70 % → absorbidos 70 % → absorbidos activamenteactivamente por el ileón terminalpor el ileón terminal
((cotransportecotransporte NaNa+ + -- ácido biliar)ácido biliar)
Circulación enterohepática de las sales biliares
Herrera, Fig.22.14
OXIDACIÓN DE LÍPIDOSOXIDACIÓN DE LÍPIDOS
•• Lipasa pancreática o esteapsinaLipasa pancreática o esteapsina
oo Páncreas: Páncreas: ZimógenoZimógeno
oo Luz Intestinal: Luz Intestinal: CaCa22++ ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ActivaciónActivación..oo Luz Intestinal: Luz Intestinal: CaCa22++ ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ActivaciónActivación..
OXIDACIÓN DE GRASAS DE OXIDACIÓN DE GRASAS DE LOS ALIMENTOSLOS ALIMENTOS
TRANSPORTE DE LÍPIDOSTRANSPORTE DE LÍPIDOS• Sangre y Fluidos Intracelulares (Acuosos):
1. Complejo Albúmina-Ác. Grasos no esterificados:• Ácidos grasos
2. Lipoproteínas:• TAG, Fosfolípidos, Colesterol.• TAG, Fosfolípidos, Colesterol.• Lípido ++ Proteínas globulares especificas“ apoproteínasapoproteínas””
•• Según Coeficiente de FlotaciónSegún Coeficiente de Flotación::oo Quilomicrones (Q)Quilomicrones (Q)oo Lipoproteínas de muy baja densidad (Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLVLDL))oo Lipoproteínas de densidad intermedia (Lipoproteínas de densidad intermedia (IDLIDL))oo Lipoproteínas de baja densidad (Lipoproteínas de baja densidad (LDLLDL))oo Lipoproteínas de alta densidad (Lipoproteínas de alta densidad (HDLHDL))
OXIDACIÓN DE GRASA ALMACENADASOXIDACIÓN DE GRASA ALMACENADAS
METABOLISMO DEL METABOLISMO DEL GLICEROLGLICEROL
•• Fuente:Fuente:
Hidrólisis de grasas Hidrólisis de grasas ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ac. Grasos libresAc. Grasos libres
oo Lugar:Lugar:oo Lugar:Lugar:Se degrada en el Se degrada en el citosolcitosol
oo Destino: Destino: Ruta de la GlicólisisRuta de la Glicólisis
CONVERSIÓN DE ÁCIDOS CONVERSIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN ENERGÍA:GRASOS EN ENERGÍA:
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. OXIDACIÓN DE AC. GRASOSGRASOS
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS
• Dos “C” removidos como AcetilCoAAcetilCoA.• Todos los intermediarios enlazados a CoACoA..
Activación Ac. Grasos. Activación Ac. Grasos. ATPATP: : Inicio de la hidrólisisInicio de la hidrólisis..ATPATP: : Inicio de la hidrólisisInicio de la hidrólisis..
Ac Graso + Ac Graso + ATPATP + + CoACoA→→ Ac GrasoAc Graso--CoACoA + + AMPAMP + + PPPPii
Transporte Mediado por CarnitinaTransporte Mediado por Carnitina
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS
Reacciones del CicloReacciones del Ciclo::1.1. Activación: Activación: TioquinasaTioquinasa
2.2. DehidrogenaciónDehidrogenación: : AcilAcil CoACoA dehidrogenasadehidrogenasa
3.3. Hidratación: Hidratación: 3.3. Hidratación: Hidratación: EnoilEnoil CoACoA hidratasahidratasa
4.4. DehidrogenaciónDehidrogenación: : LL--33--hidroxiacilhidroxiacil CoACoA dehidrogenasadehidrogenasa
5.5. Rompimiento: Rompimiento: TiolasaTiolasa
ActivaciónActivación
DehidrogenaciónDehidrogenación
HidrataciónHidratación
DehidrogenaciónDehidrogenación
RompimientoRompimiento
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS
Balance de Balance de ATPsATPs::•• # Carbonos # Carbonos ÷÷ 2 2 == # # AcetilAcetil--CoACoA•• # # FADHFADH 22 y de y de NADHNADH = # de = # de AcetilAcetil--CoACoA ––11
EjEj: Ácido palmítico (: Ácido palmítico (16C16C))8 8 acetilacetil--CoACoA
7 7 FADH2FADH27 7 NADHNADH
•• Utiliza energía Utiliza energía ≡≡ 2 2 ATPATP (Activación ácido graso).(Activación ácido graso).
BALANCE NETO:BALANCE NETO:
METABOLISMO DEMETABOLISMO DE GRASASGRASAS
ββββββββ--OXIDACIÓN OXIDACIÓN AC. GRASOS INSATURADOS AC. GRASOS INSATURADOS
Y DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPAR
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOS OXIDACIÓN DE AC. GRASOS INSATURADOSINSATURADOS
•• CambioCambio dede ciscis aa transtrans:: isomerasaisomerasa dede enoilenoil CoACoA•• EliminarEliminar enlaceenlace dobledoble parapara convertirconvertir lala
moléculamolécula enen mejormejor sustratosustrato:: reductasareductasa dededienoildienoil CoACoAdienoildienoil CoACoA
•• MamíferosMamíferos necesitanecesita enzimaenzima adicionaladicional::33,,22--enoilenoil CoACoA isomerasaisomerasa..
Áci
dos
gras
os “
Cis
”Á
cido
s gr
asos
“C
is”
Áci
dos
gras
os “
Cis
”Á
cido
s gr
asos
“C
is”
Áci
dos
gras
os P
oliin
satu
rado
sÁ
cido
s gr
asos
Pol
iinsa
tura
dos
Áci
dos
gras
os P
oliin
satu
rado
sÁ
cido
s gr
asos
Pol
iinsa
tura
dos
ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOS IMPARESOXIDACIÓN DE AC. GRASOS IMPARES
•• Producto final : Producto final : acetilacetil CoACoA + + propionilpropionil CoACoA
•• PropionilPropionil CoACoA se convierte en se convierte en succinilsuccinil CoACoAoo CarboxilasaCarboxilasa de de propionilpropionil CoACoA
oo RacemasaRacemasa de de metilmalonilmetilmalonil CoACoA
oo MutasaMutasa de de metilmalonilmetilmalonil CoaCoa
DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA
•• RepresentaRepresenta lala formaforma enen queque CHOsCHOs,, lípidoslípidos yyalgunosalgunos AAsAAs entranentran alal ciclociclo dede KrebsKrebs..
•• ProveeProvee loslos carbonoscarbonos parapara lala síntesissíntesis dedecolesterolcolesterol..colesterolcolesterol..
•• PrecursorPrecursor dede lala síntesissíntesis dede ácidosácidos grasosgrasos..•• PrecursorPrecursor dede lala síntesissíntesis dede cuerposcuerpos cetónicoscetónicos
DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA
DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA
METABOLISMO DE LÍPIDOS EN BACTERIASMETABOLISMO DE LÍPIDOS EN BACTERIAS
CUERPOS CUERPOS CETÓNICOSCETÓNICOS
•• CompuestosCompuestos dede bajobajo pesopeso molecularmolecular..•• HidrosolublesHidrosolubles..•• EnergíaEnergía parapara músculomúsculo yy cerebrocerebro enen
condicionescondicionesdedeinanicióninanición..condicionescondicionesdedeinanicióninanición..•• FuenteFuente principalprincipal dede energíaenergía parapara elel corazóncorazón..
oo AcetonaAcetona..
oo AcetoacetatoAcetoacetato..
oo ββββββββ--hidroxibutaratohidroxibutarato..
CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS
•• SíntesisSíntesis dede cuerposcuerpos cetónicoscetónicos..•• OcurreOcurre enen elel hígadohígado (mitocondria)(mitocondria)..•• ReaccionesReacciones::
–– DosDos moléculasmoléculas dede acetilacetil--CoACoA seseunenunen parapara dardar–– DosDos moléculasmoléculas dede acetilacetil--CoACoA seseunenunen parapara dardaracetoacetilacetoacetil--CoACoA ((tiolasatiolasa))..
–– ElEl acetoacetilacetoacetil--CoACoA sese condensacondensa concon otrootro acetilacetil--CoACoA parapara dardar ββ--hidroxihidroxi-- ββ--metilglutarilmetilglutaril--CoACoA((sintasasintasa dede HMGHMG--CoACoA))..
–– HMGHMG--CoACoA sese degradadegrada parapara dardar acetoacetatoacetoacetato yyacetilacetil CoACoA ((liasaliasa dede HMGHMG--CoACoA))..
CE
TO
GÉ
NE
SIS
CE
TO
GÉ
NE
SIS
CE
TO
GÉ
NE
SIS
CE
TO
GÉ
NE
SIS
CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS
Reacciones de Reacciones de acetoacetatoacetoacetato•• SeSe reducereduce parapara dardar ββ--hidroxibutaratohidroxibutarato porpor lala
dehidrogenasadehidrogenasa dedeββ--hidroxibutaratohidroxibutarato;; NADHNADHseseoxidaoxida..seseoxidaoxida..
•• PuedePuede decarboxilarsedecarboxilarse parapara dardar acetonaacetona yy COCO22..•• CuandoCuando acetoacetatoacetoacetato sese produceproduce másmás rápidorápido
dede lolo queque sese metaboliza,metaboliza, ocurreocurre lala condicióncondición dedecetosiscetosis (diabetes(diabetes:: cetonuriacetonuria yy cetoacidemiacetoacidemia))..
CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS
Reacciones de Reacciones de acetoacetatoacetoacetato
•• HígadoHígado liberalibera acetoacetatoacetoacetato ee hidroxibutaratohidroxibutarato::–– SonSon transportadostransportados alal tejidotejido periferalperiferal parapara serser
usadosusados comocomo combustiblecombustible..
–– SeSe conviertenconvierten enen dosdos acetilacetil--CoACoA..
Con
vers
ion
de C
uerp
os C
eton
icos
Con
vers
ion
de C
uerp
os C
eton
icos
Con
vers
ion
de C
uerp
os C
eton
icos
Con
vers
ion
de C
uerp
os C
eton
icos
OTROS LÍPIDOS OTROS LÍPIDOS
OTROS LÍPIDOS DE IMPORTANCIAOTROS LÍPIDOS DE IMPORTANCIA•• FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerina•• EsfingolípidosEsfingolípidos
Vías particulares de síntesis y degradación
•• EsteroidesEsteroides–– Colesterol y sus derivadosColesterol y sus derivados
–– Metabolismo en 5 etapasMetabolismo en 5 etapas
–– Varios destinos Varios destinos ⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔ Especialización celular.Especialización celular.
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOSÁCIDOS GRASOS
••Degradación:Degradación:
��Ocurre en MitocondriaOcurre en Mitocondria
��CarrierCarrier es es CoACoA
��FADFAD y y NADNAD++ son aceptores de electronesson aceptores de electrones
��Producto Producto AcetilAcetil--CoACoA
••Síntesis:Síntesis:
��Ocurre en Ocurre en CitosolCitosol
��CarrierCarrier es es ACPACP ((AcylAcyl CarrierCarrier ProteinProtein))
��NADPHNADPH es el donante de electroneses el donante de electrones
��Reactivo: Reactivo: MalonilMalonil--CoACoA
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOSÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS •• TransporteTransporte AcetilAcetil--CoACoA:: MitocondriaMitocondria
alal citosolcitosol..
–– EntraEntra comocomo citratocitrato aa travéstravés deldelsistemasistema dede transportetransporte dedetricarboxilatotricarboxilato..tricarboxilatotricarboxilato..
–– Enzima: Enzima: LiasaLiasa de de ATPATP--citrato.citrato.RxnRxn::
Citrato + Citrato + CoACoA + + ATPATP→→
AcetilAcetil--CoACoA + + ADPADP + P+ Pii
Transporte de CitratoTransporte de Citrato
Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos
•• CarboxilasaCarboxilasa dede acetilacetil--CoACoA–– CatalizaCataliza elel pasopaso comprometedorcomprometedor dede lala síntesissíntesis..
–– UsaUsa:: biotinabiotina,, ATPATP yy COCO22..
•• LaLa reacciónreacción ocurreocurre enen dosdos pasospasos:: activaciónactivación•• LaLa reacciónreacción ocurreocurre enen dosdos pasospasos:: activaciónactivacióndede COCO22 seguidoseguido dede unauna carboxilacióncarboxilación..
•• AcetilAcetil--CoACoA sese convierteconvierte enen malonilmalonil--CoACoA..
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
*
Biotina/MnBiotina/Mn+2+2
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
••SintasaSintasa dede ÁcidosÁcidos GrasosGrasos��EnzimaEnzima multifuncionalmultifuncional (dos(dos cadenascadenasidénticas)idénticas)..��SeSe llevanllevan aa cabocabo 77 RxsRxs enzimáticasenzimáticas..��SeSe llevanllevan aa cabocabo 77 RxsRxs enzimáticasenzimáticas..��CadenaCadena crecientecreciente dede ácidoácido grasograso
estáestá enlazadaenlazada aa ACPACP ((acylacyl--carriercarrierproteinprotein))..
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
Sintasa de Ácidos GrasosSintasa de Ácidos Grasos
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasosReaccionesReacciones
1.1. PrimingPriming:: acetilacetil--CoACoA sese transfieretransfiere aa ACPACP yy aa lalaenzimaenzima aa travéstravés dede unun residuoresiduo dede cisteínacisteína..
2.2. LoadingLoading:: malonilmalonil--CoACoA sese transfieretransfiere aa ACPACP..3.3. CondensaciónCondensación ((acetilacetil activadoactivado ++ grupogrupo
malonilmalonil;; sintasasintasa))malonilmalonil;; sintasasintasa))4.4. ReducciónReducción (grupo(grupo carbonilocarbonilo;; reductasareductasa;; usausa
NADPHNADPH))5.5. DeshidrataciónDeshidratación (del(del CC--22 yy CC--33 produceproduce unun
dobledoble enlaceenlace;; dehidratasadehidratasa))6.6. ReducciónReducción (del(del dobledoble enlaceenlace;; reductasareductasa,, usausa
NADPHNADPH))..7.7. LiberaciónLiberación deldel ácidoácido grasograso ((tioesterasatioesterasa))
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
Apartir de Ácido Palmítico
o Sistema de crecimiento: Elongasas
• Presente en Retículo endoplásmico y• Presente en Retículo endoplásmico ymitocondria.
• Ocurre por donación de dos carbonos(malonil-CoA) seguido por reducción,deshidratación y reducción para producirun ácido graso de C18.
Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
Ácidos grasos pueden ser Ácidos grasos pueden ser desaturadosdesaturados
•• AñadirAñadir doblesdobles enlacesenlaces aa ácidoácido palmíticopalmítico yy aaácidoácido esteáricoesteárico parapara dardar palmitoleicopalmitoleico yyoleicooleico..
•• EnzimaEnzima:: desaturasasdesaturasas..
•• LosLos mamíferosmamíferos nono puedenpueden añadirañadir enlacesenlacesdoblesdobles adicionalesadicionales::
LinoleicoLinoleico y y linolénicolinolénico son ácidos grasos son ácidos grasos esenciales.esenciales.
Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos
Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos
Síntesis de otros lípidos
Triglicéridos:Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado.
Fosfolípidos:Se sintetizan a partir de ácido fosfatídico.
Esfingolípidos:Se sintetizan a partir de ceramide.
Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos
COLESTEROLCOLESTEROL
• Constituyente vital de la membrana celulary precursor de hormonas esteroidales ysales biliares.
• Es esencial para la vida pero cuando sedeposita se asocia con problemasdeposita se asocia con problemascardiovasculares e infartos.
• En un individuo saludable hay un equilibrioentre síntesis, la utilización y el transporte.
COLESTEROLCOLESTEROLSíntesisSíntesis
• Síntesis de mevalonato a partir de acetato.
• Mevalonato se convierte en unidadesisoprénicas activadas.
• Se condensan seis unidades isoprénicas• Se condensan seis unidades isoprénicasactivadas para formar escualeno.
• Escualeno forma estructura cíclica (4 anillos)y produce lanosterol el cual se convierte encolesterol.
COLESTEROLCOLESTEROL
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Colesterol libre:Colesterol libre:ColesterolColesterol nono utilizadoutilizado sese convierteconvierte enen esteresesteres yy
sese almacenaalmacena..
LaLa producciónproducción dede loslos esteresesteres eses catalizadacatalizada porporACATACAT ((acylacyl--CoACoA::cholesterolcholesterol acyltransferaseacyltransferase))..
ColesterolColesterol librelibre aumentaaumenta lala actividadactividad dede estaesta enzimaenzima..
ColesterolColesterol inhibeinhibe lala síntesissíntesis yy lala actividadactividad dedeColesterolColesterol inhibeinhibe lala síntesissíntesis yy lala actividadactividad dedeHMGCoAHMGCoA reductasareductasa..
ColesterolColesterol enen lala dietadieta detienedetiene síntesissíntesis..
SeSe inhibeinhibe lala síntesissíntesis dede loslos receptoresreceptores dede LDLLDL..SeSe inhibeinhibe elel ““uptakeuptake”” dede colesterol,colesterol, aumentaaumenta elel LDLLDL
enen sangresangre yy sese depositandepositan laslas placasplacas dede colesterolcolesterol..
Colesterol libre:Colesterol libre:ControlaControla
• La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibesíntesis y actividad de HMG-CoA reductasa(feedback).
• Velocidad de la síntesis de los receptoresde LDL: inhibe la síntesis de receptores dede LDL: inhibe la síntesis de receptores deLDL.
• Velocidad de esterificación mediante ACAT(acyl-CoA: Cholesterol acyltransferase):producción de esteres de colesterol ocurrepor ACAT y colesterol libre aumenta laactividad de la enzima.
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Overall Regulation of Overall Regulation of Fatty Acid MetabolismFatty Acid Metabolism
Overview• Like all metabolic processes, fatty acid metabolism
is regulated to prevent inappropriatesimultaneous synthesis and degradation.
Synthesis• Substrate availability: availability of acetyl groups
in the cytoplasm is regulated by the activity of the• Substrate availability: availability of acetyl groups
in the cytoplasm is regulated by the activity of thecitrate-malate antiport. Its activity is decreased bypalmitoyl CoA. The mitochondrial concentration ofcitrate also affects transport.
• Acetyl CoA carboxylase is a key enzyme of fattyacid synthesis.– It is activated allosterically by citrate and covalently by
phosphorylation.– It is inhibited allosterically by palmitoyl CoA and
covalently by dephosphorylation.
Oxidation• Oxidation is regulated at several levels, but
primarily by substrate availability, which inturn is controlled hormonally.
• Hormone sensitive lipase in adipose tissue isactivated by phosphorylation (glucagon). Its
Overall Regulation of Overall Regulation of Fatty Acid MetabolismFatty Acid Metabolism
activated by phosphorylation (glucagon). Itsactivity is low when insulin levels are high.
• High levels of malonyl CoA allosterically inhibitCAT-I. This prevents beta-oxidation duringfatty acid synthesis.
• CoA must be available for β-oxidation toproceed, since it is a substrate for the thiolasereaction.