MENINGITIS TUBERCULOSA en paciente inmunocompetente

Dr. Martin Viettro

PG Med. Intensiva

Dra. Daniela Paciel

Prof. Adj. Enfermedades Infecciosas

• Hombre, 29 años • AP : trastorno de dependencia (PBC, cocaína), tabaquista, contacto con TB

intrafamiliar (hermano)

• MC: fiebre, cefalea, depresión de vigilia

• EA: 2 semanas de cefalea intensa , cervicalgia, nauseas, vómitos, fotofobia, acusofobia, síndrome confusional y mutismo por lo que consulta en puerta de emergencia el 24/4 (Día 0). Se destaca historia de 4 meses de evolución de sudoración nocturna, expectoración y repercusión general.

• Al ingreso con GSC 12, AO espontánea, mutismo, responde ordenes simple, hemiparesia izquierda, febril.

Hemodinamia estable. En lo respiratorio en VEA sat 99%, ventilan ambos campos, sin crepitantes. Se detecta proceso odontogenico supurado. Resto del examen físico sin nada a destacar.

Planteo de PEIC Pasa a CI Paraclinica del ingreso: GB 16.610 con Linfopenia, Plt 612.000, Hb. 12,4, Na 127 meq/L, K

4,5 meq/l, F renal normal, F y E hepático Normal, TP 57, Test rápido HIV negativo.

Día 1 TC cráneo. Día 2 TC macizo maxilofacial y Tórax. Día 3: FBC: BFD sin lesiones, abundantes secreciones purulentas en

lóbulos derecho. BFI sin lesiones, abundantes secreciones. Se toma muestra para LBA para tuberculosis, directo e inespecífico.

TC cráneo Día 1

RX tórax al ingreso

TC Cráneo: lesión hipodensa en sector anterior cuerpo calloso, leve efecto masa local con compresión de surcos

TC tórax: múltiples cavidades a nivel de lóbulos superiores y sector apical lóbulo inferior izquierdo, la mayor de 74 mm apical izquierdo, bronquiectasia a nivel de LSD, aéreas de árbol en brote, e imágenes nodulares cavitadas en ambos lóbulos inferiores.

TC Maxilofacial: descarta compromiso óseo del macizo facial y no se observan signos de infección de origen odontogénico

• Día 3: Dado clínica de Meningoencefalitis y hallazgos imagenológicos (tórax y cráneo) se realiza planteo de Tuberculosis diseminada con compromiso pulmonar y meníngeo, iniciándose tratamiento antituberculoso coformulado

• Dosis: INZ 225mg / PIZ 1200mg / ETB 825mg / RIF 450mg + dexametasona 8 mg i/v cada 8 horas

• Día 4: Se recibe baciloscopía positiva de LBA

RESONANCIA MAGNETICA Día 4

• Día 5 RM: áreas bifrontales, cuerpo calloso, y gangliobasal derecho hiperintensas en T2 y Flair, hipointensas en T1con intensa restricción de difusión. En secuencia con contraste se destaca realce de las cisternas basales, realce leptomeningeo de la convexidad y de la hoz.

• Presenta depresión de vigilia GSC 6 por lo que se procede a IOT, ingresando a UCI con hemodinamia estable, buen intercambio gaseoso Pafi 313, con PEEP 8 y Fio2 1.

• Hiponatremia persistente 126meq/l.

• Día 5: DVNO : 51 mm en ambos ojos.

• PL sin incidentes, líquido claro con presión de apertura 45 cmH2O,

• Citoquimico LCR: Proteinorraquia 1,13 g/l, Glucorraquia 0,6 g/l, Leucocitos 300, 70% monocitos.

• Se solicita en LCR : ADA y Genexpert (se conserva en heladera para ser enviado al otro día a laboratorio central) micológico, inespecíficos.

• Día 6: se realiza DL con presión de apertura de 27cmH2O y al plano de la cama drena 10ml/hora.

• Clínicamente paciente bajo SAC, RFM +/+, estrabismo divergente. Febril, leucocitosis en ascenso y abundantes secreciones mucopurulentas.

• Día 10: En espera de sensibilidad a RIF se agrega estreptomicina 1 gr i/v y aumento de dosis de anti TB de acuerdo al peso estimado. Se destaca en apirexia desde el día 8 ( a los 6 días de iniciado Tx anti TB)

• Día 11: TC Cráneo control:

• Día 11 TC Cráneo: aumento aéreas hipodensas en región gangliobasal derecha, frontal bilateral y cuerpo calloso sector anterior, compatible con área de isquemia. Sistema ventricular y espacio subaracnoideo normal.

• Se recibe de la CHLA:

Genexpert de LCR: positivo M. tuberculosis complex sensible a RIFAMPICINA.

LBA : baciloscopía positiva (+++)

• Mejoría en lo neurológico, AO espontánea, cumple órdenes simples. Se destacan secreciones hematopurulentas. Se mantiene en ARM. Corrige hiponatremia.

• Día 19 PL: presión apertura 16cmH2O liquido claro, citoquimico de LCR: Proteinorraquia 1,23 g/l – Glucorraquia0,5g/l – Leucocitos 64 con 55% monocitos.

• Permanece internado, febril nuevamente, planteo de infección nosocomial.

En suma : • Hombre de 29 años .

• Tabaquista, consumo PBC, cocaína inh.

• Contacto con tuberculosis intrafamiliar.

• Síndrome de HTEC, Síndrome Confusional

• Síndrome toxibacilar

• Planteo de Meningoencefalitis tuberculosa y pulmonar, con confirmación microbiológica (PCR-RT y directo)

• Inicio tratamiento empírico

• Manejo médico y quirúrgico

• Presentando como complicaciones durante la evolución Hidrocefalia, SSIADH, e infección nosocomial

Revisión Meningitis Tuberculosa:

_ Diagnóstico

_ Tratamiento

Dra. Daniela Paciel

Meningitis tuberculosa: Importancia

• Urgencia infectológica

• Presentación más grave, 10 % de todas las formas , más en países subdesarrollados, niños y PVVIH

• Mayor tasa de morbi-mortalidad (patología es poco conocida; falta de técnicas diagnósticas rápidas, sensibles y asequibles, emergencia de resistencia a los medicamentos , dosis óptima, duración y la composición de los regímenes de tratamiento anti-TB aún no se han determinado)

• La sospecha clínica no siempre es consistente

• LCR datos sugestivos pero no patognomónicos (pleocitosis linfocitaria, hipoglucorraquia y el aumento de ADA)

• Confirmación microbiológica baja

• El diagnóstico precoz es difícil debido a síntomas no específicos de TB y escaso número de bacilos en LCR.

• A pesar del Tratamiento , mortalidad elevada y secuelas neurológicas, principalmente por retraso en el mismo.

Philip N, William T, John DV. Diagnosis of tuberculous meningitis: challenges and promises. Malaysian J Pathol 2015; 37(1) : 1 – 9

Importancia:

_confirmar diagnóstico etiológico en tiempo y en forma.

_inicio de tratamiento precoz

_correlación entre retardo del inicio del tratamiento por retardo en el

diagnóstico >> aumento en mortalidad

_en pacientes con severa inmunodepresión y fuerte sospecha de

tuberculosis una encuesta diagnóstica agresiva desde el inicio

_evitar tratamientos innecesarios – efectos adversos

World Health Organization (2012). Policy on collaborative TB/HIV activities: guidelines

for national programmes and other stakeholders. Geneva: World Health Organization.

Lasso M . Meningitis tuberculosa: claves para su diagnóstico y propuestas

terapéuticas. Rev Chil Infect 2011; 28 (3): 238-247

Diagnóstico de meningitis tuberculosa:

_Dificultad dado:

Bajo rendimiento de algunas técnica tradicionales

Dificultad para obtener muestras para estudios.

Presentación clínica atípica

_Tiempo de espera de resultados

_Impacto de tratamiento en sobrevida: Impacto de sospecha

_Clínica + Anamnesis + Epidemiología + Dx en otro sitio (pumonar)

_Sospecha: tratamiento empírico

Balcha TT et al. Outcome of tuberculosis treatment in HIV-positive adults diagnosed through

active versus passive case-finding. Glob Health Action 2015, 8: 27048 -http://dx.doi.org/10.3402/gha.v8.27048

Se requiere entonces:

1) Alta sospecha diagnóstica.

2) Tomar muestras adecuadas en calidad y cantidad.

3) Pensar en métodos diagnósticos rápidos.

World Health Organization (2012). Policy on collaborative TB/HIV activities: guidelines for

national programmes and other stakeholders. Geneva: World Health Organization.

Manejo de la muestra de LCR:

1. Mantener diálogo fluido con el laboratorio. 2. Muestra: representativa, inmediatamente procesada o conservada en

frío a 5° - 8° C, NUNCA TEMPERATURA AMBIENTE. 3. Extraer muestra suficiente, como mínimo 6 ml de LCR o bien disponer

de varias muestras obtenidas en momentos diferentes. 4. Laboratorio de ser posible debe utilizar técnicas de concentración y

homogenización. 5. La detección de los bacilos en LCR mediante tinción y cultivo continúa

siendo el método de referencia para hacer el diagnóstico etiológico.

Tuberculosis Coalition for Technical Assistance: International Standards for Tuberculosis

Care (ISTC). The Hague: Tuberculosis Coalition for Technical Assistance, 2006.

Cercenado E, Canton R.Diagnóstico microbiológico de las infecciones del sistema nervioso central. 2010.

http://seimc.org/contenidos/documentoscientificos/procedimientosmicrobiologia/seimc-procedimientomicrobiologia36.pdf ISBN-978-84-614-3147-2

Métodos diagnósticos en LCR:

1) Directo / Baciloscopía

2) Directo mediante fluoroscopía

3) Detección de marcadores bioquímicos (adenosin deaminasa - ADA).

4) Detección de citoquinas como el IFN gamma.

5) Detección de Antígenos de MT.

6) Detección de Anticuerpos frente a dichos antígenos.

7) Amplificación de Ac Nucleicos.

8) Cultivos convencionales y cultivos rápidos

Biología Molecular: Ampliación de Ac Nucleicos

_Cultivo considerado el estándar de oro.

_Sensibilidad y especificidad de esta técnica es muy variable y depende

de factores como una óptima extracción del ADN, si se realiza el

procedimiento "en casa" (“home-made"") o con un kit comercial y la

correcta aplicación de los pasos para la reacción de polimerasa en

cadena (RPC); todo ello relacionado con la experiencia del operador

_Especificidad alta en meningitis 98% pero una Sensibilidad baja 58% en

meningitis

_Valor predictivo negativo bajo como para excluir la enfermedad

tuberculosa.

García JF. Formas extrapulmonares de tuberculosis: situación en un nuevo siglo:

EIMC. 2008; 26 (9): 537,539.

Genexpert:

En secreciones GeneXpert presenta una sensibilidad de 85% y

especificidad de 99% en comparación al cultivo.

Detecta la presencia de M tuberculosis complex.

Detecta mutaciones en la resistencia a la rifampicina.

Rápida: tiempo de ejecución de 2 Hs.

LCR: Sensibilidad baja 58%, Especificidad 98%.

La forma de obtención de la muestra influye considerablemente en el

resultado.

Ling DI, Flores LL, Riley LW, Pai M. Commercial nucleic-acid amplification tests for diagnosis of pulmonary tuberculosis in respiratory specimens: meta-analysis and meta regression.

2008;3(2):e1536.

Denkinger CM et al. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a

systematic review and meta-analysis. ERJ Express. Published on April 2, 2014 as doi:

10.1183/09031936.00007814

Denkinger CM et al. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a

systematic review and meta-analysis. ERJ Express. Published on April 2, 2014 as doi:

10.1183/09031936.00007814

_Tratamiento

Tratamiento: Pilares

• Tratamiento farmacológico

• Manejo de la presión intracraneana (hidrocefalia)

• Uso de inmuno-moduladores: (Corticoides)

Tratamiento farmacológico

>forma extra-pulmonar de tuberculosis de más complejo

tratamiento y de más pobre respuesta.

> drogas?

>duración?

> en la elección del esquema anti-TBC se debe preferir fármacos

con buena penetración al SNC

Lasso M . Meningitis tuberculosa: claves para su diagnóstico y propuestas terapéuticas.

Rev Chil Infect 2011; 28 (3): 238-247

Marx Ge, Cha 2n ED. Tuberculous Meningitis: Diagnosis and Treatment Overview. Tuberculosis Research and Treatment.2011;http://dx.doi.org/10.1155/2011/798764

Tratamiento farmacológico:

• Escasos ECA (algunos por Thwaites)

• Poca información sobre las recaídas y las opciones de Tx

• Etapa de TBM: diagnóstico precoz (fase 1 o fase temprana 2)

mucho mejor pronóstico que la fase 2 o 3, independientemente de

medicamentos antituberculosos disponibles.

• ¿DOT disponible o no? Omitir dosis aumento del riesgo de recaída

- considerar una mayor duración

• ¿Cuál es el riesgo de resistencia a INH en la población?

• Historia del contacto del caso con TBMDR o antecedentes de

fracaso del tratamiento primera línea?

• El riesgo de efectos adversos de los medicamentos?

NICE guidelines (UK – 2011)

> Clinicians should still consider a diagnosis of non-respiratory TB if rapid diagnostic tests are negative, for example in pleural fluid, cerebrospinal fluid and urine.

>Clinical signs and other laboratory findings consistent with TB meningitis should lead to treatment, even if a rapid diagnostic test is negative, because the potential consequences for the patient are severe.

>Patients with active meningeal TB should be offered:

>> a treatment regimen, initially lasting for 12 months, comprising isoniazid, pyrazinamide, rifampicin and a fourth drug (for example, ethambutol) for the first 2 months, followed by isoniazid and rifampicin for the rest of the treatment period

>> a glucocorticoid at the normal dose range equivalent to prednisolone 20–40 mg if on rifampicin, otherwise 10–20 mg with gradual withdrawal of the glucocorticoid considered, starting within 2–3 weeks of initiation.

https://www.nice.org.uk/guidance/cg117

• ICA fase 2 en un hospital en Indonesia, los pacientes (edad> 14 años) con meningitis tuberculosa fueron asignados al azar para recibir, primero una dosis estándar de rifampicina (450 mg , 10 mg / kg) por vía oral o dosis alta (600 mg, aproximadamente , 13 mg / kg) por vía intravenosa, y segundo moxifloxacino oral de 400 mg, moxifloxacina 800 mg, o etambutol 750 mg una vez al día.

• Todos los pacientes recibieron dosis estandar de isoniazida, pirazinamida y corticosteroides adyuvantes.

• Después de 14 días de tratamiento todos los pacientes continuaron con el tratamiento estándar para la tuberculosis.

• Outcomes: análisis farmacocinéticos del LCR, sangre y los eventos adversos atribuibles al tratamiento de la tuberculosis, y la supervivencia. El análisis fue por intención de tratar.

Resultados: • 60 pacientes , distribuidos en grupo rifampicina estandard (12 sin moxifloxacina, 10 con

moxifloxacino 400 mg, 9 con moxifloxacino 800 mg) o rifampicina dosis elevada (10 sin moxifloxacina, 9 moxifloxacino 400 mg, y 10 moxifloxacino 800 mg).

• Una dosis de 33% mayor de RIF por vía intravenosa: un AUC 3 veces mayor , concentraciones plasmáticas máximas y las concentraciones en LCR mayores

• La duplicación de la dosis de moxifloxacino resultó en un incremento proporcional en AUC0-6 plasma y las concentraciones de fármaco en el líquido cefalorraquídeo

• La intensificación de tratamiento no dio lugar a una mayor toxicidad. • La mortalidad a los 6 meses fue sustancialmente menor en los pacientes que recibieron altas dosis

de rifampicina por vía intravenosa (diez [35%] frente a 20 [65%]), que no podría explicarse por estado de VIH o la gravedad de la enfermedad en el momento de presentación (HR ajustado 0,42; IC del 95% 0,20 a 0,91; p = 0,03).

Ruslami R et al. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.

Ziganshina LE, Titarenko AF, Davies GR. Fluoroquinolones for treating tuberculosis (presumed drug-sensitive). Cochrane Database Syst Rev.2013 Jun 6;6:CD004795. doi: 10.1002/14651858.CD004795.pub4.

BACKGROUND: Currently the World Health Organization only recommend fluoroquinolones for people with presumed drug-

sensitive tuberculosis (TB) who cannot take standard first-line drugs. However, use of fluoroquinolones could shorten the length of treatment and improve other outcomes in these people. This review summarises the effects of fluoroquinolones in first-line regimens in people with presumed drug-sensitive TB.

OBJECTIVES: To assess fluoroquinolones as substitute or additional components in antituberculous drug regimens for drug-sensitive TB. SELECTION CRITERIA: Randomized controlled trials (RCTs) of antituberculous regimens based on rifampicin and pyrazinamide and containing

fluoroquinolones in people with presumed drug-sensitive pulmonary TB. MAIN RESULTS: 5 RCTs (1330 participants) that met the inclusion criteria. None of the included trials examined regimens of less than six months

duration. Fluoroquinolones added to standard regimens. A single trial (174 participants) added levofloxacin to the standard first-line regimen. Relapse and treatment failure were not reported. For death, sputum conversion, and adverse events we are uncertain if there is an effect (one trial, 174 participants, very low quality evidence for all three outcomes). Fluoroquinolones substituted for ethambutol in standard regimens .Three trials (723 participants) substituted ethambutol with moxifloxacin, gatifloxacin, and ofloxacin into the standard first-line regimen. For relapse, we are uncertain if there is an effect (one trial, 170 participants, very low quality evidence). No trials reported on treatment failure. For death, sputum culture conversion at eight weeks, or serious adverse events we do not know if there was an effect (three trials, 723 participants, very low quality evidence for all three outcomes). Fluoroquinolones substituted for isoniazid in standard regimens A single trial (433 participants) substituted moxifloxacin for isoniazid. Treatment failure and relapse were not reported. For death, sputum culture conversion, or serious adverse events the substitution may have little or no difference (one trial, 433 participants, low quality evidence for all three outcomes). Fluoroquinolines in four month regimens . Six trials are currently in progress testing shorter regimens with fluoroquinolones.

AUTHORS' CONCLUSIONS: Ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, and gatifloxacin have been tested in RCTs of standard first-line regimens based on rifampicin

and pyrazinamide for treating drug-sensitive TB. There is insufficient evidence to be clear whether addition or substitution of fluoroquinolones for ethambutol or isoniazid in the first-line regimen reduces death or relapse, or increases culture conversion at eight weeks. Much larger trials with fluoroquinolones in short course regimens of four months are currently in progress.

Conclusiones

• Diagnóstico precoz fundamental: técnicas rápidas

• Tratamiento empírico frente a sospecha

• Todos los pilares: fármacos, HTEC, vasculitis

• Uso regímenes antituberculosos eficaces - especialmente mirar penetración en el LCR

• Duración del Tx: 12 meses?

• Manejo de las complicaciones de la tuberculosis y efectos adversos de las drogas