Upload
caraiman-raluca
View
85
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
vghjcdyj
Citation preview
10/22/2012
1
Metabolismul integrat
• Caile metabolice majore. Punctele cheie de jonctiune.
• Destinul metabolic al biomoleculelor
• Biochimia organelor- Creier
- Muşchi scheletic
- Muşchi cardiac
- Rinichi- Ficat
• Reglarea hormonala a metabolismului
• Interelaţiile metabolice în diferite stări- postprandială
- interprandiala “de post”
- “de înfometare”
• Stări metabolice anormale- Obezitate
- Diabet
Căile metabolice majore
10/22/2012
2
• Punctele cheie de joncţiune sunt:
- glucozo-6-fosfatul
- piruvatul
- acetil-CoA
• Ficatul reprezintă “centrul metabolic” (este
singurul organ în care se desfăşoară toate
căile metabolice majore)
Glucoza
Glucozo-6-fosfat
Glucozo-1-fosfat
Glicogen Piruvat Ribozo-5-fosfat
6-FosfogluconatFructozo-6-fosfat
Ficatul = “tampon al glucozei”
10/22/2012
3
Glucozo-6-fosfat
Oxaloacetat
Lactat
Alanina
Piruvat
Acetil-CoAHMG-CoA
Colesterol Corpi cetonici CO2
Acizi graşi
Destinul metabolic al biomoleculelor
Fiecare clasa de biomolecule are un destin alternativ
în funcţie de starea metabolică a organismului
Destinul glucozei
• Intracelular se transformă în glucozo-6-fosfat (Glc-6-P)
• Numai ficatul (rinichiul) posedă glucozo-6-fosfataza
• Glc-6P poate fi
- oxidat pentru a produce ATP şi echivalenţi reducători
- oxidat pentru a genera NADPH şi ribozo-5-fosfat
- depozitat (când este în exces) sub formă de glicogen
- convertit în acetil-CoA şi apoi în acizi graşi
10/22/2012
4
Destinul acizilor graşi
• Intracelular (citoplasmă) sunt activaţi (=> acil-CoA)
Acil-CoA poate fi
- oxidat la acetil-CoA şi echivalenţi reducători
- convertit în corpi cetonici (combustibili extrahepatici)
- transformat în acizi mono- şi polinesaturaţi
- depozitat (excesul) sub forma de TG în ţesutul adipos
• Sunt precursori ai
- eicosanoidelor
- colesterolului şi derivaţilor lui (acizi biliari, hormoni steroizi)
Destinul metabolic al biomoleculelor
Destinul amino acizilor
• Sub formă de aminoacil-ARNt sunt utilizaţi pentru sinteza
enzimelor, transportorilor şi a altor proteine utile
• Sunt precursori ai
- hormonilor peptidici (ex. insulină, glucagon)
- catecolaminelor
- neuromediatorilor
- hemului
- bazelor azotate din nucleotide
• Pot fi catabolizaţi la acetil-CoA, piruvat sau intermediari ai
ciclului Krebs pentru a fi oxidaţi complet (=> CO2 + H2O)
Destinul metabolic al biomoleculelor
10/22/2012
5
Creierul
• Consumă preferenţial glucoză (120g/zi) pentru obţinerea
energiei necesare: 70% pentru menţinerea potenţialului de
membrană şi 30% pentru sinteza neuromediatorilor şi a
receptorilor. La o glicemie < 2,2mM (≈ KM GLUT3) devine
disfuncţional => coma urmată de deces
• Consumul de glucoză şi O2 este constant indiferent de starea
organismului
• Nu depozitează glucoză sau lipide
• În lipsa glucozei poate utiliza corpi cetonici (acizii graşi nu pot
depăşi bariera hemato-encefalică)
Muşchiul scheletic
Se deosebeşte de creier prin faptul că:
• necesarul de combustibil depinde de intensitatea activităţii:
- în repaus consumă acizii graşi ca şi combustibil, respectiv
50% din O2
- în timpul contracţiei consumă glucoză ca sursă de energie,
respectiv > 90% din O2; în absenţa glucozei pot consuma corpi cetonici
• poate depozita glicogen (75% din total) care poate fi hidrolizat
când glucoza nu este disponibilă
Energia necesară pentru un sprint de 100m provine din ATP, fosfocreatină şi glicoliza
anaerobă; după 10sec de efort intens => ↑[lactat] → ↓pH => inhibiţia PFK1 => ↓[ATP];
Energia necesară pentru susţinerea unui efort de durată (maraton) provine din
fosforilarea oxidativă (mai lentă decât glicoliza) => ritmul de alergare trebuie să fie mai
lent pentru a rezista! Maratoniştii antrenaţi au depozite mari de glicogen şi consumă
cantităţi egale de acizi graşi (corpi cetonici) şi glucoză => este necesară cooperarea
ficatului, muşchiului şi a tesutului adipos!
10/22/2012
6
Muschiul scheletic în timpul maratonului
Muşchiul cardiac
Spre deosebire de muşchiul scheletic, muşchiul cardiac
- este mai bogat în mitocondrii (50% din volumul celular)
- funcţionează numai în condiţii aerobe (blocarea oxigenării
=> infarct miocardic)
- nu depozitează glicogen
- preferă acizi graşi ca sursă de energie
- poate utiliza corpi cetonici şi lactat în condiţii de stres
10/22/2012
7
Ţesutul adipos
• Depozitează trigliceride (50-70% din rezerva energetică a
corpului)
• Trigliceridele sunt continuu sintetizate şi degradate
– Când glicemia este scăzută, glucagonul activează lipaza
hormon sensibilă => hidroliza TG depozitate
• glicerolul este exportat către ficat
• acizii graşi sunt eliberaţi în circulaţie
– Când glicemia este mare, insulina facilitează preluarea
glucozei din sânge şi resinteza TG din acizi graşi care
provin mai ales din TG exportate de ficat sub formă de
VLDL (lipoprotein lipaza este activată de insulină)
Rinichiul
• Sarcina majoră a rinichiului este producerea urinei, vehicul al
“reziduurilor” hidrosolubile
• Compoziţia finală a urinei este realizată după câteva cicluri de
filtrare şi reabsorbţie (pentru a preveni pierderea substanţelor
utile)
• Energia necesară pentru această funcţie este produsă prin
catabolizarea glucozei şi a acizilor graşi
• În timpul inaniţiei sintetizeză glucoză prin gluconeogeneză
10/22/2012
8
Ficatul
• Este “centrul metabolismului”
• Menţine nivelul glicemiei şi reglează concentraţia metaboliţilor
din sânge
• Când glicemia este mare sintetizează glicogen, acizi graşi şi
TG (pe care le exportă sub formă de VLDL)
• Interprandial sintetizează glucoză şi corpi cetonici (pentru
muşchiul scheletic şi cardiac)
• Sintetizează colesterol şi acizi biliari
• Absoarbe majoritatea amino acizilor exogeni din sânge pentru
a sintetiza proteine
• Preferă acizii graşi şi α-ceto acizii ca sursă de energie
• Catabolizează amino acizi numai când sunt în exces
Ficatul = “TAMPON AL GLUCOZEI”
• Prin:– Glicogenogeneza
– Glicogenoliza
– Gluconeogeneza
– Glicoliza anaeroba si aeroba
– Transformarea glucozei in produsi neglucidici (AG, AA)
• Controlat de hormoni şi acţiunea sistemului nervos:– Hipoglicemianţi
• Parasimpatic
• Insulina
– Hiperglicemianţi• Simpatic
• Hormonii hipofizari
• Hormonii CSR
• Hormoniii tiroidieni
• Glucagon
• Când glicemia este crescută:
– Glucoza→ glicogen (la persoanele cu
afectare hepatică – glicemia postprandială
creşte de 2-3 ori mai mult decât la normali)
• Când glicemia este scăzută:
– Glicogen → glucoza
– AA, glicerol → glucoza
10/22/2012
9
Reglarea hormonala a metabolismului
Adrenalina
• Produsă de medulo-suprarenală
• Este un derivat al tirozinei
• Pregăteşte organele periferice pentru a face faţă la stres
Glucagon
• Secretat de celulele α ale pancreasului
• Este un hormon peptidic
• Are efect hiperglicemiant
Insulina
• Secretată de celulele β ale pancreasului
• Este un hormon peptidic
• Are efect hipoglicemiant
Cortizol
• Semnalizeaza stresul (anxietate, frica, durere, infectie, hipoglicemie cronica) de lunga durata
• Actioneaza asupra muschiului, ficatului si tesutului adipos
• Altereaza metabolismul prin modificarea expresiei genelor enzimelor reglatoare => – stimularea lipolizei (in tesutul adipos)
– proteoliza si exportul amino acizillor (in muschi )
– gluconeogeneza (↑ concentratia piruvat carboxilazei in ficat)
Reglarea glicemiei
10/22/2012
10
Insulina
Ţesuturi ţintă: muşchi (M), ţesut adipos (A), ficat (F)
Enzime ţintă Efecte metabolice(+) Transportorul glucozei GLUT 4 (+) Preluarea glucozei (M, A)
(+) Glucokinaza (+) Preluarea glucozei (F)
(+) Glicogen sintetaza (+) Glicogenosinteza (F, M)
(-) Glicogen fosforilaza (-) Glicogenoliza (F, M)
(+) PFK2 (+) Glicoliza (F, M)
(-) Gluconeogeneza (F)
(+) Complexul PDH (+) Producerea acetil-CoA (F, M)
• Enzime activate prin defosforilare– Glicogen sintetaza
– Piruvat kinaza
– Piruvat dehidrogenaza
– Acetil-CoA carboxilaza
– HMG-CoA reductaza
• Gene induse– Glut 4
– Glucokinaza
– Piruvat kinaza & Fosfofructo kinaza1 (PFK1)
– Lipoprotein lipaza
Insulina
10/22/2012
11
Glucagon
Ţesuturi ţintă: ficat (F), ţesut adipos (A)
Enzime ţintă Efecte metabolice(+) Glicogen fosforilaza (+) Glicogenoliza (F)
(-) Glicogen sintetaza (-) Glicogenosinteza (F)
(+) F2,6 bis-fosfataza (+) Gluconeogeneza (F)
(-) Glicoliza (F)
(-) Piruvat kinaza (-) Glicoliza (F)
10/22/2012
12
• Enzime activate prin fosforilare– Glicogen fosforilaza
– Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII)
– Glucozo-6-fosfataza
• Gene induse– Fosfoenolpiruvat carboxikinaza & Piruvat carboxilaza
– Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII)
– Glucozo-6-fosfataza
Glucagon
10/22/2012
13
Adrenalina
Enzime ţintă Efecte metabolice
(+) Glicogen fosforilaza (+) Glicogenoliza (F, M)
(-) Glicogen sintetaza (-) Glicogenosinteza (F, M)
(+) PFK2 (+) Glicoliza (M)
(-) PFK2 (-) Glicoliza (F)
(+) Gluconeogeneza (F)
(+) Lipaza hormon sensibilă (+) Lipoliza (A)
(+) Secreţia glucagonului
(-) Secreţia de insulinei
Ţesuturi ţintă: muşchi (M), ţesut adipos (A), ficat (F)
• Enzime activate prin fosforilare
– Lipaza hormon sensibila
– Glicogen fosforilaza
Adrenalina
Cortizolul
• Enzime activate prin fosforilare
– Lipaza hormon sensibila
– Glicogen fosforilaza
• Gene induse– Fosfoenolpiruvat carboxikinaza
10/22/2012
14
In conditii de stres
Relaţiile metabolice dintre ţesuturi
10/22/2012
15
Adaptarea metabolică• Modificarea raportului insulină / glucagon
• Post prandial
Glicemia ≈ 6mM. Ficatul şi muşchiul sintetizează glicogen.
Ficatul utilizează amino acizi şi acizi graşi
Ţesutul adipos depozitează trigliceride.
• După 6-12hGlicemia ≈ 4,5mM. Ficatul produce glucoză din amino acizii eliberaţi din muşchi (prin proteoliză) şi glicerolul eliberat din ţesutuladipos (prin lipoliză). Acizii graşi sunt utilizaţi de ficat şi muschi.
• După 3 zile de înfometareFicatul produce corpi cetonici (ciclul Krebs este încetinit);
descreşte viteza proteolizei musculare.
Hormon sauSubstrat
Postprandial După 12 ore După post 3 zileÎnfometare5 săptămâni
Insulină (μU/mL) 40 15 8 6
Glucagon (pg/mL) 80 100 150 120
Insulină/Glucagon(μU/pg)
0,50 0,15 0,05 0,05
Glucoză (mM) 6,10 4,80 3,80 3,60
Acizi graşi (mM) 0,14 0,60 1,20 1,40
Acetoacetat (mM) 0,04 0,05 0,40 1,30
β-Hidroxibutirat(mM)
0,03 0,10 1,40 6,00
Lactat (mM) 2,50 0,70 0,70 0,60
Piruvat (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03
Alanină (mM) 0,80 0,30 0,30 0,10
ATP (mM) 313 290 380 537
Nivelul seric al hormonilor şi
substratelor în diferite faze
10/22/2012
16
O enzimă nu este niciodată TOTAL
INACTIVĂ, ci doar FOARTE PUŢIN ACTIVĂ !
În general, în metabolismul glucidic:
fosforilare = hiperglicemie
defosforilare = hipoglicemie
Cele 5 faze ale homeostaziei glucozei
10/22/2012
17
Metabolismul PostprandialStarea “hrănit” (“fed-state”)
Care este semnalul care determină schimbarea de
direcţie în metabolism, la 12h după alimentaţie ?
Raportul INSULINĂ/GLUCAGON !
10/22/2012
18
Metabolismul interprandial Starea “de post” (“fasting state”)
Metabolismul în inaniţieStarea “înfometat” (“Starvation state”)
10/22/2012
19
Ciclul Cori
Ciclul glucoză - alanină
10/22/2012
20
Obezitate - Definiţie
Obezitatea = disfuncţie a sistemelor reglatoare ale organismului
caracterizată prin acumularea în organism a unui exces de TG
Obezitate -Evaluare
1. Indicele de masă (BMI) = masa (kg) / înălţime2 (m2)
10/22/2012
21
2. Diferenţele anatomice & biochimice în depozitele adipoase
Există o corelaţie între localizarea zonei de ţesut
adipos şi riscul asociat unei boli.
Grăsimea asociată organelor viscerale potenţează
riscul pentru hipertensiune, rezistenţă la insulină,
diabet, dislipidemie, boli cardiovasculare.
Celulele adipoase abdominale sunt mai mari şi au un
metabolism mai intens, fiind totodata mai sensibile
la acţiunea hormonilor.
Bărbaţii acumulează mai multă grăsime abdominală
=> slăbesc mai uşor.
Grăsimea viscerală ajunge direct în sistemul port
hepatic => creşte riscul rezistenţei la insulină.
Obezitate -Evaluare
3. Numărul de celule adipoase
-expansiunea celulelor adipoase este limitată
- la atingerea unei valori limită se iniţiaza formarea
de noi adipocite care nu mai dispar
- pacienţii care au fost obezi întâmpina probleme în
menţinerea masei corporale
=> PREVENŢIA obezităţii este de preferat!
Obezitate -Evaluare
10/22/2012
22
1. Mecanisme geneticeAu rol major, fiind extinse dincolo de dorinţa fiecaruia de a aveaun corp atletic. Nu pot fi rezumate la simpla moştenire Mendeliana,deoarece presupun interactiuni între multiple gene şi mediu.
2. Contribuţii comportamentale şi de mediuEpidemia obezităţii nu poate fi explicata prin factori genetici. Populaţia japoneză care a migrat în SUA a suferit o creştere medie a indicelui demasa corporală cu 4 unitati (20 > 24)!
1980330 cal.
2009600 cal.
Obezitate - Cauze
2. Contribuţii comportamentale şi de mediu – continuare
Stil de viaţă sedentar
Obezitate - Cauze
10/22/2012
23
Reglarea apetitului – Ghrelina & Leptina
Nucleul arcuat al hipotalamusului este ţinta principală a:
• ghrelinei = semnal periferic orexigenic secretat de stomac,
• leptinei = semnal periferic anorexigenic secretat de ţesutul adipos.
Ghrelina stimulează, iar leptina reprimă eliberarea neuropeptidei Y care reglează apetitul
şi greutatea corporală.
AgRP= “agouti-related peptide”
NPY = “neuropeptide Y”
Exces
de peptide
anorexigenice
LeptinaExces
de peptide
orexigenice
Ghrelina
CaşexieObezitate
Reglarea apetitului – Ghrelina & Leptina
10/22/2012
24
LeptinaProdusă de ţesutul adipos
Suprimă apetitul
Reducerea ţesutului
adipos → reducerea
nivelului leptinei =>
creşterea apetitului
Hormonul PYYSecretat de intestinul
subţire, postprandial
Contracarează efectul
ghrelinei
InsulinaSecretat de pancreas,
postprandial
Suprima apetitul actionand
la nivelul creierului
GhrelinaSecretată de peretele
stomacului, semanlizează
foamea când se apropie
momentul de luat masa.
Reducerea greutăţii corporale
→ creşterea nivelului ghrelinei
A slăbi – o provocare?
A. Activitate fizică
B. Restricţie calorică
- folosita solitar pe termen lung nu dă rezultate
C. Tratament farmacologic
- sibutramina – inhibitor al apetitului
- orlistat – inhibitor al lipazelor gastrice
D. Tratament chirurgical – are randamentul cel mai bun
pe termen lung dar prezintă riscul unor complicaţii
10/22/2012
25
Tulburările metabolismului glucidic
Hipoglicemia
• Hipoglicemia = scădere a glucozei sanguine sub 40 mg/100ml.
• Tipuri (cauze):
·hipoglicemia indusă de insulină şi de antidiabeticele orale
·hipoglicemia reactivă (secreţie excesivă şi trecătoare de insulina).
·hipoglicemia “a jeun” - insuficienţă a mecanismelor de mobilizare a
glucozei din rezerve sau o deficienţă a proceselor de gluconeogeneză.
·hipoglicemia indusă de alcool - la persoane cu rezerve hepatice de
glicogen epuizate şi cu gluconeogeneza blocată de alcool.
·insulinom (adenom al celulelor ) - tumoră insulino-secretantă, cu
caracter benign.
Tulburările metabolismului glucidic
Hiperglicemia
Hiperglicemia = creşteri ale nivelului glicemiei “a jeun” la valori de peste
120 mg/100ml
Cauza hiperglicemiei = deficitul de insulină
Relativ - în urma descărcărilor de catecolamine şi glucocorticoizi
(stări emoţionale, stress chirurgical, stări de şoc)
Absolut – diabetul zaharat
scăderea pătrunderii glucozei în celule;
scăderea utilizării glucozei de către diferitele ţesuturi;
creşterea producţiei de glucoză (gluconeogeneza) de către
ficat şi în mai mică măsură de către rinichi;
depleţia de proteine în ţesuturi.
mobilizarea lipidelor din zonele de depozitare;
10/22/2012
26
Diabetul zaharat
• Este o afecţiune cronică care implică starea de nutriţie a
întregului organism
• Ca urmare a deficitului cantitativ sau calitativ de insulină se
perturbă metabolismul tuturor principiilor alimentare: glucide,
lipide, proteine
• Poate fi:
– insulino-dependent (tip 1, juvenil), cauzat de distrugerea autoimună a
celulelor β din insulele Langerhans;
– insulino-independent (tip 2) asociat adultului obez, cauzat de
rezistenţa la insulină
– autoimun latent al adultului tânăr (tip 1.5 sau LADA)
– gestaţional
– secundar, asociat altor boli
• Glicoliza ↓
• Gluconeogeneza ↑
• Proteoliza ↑
• Lipoliza ↑
• Cetogeneza ↑
• pH-ul sangelui ↓
=> Cetoacidoză
Metabolismul în timpul diabetului
10/22/2012
27
Interrelaţiile metabolice în diabetul
insulino-dependent
Incapacitatea tesuturilor insulino-dependente de a prelua glucoza si gluconeogeneza (hepatica)
accelerata => hiperglicemie
Intensificarea lipolizei (in tesutul adipos) si oxidarea AG in ficat => cetoacidoza
Reducerea nivelului lipoproteinlipazei (sinteza insulin-dependenta) => hiperchilomicronemie
Interrelaţiile metabolice în diabetul
insulino-independent
Insulina nu este absenta, problema majora =rezistenta la insulina!
Nu exista suficienta insulina pentru a contracara rezistenta la insulina datorata obezitatii!
=> Preluare redusa a glucozei de tesuturile periferice, in special muschi
Nu apare cetoacidoza (pentru adipocite exista suficienta insulina pentru a preveni lipoliza)
Sinteza hepatica de novo a AG => Hipertrigliceridemia (VLDL↑) fara hiperchilomicronemie