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Melotte 15 by Paul Mortfield and Stefano Cancelli
16" RCOS @ f8.9 and and Apogee UM16
apod.nasa.gov
La depressione nell’anziano:
prospettive attuali di gestione nel territorio
Importanza e validità farmacologica per il neurologo ambulatoriale:
eventi avversi vs efficacia clinica delle terapie.
Vincenzo Manna
Medico, Specialista in Neurologia, Specialista in Psichiatria, Psicoterapeuta
Docente Corso di Laurea in Logopedia e Fisioterapia
Università degli Studi “Sapienza” di Roma
ASL Roma 6 Frascati ROMA
Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità:
il 5.8 per cento degli uomini
il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo.
Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta.
Depressione: dati epidemiologici
Manna 2012
WHO ANNUAL REPORT 2001
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
I disturbi depressivi in neuropsichiatria costituiscono nelle
donne il 41,9% della disabilità e il 29,3% negli uomini.
I tassi di prevalenza della depressione nelle donne sono da due a
tre volte superiori a quelli degli uomini.
Il tasso di maggiore prevalenza della depressione nella donna
rispetto all’uomo si rileva in crescita dalla prima adolescenza.
I principali problemi di salute mentale dell’anziano sono
la depressione, le sindromi organiche e le demenze.
La depressione
Manna 2012
WHO ANNUAL REPORT 2004
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
Uno studio su un campione di comunità italiana
riporta un dato di prevalenza per il Disturbo
Depressivo Maggiore pari al 10,8% della
popolazione. Di questi soggetti, è stato
stimato che più del 60% non ha ricevuto una
visita medica per i sintomi della depressione e
che, tra coloro che sono stati oggetto di una
visita medica, circa il 34% non ha ricevuto alcun
trattamento specifico.
Tasso di ricovero
specifico per età e per
tipo di depressione
per 100.000 abitanti
nel Veneto.
Anno 2005
Depressione: dati epidemiologici
Manna 2012
WHO ANNUAL REPORT 2001
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
Epidemiologia del suicidio in Italia
Suicidi nella fascia 15-24 anni: 3- 4 (M) e 2 (F) per 100.000;
8% dei suicidi totali
Suicidi nella fascia oltre 65 anni: 21(M) e 5 (F) per 100.000;
34% dei suicidi totali Qual’è la ratio maschi: femmine? 3:1 circa
ECM
Episodio Depressivo
Eziologia della depressione
Fattori genetici
Fattori evolutivi
Tratti di carattere e stili di vita
Life Events
Malattie fisiche
condizioni predisponenti di base (geneticamente determinate)
condizioni relative alle fasi più importanti dello sviluppo (0-3 anni, attaccamento e reciprocità, vissuti di perdita e abbandono)
eventi di vita stressanti/supporto affettivo
diminuzione di neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina) in specifiche aree cortico-cerebrali
Manna 2012
Low Vulnerability High Vulnerability
Stress
Vulnerability
Threshold for mood disorder
Threshold model
Manna 2012
Deficit cognitivo lieve
Disturbi funzionali multipli
Sindromi algiche croniche malessere psicofisico
Sintomi fisici inesplicabili
Riduzione capacità lavorative
Maggiore richiesta di cure e assistenza
Maggiore utilizzo dei servizi sanitari
DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA
Manna 2012
Recenti acquisizioni sulla
patogenesi della depressione:
è un patologia neurodegenerativa reversibile ?
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Manna 2012
Ruolo dei sistemi monoaminergici cerebrali nella depressione
Manna 2012
Neurotrasmettitoriale
Ormonale
Immunologica
Neurotrofica
Patogenesi
della depressione
5HT - NE- DA
HPA - HPT
NK - IL
BDNF - NGF
Manna 2012
ECM
Glia Glu
Glu
Glu GABA
Glia Glu
Glu
Glu
Glu
Glu
Glu Glu
Glu
GABA
Soggetti sani
Malati psichiatrici
Ridotta Vulnerabilità
Alta Vulnerabilità
Fattori trofici Neurogenesi
NA/5HT
BDNF
GABA DA/ACh
Modificata da TINS, 2004. Manna 2012
+ +
BDNF
Plasticità neuronale
Espressione genica di fattori trofici
Neurogenesi
Manna 2012
Neurogenesi nell’ippocampo adulto
Cameron HA et al, 2006.
Stress Glucorticoidi
Età Droghe
Glutammato Depressione
Ambiente arricchito Esercizio fisico
Apprendimento Memoria
Trauma – Ischemia Antipsicotici atipici
Steroidi Litio - Antidepressivi
Manna 2012
Sistema immune
La desensibilizzazione dei recettori
per il cortisolo induce disturbi nella trasmissione
noradrenergica e serotoninergica
Desensibilizzazione dei recettori per il
cortisolo, aumentata attività dei macrofagi e aumentato rilascio
di citochine pro-infiammatorie
Neurotrasmettitori
Corteccia
Pituitaria
Ipotalamo
Ippocampo Amigdala + Ipersecrezione
di CRF
Feedback negativo alterato dal cortisolo
Ipertrofia surrenale
Eccesso di cortisolo rilasciato
Cortisolo -
+
+
Immuno- trasmettitori
+
ACTH
-
- +
AVP
CRF
Cortisolo
Corteccia surrenale
Cortisolo
Circolazione Feedback negativo alterato dal cortisolo
+
Neuropeptidi
-
Manna 2012
Fattori fisiologici
NO/PGE2
IFNa
CHR attivazione
IDO induzione
Deplezione di triptofano
Ridotta sintesi di 5HT
Variazioni neuro trasmettitoriali
HPA Iperattività
Sintomi Depressivi
Citokine pro-infiammatorie
Manna 2012
IFNa interferon alpha
IDO indolamine 2,3 deoxygenase
Variabile
Primo episodio
depressivo Controlli
Multipli episodi
depressivi Controlli
n 20 20 17 17
Depressione passata
Stadio molto
iniziale 6.0 6.0
Volume ippocampo destro (mm3)
2,793 303.8
2,784 342.2
2,392 256.7*
2,692 190.1
Volume ippocampo destro (mm3)
2,738 301.1
2,761 368.4
2,381 273.5*
2,703 249.0
Decorso della malattia,
volume e funzione ippocampale
nella depressione maggiore
MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387. Manna 2012
Ruolo dell’ippocampo nella patofisiologia della
depressione maggiore
Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426.
Paziente con depressione ricorrente Soggetto di controllo
A B
Manna 2012
Ippocampo
normotrofico Ippocampo
ipotrofico
CORTECCIA (OFC)
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
Ippocampo Elaborazione
cognitiva ed
emotiva delle
memorie
CORTECCIA (DLPFC)
PREFRONTALE DORSALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
Lobo
Temporale
Mediale ed
Amigdala attivazione motoria
“emotiva”
Aree primarie
corticali motorie e sensoriali
Nuclei della
base striato e talamo
Studi di neuro-imaging della depressione
Manna 2012
Studi di neuro-imaging della depressione
La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia:
nella depressione unipolare e bipolare
diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche, dell’ippocampo e delle aree prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale
e corteccia dorso-laterale);
nella depressione bipolare ed in pazienti tendenti alla suicidalità aumento dell’amigdala.
Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano con la cronicità della malattia, in particolare per la
corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo.
Manna 2012
ECM
Studi di neuro-imaging della depressione
Questo suggerisce che meccanismi neuroplastici disfunzionali e neurodegenerativi possono
partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la cronicizzazione.
L’ippocampo, inoltre, sarebbe particolarmente ridotto in soggetti con depressioni pregresse e protratte esperienze avverse di vita, potendo questo rappresentare un endofenotipo condiviso da patologie psichiatriche stress
correlate.
Manna 2012
ECM
Studi di neuro-imaging della depressione
In conclusione:
1. Il compartimento limbico-ventrale
(ippocampo, giro cingolato, corteccia fronto-orbitale) sembra principalmente alterato
nella depressione unipolare.
2. Il compartimento limbico-dorsale
(circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in
particolare nella depressione bipolare.
Manna 2012
ECM
Manna 2012
Manna 2012 Manna 2012
Manna 2012
Disturbi dell'Umore,
Fibromialgia (FM) e
dolore neuropatico
(NP), possono avere in
comune condizioni
patogenetiche sistemiche.
Compromissione delle funzioni
omeostatiche dei circuiti prefrontali
e cortico-limbici nella MDD ed effetti
sul sistema nervoso autonomo,
neuroendocrino e neuroimmune.
PVN = paraventricolar nucleus of
hypothalamus
IL = interleukin
TNF - Alpha = Tumor Necrosis Factor alpha
Ach = acetylcholine
V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2012
Depressioni associate o secondarie
ad altre condizioni patologiche
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Manna 2012
versante somatico • disturbi muscolari • astenia • disturbi cardio-circolatori • disturbi gastro-intestinali • disturbi sessuali • disturbi endocrini • cefalea • sintomatologia dolorosa • disturbi del sonno
depressione maggiore manifestazioni cliniche
versante psichico • umore depresso • rallentamento • anedonia •“tedium vitae” • ansia • agitazione • ritiro sociale • idee deliranti congrue all’umore • idee deliranti incongrue • allucinazioni • iporessia/iperfagia
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 Manna 2012
disturbi depressivi: versante psichico
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
depressione maggiore distimia/ ciclotimia ep. singolo
ricorrente atipica in remissione
parziale
umore depresso ++ + + +
rallentamento ++ +
anedonia ++ + + +
“tedium vitae” + +
ansia + + + +
agitazione + ++ +
idee deliranti + +
allucinazioni + +
ritiro sociale + + + +
disturbi alimentazione
iporessia + +
iperfagia ++ +
+ frequente e/o grave
++ molto frequente e/o molto grave
Manna 2012
disturbi depressivi: versante somatico
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
depressione maggiore
distimia/ ciclotimia ep. singolo
ricorrente atipica in remissione
parziale
Algie muscolari + + + ++
Astenia – Fatica ++ + + ++
Cefalea tensiva + + + ++
Paralisi plumbea ++
disturbi sessuali: impotenza ++ +
frigidità ++ +
disturbi endocrini: ritmo cortisolico + +
ciclo mestruale + +
alterazioni tiroidee + +
disturbi gastrointestinali + + + ++
disturbi cardiocircolatori + + + +
disturbi del sonno insonnia ++ + +
ipersonnia ++ +
+ frequente e/o grave
++ molto frequente e/o molto grave
Manna 2012
• Disturbi metabolici
• Diabete mellito
• Disturbi dell’alimentazione e dell’apporto nutrizionale
• Sindromi carenziali
• Anemie
• Disordini endocrini
• Effetti collaterali dei farmaci
• Neoplasie
• Deficit cognitivi iniziali
• etc.
Patologie e condizioni che possono
causare sintomi di depressione
negli anziani
Manna 2012
MALATTIE ORGANICHE COMUNEMENTE
ASSOCIATE AD UNA SINDROME DEPRESSIVA
MALATTIE SNC M. di Parkinson, Demenze, Ictus, Epilessia temporale, M. Huntington,Traumi cranici, Emorragia subaracnoidea
MALATTIE ENDOCRINE Ipotiroidismo, Diabete, M. di Addison, M. di Cushing, Iperparatiroidismo
NEOPLASIE Cerebrali, polmonari, renali
ALTRE MALATTIE Lupus eritematoso, Fibromialgia, Artrite reumatoide, Infezioni virali
Manna 2012
TASSI DI PREVALENZA DELLA DEPRESSIONE
RIPORTATI IN PAZIENTI CON MALATTIE ORGANICHE
Evans et al, 1999
Diabete
Artrite reumatoide
Infarto miocardico
Morbo di Alzheimer
Tumori
Morbo di Parkinson
Ictus cerebrale
0
Pazienti depressi (%)
50 60 10 20 30 40
Manna 2012
• Ormoni steroidei ed
anabolizzanti
• Farmaci antiaritmici
(amiodarone, etc.)
• Farmaci anticonvulsivanti
• Barbiturici
• Benzodiazepine
• Carbidopa or levodopa
• Alcuni antagonisti beta-
adrenergici (propranolo)
Farmaci che possono causare
sintomi di depressione
• Clonidina
• Beta-interferone e farmaci che agiscono sulle citochine (IL-2)
• Preparazioni a base di digitale preparations
• Glucocorticoidi (prednisone)
• Bloccanti H2
• Metoclopramide
• Oppioidi
D. Rogers et. al. General Drug Associated with Depression. Psychiatry. 5, Dec. 2008. 28-41.
Sidhuk et. al. Watch for Psychotropics Causing Psychiatric Side Effects. Current Psychiatry. August 2009. 61-74.
Manna 2012
• Esami ematochimici (elettroliti, creatininemia, Ca++, glucosio, etc.)
• Esami ematologici (emocromo con formula, etc.)
• Dosaggio serico dei farmaci (anticonvulsivanti, antidepressivi, digossina, teofillina etc.)
• Funzione tiroidea (T3, T4, TSH)
• ECG con studio QTc
• Livello dei folati
• 25 OH Vit. D
• Vitamina B12
Test di laboratorio utili nella
diagnosi differenziale
Manna 2012
Relazione tra malattie cardio-
vascolari e tono dell’umore
• La depressione è comune nella fase post infartuale, presentandosi in circa il 25-30% dei pazienti.1
• Le malattie cardiache, come altre malattie mediche, si associano a un aumentato rischio di depressione.
• La depressione, di per sè, aumenta il rischio di malattia cardio-vascolare.
• Il trattamento della depressione post-infarto miocardico con sertralina (studio SADHART) è sicuro ma i benefici rispetto al placebo sono modesti.2 Lo studio SADHART ha incluso pazienti da 5 a 30 giorni dopo l’infarto acuto miocardico e non ha evidenziato nessun effetto significativo del farmaco sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca.
• In genere i triciclici vanno evitati nei tre mesi successivi ad un infarto miocardico.
• Particolare attenzione va riservato agli effetti degli SSRI sul tratto QTc (torsione di punta).
1Aben et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 74:581-5 2Glassman et al. JAMA 2002 288:701-9 Manna 2012
Effetti della depressione sul
decorso clinico post infartuale
• L’insorgere di una
depressione post-infartuale ha
effetti prognostici negativi
quoad vitam
• Le persone anziane con
depressione post-infartuale
hanno più probabilità di
morire entro quattro mesi
dall’infarto e di presentare
scarsa compliance terapeutica
(beta bloccanti, statine, etc.)
Romanelli et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50:569-70.
Manna 2012
• Un episodio depressivo che insorge entro 6-12 mesi dopo un ictus è molto frequente.
• Si stima che disturbo dell’umore si verifichi in circa il 30% dei sopravvissuti, anche se esiste una notevole variabilità fra studio e studio, legata a problematiche diagnostico-metodologiche.
• I fattori di rischio per l’insorgenza della depressione post-ictale includono l’estensione della lesione, la presenza di afasia, lo scarso supporto sociale, la pregressa storia di depressione.
• La sede di lesione sembra essere meno importante di quanto si pensasse una volta.
• Formulare una diagnosi di depressione post-ictus richiede attenzione, in quanto esiste un elevato rischio di sovrastima o sottostima diagnostica, in parte attribuibile alla presenza di sintomi somatici ed in parte alle differenti modalità di approccio degli esaminatori.
Depressione post-ictus
Manna 2012
• L’eziopatogenesi della depressione post-ictus è multi-fattoriale.
• Disturbi neuro-psicologici quali afasia, aprassia, agnosia, anosognosia, neglect e deterioramento cognitivo possono influire sia sulle possibilità di comunicazione sia sull’attendibilità delle risposte dei pazienti con depressione post-ictus.
• I pazienti con depressione post ictus presentano, rispetto ai pazienti depressi, minore melanconia ma più segni fisici (astenia, disturbi del sonno, disturbi dell’appetito, deficit di concentrazione, etc.)
• Lamentano molti più sintomi somatici dei pazienti con postumi di ictus non depressi.
• L’insorgenza dei sintomi depressivi dopo un ictus non è significativamente dissimile da quella che si osserva dopo infarto miocardico.
Manna 2012
Depressione post-ictus
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
I disturbi affettivi sono patologie psichiatriche comuni e
invalidanti, piuttosto frequenti negli anziani.
I disturbi depressivi, compresa la depressione maggiore, la distimia
e la depressione subsindromica si verificano in circa il 40%
dei residenti in comunità per persone anziane.
Copeland et al. World Psychiatry 2004; 3:45–49.
Costa et. Al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:17–27.
Il disturbo bipolare negli anziani è molto meno comune di
quanto la depressione ed è valutato per interessare 0,5-1% di la
popolazione anziana. Ihara et al. Environ Health Prev Med 1998; 3:44–49.
Sajatovic M, Chen P. Geriatric bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:319–333.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Gli episodi affettivi non trattati si associano a
conseguenze negative a breve e lungo termine negli anziani:
• una maggiore prevalenza di comorbidità mediche,
• una più alta mortalità,
• un aumentato rischio di suicidio,
• un peggioramento della qualità della vita,
• la perdita di produttività,
• il deficit cognitivo,
• il declino funzionale e cambiamenti strutturali del cervello. Blay et al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:790–799.
Bell-McGinty et al. Am J Psychiatry 2002; 159:1424–1427.
Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595.
Grabovich et al. Am J Geriatr Psychiatry 2010; 18:227–235.
La maggior parte di queste deleterie conseguenze
può essere evitata con successo trattando l'episodio affettivo. Lavretsky et al. J Clin Psychiatry 2005; 66:964–967.
Butters et al. Am J Psychiatry 2000; 157:1949–1954.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Manna 2012
I principali obiettivi del trattamento antidepressivo sono:
1. ottenere la remissione dei sintomi depressivi,
2. prevenire le ricadute e le recidive degli episodi depressivi,
3. permettere il recupero funzionale.
Gli esiti del trattamento si basano su diversi fattori, compresa una
valutazione diagnostica appropriata che comprende
l'identificazione e la gestione delle comorbidità e dei
sottostanti fattori psicosociali, che hanno un impatto sulla
corretta scelta delle risorse disponibili e
delle opzioni di trattamento.
Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136.
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Negli ultimi anni, nuovi studi si sono concentrati sullo sviluppo di
strategie per aumentare la percentuale di remissione durante la
fase acuta di trattamento, nonché per mantenere la risposta
antidepressiva nella fase di mantenimento.
Inoltre, alcuni studi hanno mirato a identificare i predittori di risposta
antidepressiva.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) restano la prima scelta per il trattamento farmacologico
della depressione maggiore negli anziani.
Questi farmaci sono efficaci quanto gli antidepressivi triciclici, ma
sono più sicuri e più tollerabili.
Roose & Schatzberg. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:S1–7.
Forlenza et al. Int Psychogeriatr 2001; 13:75–84.
Pinquart et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1493–1501.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Una grande percentuale di pazienti anziani presenta una
risposta parziale al trattamento antidepressivo e solo pochi
(<30%) mostrano una remissione completa. Azar et al. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26:48–55.
La persistenza di sintomi depressivi residui durante il
trattamento antidepressivo è comune ed è stata associata a un
maggior rischio di recidiva e alla ricorrenza. Conradi et al. Psychol Med 2011; 41:1165–1174.
Dombrovski et al. J Affect Disord 2007; 103:77–82.
Nuovi approcci farmacologici efficaci dovrebbero indurre la
remissione completa di un episodio depressivo a breve e lungo
termine nel follow-up. Andreescu & Reynolds 3rd. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:335–355.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
In uno studio clinico randomizzato, Reynolds et al. hanno valutato se
l’aggiunta di una Psicoterapia Interpersonale (IPT) o della
Depression Care Management (DCM), oltre al trattamento con
escitalopram potesse aumentare i tassi di remissione in soggetti
anziani depressi in fase acuta.
Dopo 6 settimane con 10 mg di escitalopram, il 29% dei pazienti
aveva risposto adeguatamente al trattamento antidepressivo.
I pazienti che hanno risposto parzialmente o che erano non
respondent sono stati randomizzati per ricevere in associazione
IPT o DCM.
Le percentuali di remissione sono stati 58% e 45%, rispettivamente.
Queste strategie non farmacologiche sono efficaci per
migliorare i tassi di remissione nei pazienti anziani e dovrebbero
essere considerate nei pazienti che non raggiungono la
remissione completa con antidepressivi da soli.
Reynolds et al. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25:1134–1141.
Manna 2012
Effetto combinato dei trattamenti
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
La depressione con sintomi psicotici è comune tra i pazienti anziani
e rappresenta una grande sfida terapeutica.
E 'ampiamente accettato che il trattamento dovrebbe includere
l'associazione di antidepressivi e antipsicotici per migliorare
l'efficacia del trattamento. Tuttavia, pochi studi hanno valutato
l'efficacia antidepressiva in pazienti anziani con episodio psicotico
depressivo. Lam et al. J Affect Disord 2009; 117 (Suppl 1):S26–43.
In uno studio clinico randomizzato di 12 settimane, Meyers et al.
hanno valutato l'efficacia della monoterapia con sertralina o
olanzapina vs olanzapina combinata con la sertralina in un
gruppo di pazienti anziani con depressione psicotica.
Il trattamento combinato era superiore ad olanzapina solo nella
remissione (odds ratio = 1.34, P = 0.01). Meyers et al. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:838–847.
Manna 2012
DEPRESSIONE
Esordio subdolo Riconoscimento familiare precoce
Progressione rapida
Inabilità instabile nel tempo
Il paziente ammette i deficit
Appare depresso ed
anedonico
Pensiero astratto usualmente conservato
“Non so” come risposta alle domande
Paziente spesso indifferente
Diagnosi Differenziale DEMENZA
Esordio subdolo
Riconoscimento familiare tardivo
Progressione lenta
Inabilità consistente, graduale, lenta,
progressiva
Il paziente nega o sottostima i deficit
Non appare depresso
Euedonico
Pensiero astratto assente o
deficitario
Errori nelle risposte alle domande
Tenta di nascondere il deficit
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il deficit cognitivo è un'altra caratteristica comune della
depressione negli anziani. Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595.
Gli studi hanno associato la presenza di deficit cognitivi, in particolare
con disfunzione esecutiva, con una peggiore risposta al
trattamento antidepressivo. Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136.
Le strategie terapeutiche mirate al potenziamento cognitivo
possono essere utili nel breve e nel lungo termine in associazione
al trattamento antidepressivo. In uno studio clinico randomizzato,
l'inibitore della colinesterasi donepezil, 10 mg al giorno, è stato
aggiunto al trattamento antidepressivo (la maggior parte dei
pazienti era trattata con sertralina). I pazienti che sono stati
randomizzati a ricevere donepezil hanno mostrato un
miglioramento lieve, ma significativo, in termini di prestazioni della
funzione mnesica rispetto a quelli trattati con placebo. Pelton et al. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23:670–676.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Le conseguenze della depressione negli
anziani richiedono seria attenzione a causa del
rischio sproporzionato di suicidio.
Per l'anno 2000, il 13% della popolazione degli
Stati Uniti aveva più di 65 anni e il tasso di
suicidio in questa fascia di popolazione
rappresentava il 18% di tutti i suicidi.
Geriatric Nursing (26)3: 2005
http://www.cdc.gov/ncipc/wisqars/default.htm
Manna 2012
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Obiettivi della terapia:
migliorare l'umore, il funzionamento e la qualità della vita.
Obiettivi del trattamento di un episodio depressivo acuto
sono:
il raggiungimento del recupero funzionale
la prevenzione di futuri episodi di depressione.
Il risultato dovrebbe indurre una completa risoluzione dei
sintomi, non solo una riduzione dei sintomi depressivi.
Per raggiungere questi obiettivi sono generalmente richieste tra
fasi di trattamento.
Manna 2012
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Fase acuta (contrastare l’episodio corrente) Durata: circa 3 mesi.
Obiettivo è il recupero completo di segni e sintomi dell’episodio
acuto
Fase di mantenimento 1 (prevenire una ricaduta) Durata: 4-6 mesi.
Obiettivo è quello di prevenire le ricadute con sintomi che continuano
a diminuire e con miglioramento funzionale.
Fase di mantenimento 2 (evitare il ripetersi di episodi in futuro)
Durata: 3 mesi o più.
Obiettivo è quello di prevenire il ripetersi di un nuovo episodio
depressivo
Manna 2012
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
I pazienti devono essere monitorati per la risposta al trattamento:
• Osservazione della risoluzione di segni e sintomi della
depressione
• Documentazione del miglioramento nei punteggi degli
strumenti di screening
• Miglioramento della partecipazione alle attività abituali
• Miglioramento della qualità e quantità di sonno
• Monitoraggio attento dei pazienti riguardo gli effetti collaterali
e le interazioni con altri farmaci
Manna 2012
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Farmacodinamica e farmacocinetica:
effetto delle malattie e dell’età • La malnutrizione e l’infiammazione cronica inducono una ridotta sintesi
delle proteine plasmatiche con conseguente maggiore quota di farmaci liberi.
• Malattie croniche del fegato alterano la cinetica dei farmaci.
• Ridotto GFR induce una riduzione della clearance del litio.
• Sistema cardiovascolare - diminuita risposta dei barocettori - aumentata ipotensione posturale.
• Variazioni nella motilità intestinale predispongono alla stitichezza ed alla occlusione.
• Prostatismo predispone alla ritenzione.
• Demenza - predispone al delirio ed agli effetti collaterali motori.
• Alterazioni funzionali del sistema extrapiramidale e vestibolare predispongono ad effetti collaterali come atassia e disturbi dell'andatura.
Manna 2012
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Evidence Based Medicine (EBM):
utilità clinica e limiti
nell’approccio alla
psicofarmacologia
in età senile.
Manna 2012
Linee Guida e Raccomandazioni
Livello di evidenza
tipo di studio +
qualità della valutazione
Grado di evidenza
• Consistenza dell’evidenza
• Generalizzabilità dei risultati
• Impatto clinico
• Implicazione di risorse
Revisione sistematica della
Letteratura
Insieme degli studi validati
di evidenza clinica
Giudizio di una
Commissione
multidisciplinare per la
stesura di Linee Guida
Grado di raccomandazione
Manna 2012
Livelli di Evidenza
Livelli Descrizione
1++ Meta-analisi di alta qualità, revisione sistematica di RCT con un rischio molto
basso di bias.
1+ Meta-analisi ben condotta, revisione sistemica di RCT con un basso rischio di
bias.
1- Meta-analisi, revisione sistemica di RCT con un alto rischio di bias.
2++ Revisione sistematica di alta qualità di studi caso-controllo o di studi di coorte.
Studi caso-controllo o di coorte di alta qualità con un rischio molto basso di bias.
2+ Studi caso-controllo o di coorte di buona qualità con un rischio basso di bias.
2- Studi caso-controllo o di coorte di scarsa qualità con un elevato rischio di bias.
3 Studi non-analitici: case report, case series.
4 Opinione degli esperti (Esperienza personale)
SIGN 2001 Manna 2012
Grado di raccomandazione
Grado Descrizione
A
• Almeno una meta-analisi, revisione sistematica, o RCT classificato come 1 + +,
e direttamente applicabile alla popolazione target.
• Una revisione sistematica di RCT o un insieme di elementi di prova consistenti
principalmente di studi valutati come 1 +, direttamente applicabili alla
popolazione target, che dimostrano la coerenza complessiva dei risultati.
B
• Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 + +, direttamente applicabili
alla popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati.
• Evidenza estrapolata da studi classificati come 1 + + o 1 +.
C
• Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 +, direttamente applicabili alla
popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati.
• Evidenza estrapolata da studi classificati come 2 + +.
D
• Evidenza di livello 3 or 4.
• Estrapolazione dell’evidenza da studi valutati come 2+.
SIGN 2001 Manna 2012
Problemi e limiti della psicofarmacologia
‘evidence-based’ negli anziani
• In molte aree della psicofarmacologia geriatrica, le prove di livello 1 mancano.
• Le “evidenze” possono non essere applicabili in modo estensivo: ad esempio i trials sull’uso di antipsicotici atipici nella demenza hanno utilizzato: dosi fisse per 6-12 settimane; popolazioni in casa di riposo > 80; esclusi pazienti più anziani, incluso pazienti anziani atipici.
• Linee guida a volte sono basate su prove scarse e non sufficientemente controllate.
• Good Old Boys Sat At Table (GOBSAT) = Linee Guida basate sulla saggezza percepita piuttosto che sulle attuali evidenze scientifiche.
• Può essere viziata da conflitti di interessi non dichiarati.
Manna 2012
Cochrane systematic review
• Diciassette studi hanno fornito dati per le analisi di confronto sull'efficacia del trattamento antidepressivo contro placebo.
• Le analisi di efficacia si sono basate su 245 pazienti trattati con TCA (223 con placebo), i pazienti trattati con SSRI 365 (372 con placebo) e 58 pazienti trattati con IMAO (63 con placebo).
• Le dimensioni dell'effetto standardizzato per i tre gruppi sono state rispettivamente: TCA; OR: 0.32 (0.21,0.47), SSRI, OR, 0.51 (0.36,0.72), IMAO: 0,17 (0.07,0.39).
• TCA, SSRI e IMAO sono efficaci nel trattamento di pazienti anziani e dei pazienti ricoverati in comunità che possono avere una grave malattia fisica (1A).
• Almeno sei settimane di trattamento antidepressivo è consigliato per ottenere effetti terapeutici ottimali.
• Ci sono poche prove riguardo l'efficacia del trattamento a basse dosi TCA.
Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A.. Antidepressants versus placebo for the depressed elderly (Cochrane Review). In:
The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd Manna 2012
Linee guida basate sull’evidenza
nella farmacoterapia
della depressione negli anziani
• La revisione di letteratura basata sulle evidenze dimostra che
gli antidepressivi sono superiori al placebo nel trattamento della depressione nelle persone anziane.
• SSRI, TCA ed eterociclici sono efficaci.
• Livello di evidenza 1A esiste per alcuni SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram).
Manna 2012
Raccommandazioni per il
trattamento farmacologico della
depressione negli anziani
• SSRIs o SNRI: farmaci di prima linea per la
depressione maggiore.
• TCA: farmaci di seconda linea – possono
essere più efficaci nella depressione
melanconica – preferibili i derivati con
amine secondarie come lofepramine e
nortriptilina.
Manna 2012
Risposta al trattamento
• Il 40% dei casi di
depressione
maggiore non
risponde alla
farmacoterapia
iniziale entro sei
mesi
• Un’ulteriore
percentuale (15%
al 25%) raggiunge
la remissione con la
continuazione del
trattamento
Monoterapia
non riesce nel
35-45%
Responsivi alla
farmacoterapia
iniziale
40%
Responsivi al
trattamento continuo
15-25% GRS, 2006
Manna 2012
Risposta al trattamento L'errore più comune nella prescrizione è legato al mancato
aumento della dose al livello raccomandato entro le prime 2 settimane di trattamento
Quando la monoterapia fallisce:
- considera il passaggio ad un’altra classe di farmaci
- integra folati (il 5-metil-tetraidrofolato MTHF aumenta la sintesi di tetraidropterina BH4 che è cofattore essenziale per la velocità di sintesi delle monoamine), omega 3
- associa carbonato di litio, triiodotironina, ormoni sessuali (modulatori tri-monaminergici)
- associa ipnotico Z (zolpidem, zaleplon, zopiclone) modulatori allosterici positivi (PAM) dei recettori GABA-A
- associa antipsicotici atipici (quetiapina, aripiprazolo, etc.)
- aggiunge psicoterapia, fototerapia, VNS (stimolazione del nervo vago), TMS (stimolazione magnetica transcranica), DBS (stimolazione cerebrale profonda)
- consulta un internista ? ! ? ! ?
Manna 2012
Risposta al trattamento
Motivi per la risposta parziale
o per il fallimento del trattamento
1. La demenza che si confonde con la depressione o accompagna la depressione in tarda età
2. Psicosi concomitante (interferisce con la diagnosi e il trattamento della depressione)
3. La compliance terapeutica è spesso insufficiente tra i pazienti depressi
www.medscape.com/viewarticle/41887
Manna 2012
Stabilizzatori dell’umore
negli anziani
• Litio: la contrazione relativa dei volumi idrici di distribuzione induce una maggiore concentrazione nei tessuti.
• Livelli terapeutici più bassi (0.2 - 0.6 mmol / l).
• Effetti collaterali precoci e importanti, anche a livelli terapeutici, possono essere legati alla neurotossicità del litio: diminuzione della memoria, disorientamento, EPS, discinesia, andatura impacciata, disartria, perdita della coordinazione motoria.
• Può verificarsi una disfunzione del nodo del seno (bradicardia).
• Valproato e carbamazepina sono valide alternative, ma meno studiate nei pazienti anziani.
Manna 2012
Trattamento della
depressione resistente
• Quando un paziente non risponde a due trattamenti antidepressivi con diversi principi attivi assunti a dose adeguata per un adeguato periodo di tempo, è considerato resistente al trattamento
• Assicurarsi che la diagnosi sia corretta
• Assicurarsi circa l’assunzione dei farmaci prescritti
• Assicurarsi che il dosaggio sia adeguato per il tempo necessario cioè almeno di 6 settimane
• Possono complicare la risposta: i disturbi di personalità, altri problemi di salute, l’abuso di droghe, fattori psicosociali
• Il passaggio da un SSRI ad un altro in grado di offrire la risposta migliore
• La commutazione tra TCA è di dubbio beneficio
• Strategie di augmentation in particolare l’associazione di litio può provocare la conversione da non-responder a responder nel 50% dei casi
Manna 2012
Trattamento della resistenza:
problemi con i farmaci • Il trattamento della resistenza negli anziani può essere
problematico in termini di gestione se ci sono condizioni di comorbidità come: insufficienza cardio-circolatoria;cardiopatia ischemica ed insufficienza renale.
• Antidepressivi come i triciclici, che possono causare ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa devono essere usati con cautela nei pazienti con angina ed insufficienza cardiaca.
• L’uso di triciclici può essere problematico nei pazienti con blocco di branca o con disturbi della conduzione AV, potendo indurre un arresto cardiaco.
• Il litio deve essere usato con cautela nei soggetti che assumono diuretici, che hanno disfunzione renale o che assumono cronicamente farmaci antinfiammatori non steroidei.
Manna 2012
SSRI e iponatremia
• La maggior parte dei casi di iponatriemia sintomatica indotta da SSRI si è verificata in persone anziane (79%) e di sesso femminile (74%).
• La maggior parte dei casi si verifica entro il primo mese di trattamento.
• I fattori di rischio comprendono:l’età avanzata, il sesso femminile, la storia precedente e l'uso di farmaci concomitanti che possono abbassare il sodio, in particolare i diuretici.
Movig et al. Br J Psychopharmacol 2002, 53:363-9 Manna 2012
Psicofarmaci e QTc
• Il rischio di un prolungamento del QTc espone alla Torsione di Punta (TP) potenzialmente letale
• QTc > 500msec si associa ad un aumentato rischio di TP
• I farmaci prolungano il tratto QTc bloccando i canali del potassio
• Tioridazina, pimozide e droperidol hanno un ‘Black Box’ warning
• Il sertindolo è stato sospeso dalla prescrivibilità per un prolungamento del tratto QTc
• Può essere indotto anche dall’aloperidolo ed altri neurolettici ed antipsicotici atipici
• L’interazione con inibitori del CYP3A4 può aumentare il rischio di prolungamento del QTc.
Glassman & Bigger Am J Psychiatry 2001 158:1774-1782
Manna 2012
Very low effect Low effect Moderate
effect
High effect Unknown
effect
Olanzapine
Amisulpiride
Sulpiride
Aripiprazole
SSRIs (except
citalopram)
Reboxetine
Nefazodone
Mirtazapine
MAOIs
Carbamazepine
Gabapentin
Lamotrigine
Valproate
Benzodiazepines
Clozapine
Haloperidol
Risperidone
Citalopram
Venlafaxine
Trazodone
Lithium
Chlorpromazine
Quetiapine
Ziprasidone
Zotepine
TCAs
IV antipsychotic
Thioridazine
Pimozide
Sertindole
Flupenthixol
Loxapine
Trifluperazine
*Maudesley Prescribing Guidelines 7th Edition
Low=severe prolongation after OD or small average increases <10msec at clinical doses
Moderate=clinical doses seen to prolong QTc by >10msec
High=clinical doses seen to prolong QTc by >20 msec and/or ECG monitoring mandated
Effect of psychotropics on QTc*
Manna 2012
Antidepressants Cardiac effects Acute MI* Angina Heart failure Other comments
Tricyclics Increased heart rate, orthostatic
hypotension, slowing of cardiac
conduction, type 1A antiarrhytmic
activity
Contra-
indicated
May be best avoided due to
potential for hypotension
resulting in rebound
tachycardia
May be best avoided due
to potential for
hypotension
Nortriptyline is less likely to
cause postural hypotension.
Lofepramine has a relative
lack of anticholinergic side
effects
SSRI s Limited data to date would suggest that
SSRIs are relatively safe but consider
hyponatraemia and bradycardia
Sertraline studied in
acute MI and has no U.K.
licensed restriction post
MI
Buproprion Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
MAOI s Decreased heart rate, orthostatic
hypotension, risk of hypertensive
crisis, may cause arrhythmias and
reduced left ventricular function.
May be best avoided due
to range of potential
cardiac effects
May be best avoided due to
range of potential cardiac
effects
May be best avoided due to
range of potential cardiac
effects
Interactions – always
carry MAOI card
Moclobemide Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Mianserine Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Risk of bone marrow
depression – blood tests
recommended every 4
weeks during first 3 months
and in those who develop
infection
Mirtazepine Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Rarely blood
dyscrasias
Nefazadone Limited data to date would suggest that
it is relatively safe but consider
postural hypotension
Very limited data but need
to consider potential impact
of important cardiac effects
listed in 1st column
Very limited data but need to
consider potential impact of
important cardiac effects listed in 1st
column
Reboxetine Increased heart rate, orthostatic
hypotension at higher doses, rhythm
abnormalities and ectopic beats may
occur
Trazodone Can cause significant postural
hypotension and may be
arrhythmogenic in those with co-
morbid heart disease
Very limited data but need
to consider potential impact
of important cardiac effects
listed in 1st column
Very limited data but need to
consider potential impact of
important cardiac effects listed in 1st
column
Venlafaxine Limited data to date would suggest that
it is relatively safe but need to monitor
BP [especially at higher doses].
Reports of hyponatraemia.
Can cause hypertension
which may have a negative
effect
*Lawlor & Swanwick in Vascular Diseases and Afffective Disorders Chiu, Ames & Katona Dunitz 2002 Manna 2012
• E’ opportuno ricercare la possibile presenza di depressione post-ictus già in fase acuta, prima di iniziare la riabilitazione e comunque durante il primo anno dall’evento, allo scopo di ridurre la disabilità del soggetto, il carico sul caregiver ed i costi della malattia.
• La depressione post-stroke è tuttora un disturbo largamente non trattato, anche se esistono evidenze che i farmaci antidepressivi possono essere utili.
• Un trattamento antidepressivo può influenzare positivamente il recupero funzionale, ma non annullare l’impatto sfavorevole della depressione sullo stesso recupero.
Trattamento della depressione
post-ictus
Manna 2012
Study Patient
population
No Criteria Drug / dose Effect
Reding et al. 1986 Stroke
rehabilitation
27 Zung score Trazodone 200mg Improvement
in Barthel
Index
Lipsey et al. 1984 Outpatient
rehabilitation
34 DSMIII Nortriptyline 100mg Improvement
in HAM-D
Wiart et al. 2000 Rehabilitation
unit
31 ICD Fluoxetine 20mg Improvement
in MADRS
Anderson et al.
1994 Inpatients and
outpatients
66 HAM-D Citalopram 10-
40mg
Improvement
in HAM-D
Grade et al. 1998 Community
based
rehabilitation
unit
21 HAM-D Methylphenidate
30mg
Improvement
in HAM-D
Robinson et al.
2000 Rehabilitation
unit
104 DSM IV
major and
minor
Nortriptyline
100mg/fluoxetine
40mg vs placebo
Nortriptyline
better than
fluoxetine &
placebo
Evidence base for post-stroke depression
Vataja et al. pp 216 in Vascular Disease and Affective disorders (eds) Chiu, Ames and Katona, Martin Dunitz, London 2002 Manna 2012
• Non ci sono studi RCT di ampie dimensioni sulla depressione post stroke.
• L’evidenza clinica viene da studi su piccola scala contro placebo.
• Gli studi sulla depressione post stroke sono stati svolti su campioni numericamente esigui e con durata di trattamento limitata.
• Per il trattamento farmacologico della depressione post-stroke è indicato l’uso dei farmaci SSRI per il loro migliore profilo di tollerabilità.
• In passato Nortriptilina (25 mg /die) ma i triciclici sono controindicati per gli effetti anticolinergici, cardiotossici e ipotensivanti.
• Evidenza per Sertralina (50 mg/die) Paroxetina (10-20 mg/die) Venlafaxina (75-150 mg / die).
• Utile il Trazodone (75-150 mg /die) per il trattamento di quadri depressivi con agitazione, aggressività ed insonnia, con attenzione agli effetti alfa-litici del farmaco (ipotensione ortostatica).
• Il trattamento va proseguito per almeno quattro-sei mesi.
Trattamento della
depressione post-ictus
Manna 2012
Sintesi conclusiva 1
Negli anziani la depressione è:
– Comune, specialmente come depressione
“minore” o “subsindromica”;
– Associata a comorbidità;
– Difficile da diagnosticare per la
presentazione atipica, più somatica, che si
sovrappone ai sintomi di patologie
concomitanti;
– La diagnosi differenziale deve includere
altre patologie psichiatriche, malattie
fisiche, demenza e lutto.
Manna 2012
Sintesi conclusiva 2
Il suicidio rappresenta un rischio serio nei pazienti anziani soprattutto tra i maschi.
Il trattamento (acuto o preventivo) deve essere individualizzato (tailored = tagliato su misura).
La scelta dell’antidepressivo deve essere basata sull’evidenza, sull’efficacia, sulla sensibilità specifica del paziente, sulle comorbidità, sugli effetti collaterali, sulle interazioni tra farmaci.
Manna 2012
Sulle soglie dell’eternità
Nel 1890,
Vincent van Gogh
dipinse questo quadro
visto da molti critici
come espressione della
sua disperazione.
Van Gogh che soffriva di
depressione si suicidò
in quello stesso anno.
Manna 2012
Grazie per
l’attenzione !
V. Manna 2012
