«Medisin og toppidrett – hva er

prisen?»

Eldre legers forenings vårkurs 09.06.2017

Lillehammer hotell

Per Wiik Johansen

Seksjonsoverlege

Avdeling for farmakologi

Oslo universitetssykehus

PROHIBITED LIST 2017

REVISED EVERY YEAR

Definisjon - doping

Der hvor det forekommer ett eller flere brudd på

antidoping-regelverket forklart under straffebestemmelsene i WADC.

Terapi (”therapy”)

- bringe tilbake til normalsituasjonen (lovlig)

- øke prestasjonsnivået (”enhancement”) - gi fordeler utover normalsituasjonen (ulovlig)

All behandling må vurderes ut fra om det kan øke prestasjonsnivået eller ikke!

• MINST TO AV FØLGENDE KRITERIER MÅ VÆRE TILSTEDE:

• Stoffer eller metoder har potensial til prestasjonsforbedring

• Helserisiko for utøver

• Brudd på idrettens anseelse

• Stoffer og metoders mulighet for å maskere forbudte stoffer og metoder skal også vurderes, samt stoffer som brukes i behandlingen av bivirkninger av dopingmidler.

DOPINGLISTEN - KRITERIER

Prohibited List 2017

• II. IC

• S6. Stimulants

• S7. Narcotics

• S8. Cannabinoids

• S9. Glucocorticoids

• Substances prohibited in particular sports:

– P1 Alcohol

– P2 Betablockers

I. OOC S0. Non-approved substances (in CT) S1. Anabolic agents S2. Peptide hormones, growth factors, related substances and mimetics S3. Beta-2-agonists S4. Hormone and metabolic modulators S5. Diuretics and masking agents M1. Manipulation of blood and blood components M2. Chemical and physical manipulation M3. Gene doping

DOPINGLISTEN FAVNER OGSÅ…

I tillegg til de stoffer som er nevnt som eksempler i dopinglisten er også stoffer med ”liknende kjemisk struktur eller liknende biologisk effekt” anført under noen av gruppene på dopinglisten. - utvider dopinglisten slik at f.eks. stoffer kjøpt i utlandet, naturpreparater og kosttilskudd kan rammes av dopingreglementet - dette rammer også nyutviklede preparater (”designer-dopingmidler” etc) innen de forbudte klasser

DOPINGLISTEN

Stoffer og metoder forbudt i organisert idrett www.wada-ama.org (”gullstandard”) Norsk oversettelse av WADAs liste www.antidoping.no

• BRUK AV LEGEMIDLER…?

Hver gang du skal bruke et legemiddel i enhver form

(piller, injeksjoner, miksturer, salver)

• Sjekk dopinglisten: www.wada-ama.org www.antidoping.no

• Legemidler kjøpt i utlandet kan inneholde stoffer som

står på dopinglisten uten at du vet det

DET ER

ALLTID UTØVERS ANSVAR

DE VIKTIGSTE DOPING-

MIDLENE/-METODENE

Bloddoping: EPO Autologe (eget blod)/homologe (fremmed blod) blodtransfusjoner

Dopingmidler med en effekt på muskelhypertrofi: Anabole steroider Veksthormon Insulin

Stimulerende midler: (Pseudo)efedrin Methylhexanamine

Lokalanestetika • Tidligere på dopinglisten

• Betydelig bekymring blant leger i idrettsmedisinske fora om ”misbruk” med økt skadeomfang som resultat

• Foreslår å sette det inn på listen i en aller annen form, og at bruk krever medisinsk fritak

• Stille krav om at det ikke er lov å konkurrere før det tidligst har gått 24 timer etter injeksjon (unntatt ved tannbehandling og suturering)

• Forslag sendt WADA årlig siden 2004, men ikke vedtatt implementert på

dopinglista

Lokalanestetika

• Idrettsleger bør ha en klar holdning om å ivareta utøvernes helse best mulig – aldri gå på akkord med utøverens helse

– dette innebærer klare holdninger mot bruk av behandling som kan bidra til å

øke skadeomfanget

– sette utøverens helse foran klubbens ønsker eller spillerens eget ønske om å spille viktige kamper kan være vanskelig – legen kan føle seg under press for å klargjøre viktig(e) spiller(e) til avgjørende kamper

• MÅ bevare fagligheten og sette utøverens helse i fokus • ha mot til å stå på sitt – selv om det kan være en svært upopulær avgjørelse der

og da…

DOPINGHISTORIE Europa 1800

• Syklister - ”mirakeldrikker” (eter, koffein, sukker, etanol o.a.)

• Frankrike - ”vin Mariani” (rødvin + kokaekstrakt) – ”vin for atleter”

• Boksere - ”knock-out-drops” (konjakk, stryknin og kokain)

• Hestesport - ”antidoping” (blandet sovemedisin i drikkevannet til konkurrentenes hester)

DOPINGHISTORIE Olympiske leker

• 1904 - St. Louis

Amerikanske maratonløpere – brukte drikke tilsatt stryknin og brandy underveis

• 1908 - London Italiensk maratonløper - ”rekk meg konjakken”

• 1952 - Oslo

Amerikanske skøyteløpere - amfetamin inj. Ny betydning av ”speed scater”

• 1960 - Roma Danske syklist døde - drakk glukose tilsatt amfetamin underveis. Amerikansk hekkeløper

døde - kokain

...øyeblikk…… i dopinghistorien

1988 1967 2002

(Met)amfetamin AAS (stanozolol) EPO (NESP/darbepoetin)

Norwegian doping cases in recent years

• ”Tysse-case” Racewalking

– EPO (CERA)

– Sanctioned with a 2-year ban

• ”Kjærgaard-case” Cycling (stood up after finishing his career)

– many different doping agents,

among them EPO

• ”Vukicevic-case” He was a trainer in athletics/sprint

– AAS

– growth hormone

– several more doping agents

Systemkritikk av

antidopingarbeidet

• Manglende

– ressurser

– kompetanse

– vilje

• til å ta tak i jukset i idretten

«Johaug-saken» • for strengt regelverk? • utfordres rettsikkerheten til utøver?

Trofodermin

«Johaug-saken»

- Stor glipp – en svært trist og helt unødvendig sak - Ingen «dopingsak», men brudd på dopingbestemmelsene - Svært strengt regelverk – ikke noe å gå på - Legen burde fanget det opp, men……. - Johaug stolte på legen, sjekket ikke nok selv (krem) - Svært spesielt produkt (antibiotikum og AAS – fucidin/clostebol) - Merking…….

- Lav konsentrasjon i urin – ingen prestasjonsfremmende effekt - Ingen tidligere indikasjoner på misbruk av stoffer

- Johaug ble trodd - Likevel straff på 13 mndr - Anket og nylig gjennomført forhandlinger i CAS - Dom i saken ila sommeren

Effekter av dopingmidler

ERYTROPOIETIN(ER) ANABOLE ANDROGENE STEROIDER (AAS)

DOPINGMIDLER PÅVIRKER

• Utholdenhet – Stimulantia

– Erytropoietiner (EPO) - mange varianter

• Styrke/muskelmasse

– Androgene/anabole steroider (AAS)

– Veksthormon

– Vekstfaktorer (IGF-1, MGFs)

– Insulin

– SARM’er

– “Myostatin-manipulering”

GENDOPING

Effekt av EPO på hemoglobinnivået

Hemoglobin levels after 30 days of treatment with EPO (1-30) and post

treatment (P1-P30) – 5000 U 3 ganger ukentlig

Birkeland et al., Med Sci Sports Exerc (2000), 32, 1238

Dokumenter fra DDR

Dokumenter fra DDR

(kule)

(diskos))

(slegge)

(spyd)

Gendoping - myostatin

- Mutasjon i myostatin

• - Follistatin er den normale hemmer av myostatin

• - Sette inn et gen som uttrykker

• follistatin

• - Bruk av myostatinhemmere(?)

«Gråsoner» innen dopingfeltet

Gråsoner – - tøy grenser og regelverk til det ytterste - etisk dilemma - gjøres ofte i det skjulte uten offentlighetens lys - motto: «det som ikke er forbudt er lovlig…..» - overvåkingslisten – overvåker trender i bruk av legemidler/substanser

- «Blood-spinning»

- Meldonium

- Astmasaken

- Høydehusdebatten

Platederiverte preparasjoner (PRP) ”Blood spinning”

- Pasientens eget blod brukes - Lager PRP - Injiserer dette mot skadestedet

- Har vært et komplisert felt i anti- dopingsammenheng - stor behandlingsmessig variasjon over det samme konseptet - Har vært ansett som en noe kontroversiell behandlingsmetode («voodoomedisin) - Økende mengde dokumentasjon foreligger - I økende grad brukt på idretts- skader

Fjernet fra dopinglisten for 2011

Meldonium (Mildronate®)

MELDONIUM PÅVIRKER MANGE ULIKE

BIOKJEMISKE PROSESSER I KROPPEN

– KOMPLISERT VIRKNINGSMEKANISME…..

HOVEDEFFEKTEN AV MELDONIUM ER

IMIDLERTID SOM «KARNITINANALOG»

- HEMMER DANNELSEN AV KARNITIN

ANDRE EFFEKTER AV MELDONIUM UT

OVER DETTE ER NOK OGSÅ INVOLVERT

I DEN TOTALE VIRKNINGEN AV DETTE STOFFET

- Økt utholdenhet - Økt stresstoleranse - Bedre restitusjon - Sentralstimulerende effekt

- Totalt 182 positive Mildronate (meldonium)-saker i 2015 (F/47% og M/53%) = 2,2% av alle saker - Konsentrasjonsområde – mellom 0,1 og 1428 microgr/ml (stort spenn i nivå)

- ca. 2/3 av positive prøver innen styrkeidretter (67%) - ca. ¼ innen utholdenhetsidretter (25%) - ca. ¾ i konkurranse (74%) - ca. ¼ utenfor konkurranse (26%) - sett bruk i en rekke ulike idretter totalt sett, og blant høyt profilerte utøvere – bekymringsfullt!

MJS-case – «step by step»! 1. The whole 24-hour dose of salbutamol was administered over a short period of time (a few hours) just prior to a competition

2. They used a vaporizer/nebulisator to administer the drug (not an inhalator)

3. Very risky business, easy to overdose – and that’s what happened when the urine threshold of 1000 ng/mL was exceeded 5. 6. WADA said: 1600 micrgr/24 hours is reflecting the «given dose», and not the dose entering the body. If 1600 micr is taken via an

inhalator (like this rule is meant to be interpreted), the bioavailability will be about 3-400 micrgr if 20% is deposited in the lungs, while MJS had an amount well beyond that value.

7. «Grey area» – the rules are stretched as far as possible, but in this case the result was a doping rule violation – A TUE should have been submitted if it was medical necessary to exceed 1600 micrgr/24 hrs, and this was not done in this case!

Dopinglisten 2017 - hovedendring

- Salbutamoldosering - inhalert salbutamol – maksimum 1600 mikrogr/24 timer, som før, men ikke overskride

800 mikrogr/12 timer

- inhalert formoterol – maksimum levert dose er 54 mikrogr/24 timer (uendret)

- inhalert salmeterol – maksimum 200 mikrogr/24 timer (tilnærmet uendret)

Doseringsangivelsen for salbutamol blir fra 1. januar 2017 endret og strammet inn. Døgndoseringen er den samme som tidligere (1600 µg/24 timer), men angitt dose per tidsintervall er endret, slik at det nå tydelig angis en maksdose på 800 µg/12 timer. Dette for å hindre at det inntas for store doser salbutamol over kort tid. Dette vil redusere risikoen for dopingsaker som følge av for høy urinkonsentrasjon av salbutamol, og sikre at dette brukes mer i tråd med foreliggende retningslinjer.

Helserisiko ved bruk av doping-midler

• Helserisiko for utøver – ett av kriteriene for om et stoff blir implementert på dopinglista

– alle legemidler/dopingmidler har bivirkningsrisiko

• Helserisiko for utøver har alltid stått høyt i hevd, og i Norge har man vært mye opptatt av dette aspektet

• ”Riset bak speilet” ved bruk av dopingmidler

• Overraskende å se hvilke sjanser unge mennesker tar når det gjelder bruk av dopingmidler – selv om dosene i enkelte tilfeller kanskje er relativt små/moderate

– terskelen for ulike bivirkninger varierer fra person til person

– ofte ingen eller liten medisinsk kontroll ved bruk

Helserisiko ved bruk av doping-midler

Utvikling av legemidler • Ved bruk av legemidler er det lagt ned et enormt apparat for å kvalitetssikre

legemidlenes effekt og sikkerhet (bivirkningsrisiko)

– pasientene skal føle seg trygge

• Dette er gjort gjennom den lovgivningen som er etablert av regulatoriske myndigheter for utvikling av legemidler

• Dette medfører at nye legemidler gjennomgår et enhetlig testregime nedfelt i dyreforsøk, 4 ulike utprøvingsfaser som gjøres på mennesker (fase I – IV)

– tar flere år

– koster enorme summer

– dette får firmaene igjen for ved en patenttid på ca.15 år

• Likevel kan dette gå galt i enkelte tilfeller og medføre alvorlige bivirkninger/død hos enkeltpasienter

Helserisiko ved bruk av doping-midler

Hva så med dopingmidler?

• Bestilling over internett – ingen garanti for at man får det man har bestilt/forventer å få – falske preparater i omløp

• kan ikke (alltid) stole på innholdsdeklarasjonen – for mye/lite av ønsket stoff – annet stoff/legemiddel i tillegg til ønsket stoff – hva med giftighet (toksisitet) og

interaksjoner? – preparat inneholder noe helt annet – forurensninger fra f. eks. produksjonsprosess tilstede i preparatet – obs

injeksjonspreparater » allergiske reaksjoner » uventet toksisitet/giftighet (leveraffeksjon) » infeksjoner

– kosttilskudd med udeklarerte tilsetninger – mange eksempler på dette (AAS, prohormoner, efedrin, legemidler etc)

Kosttilskudd og forurensing

Maughans rules of dietary supplements:

– Hvis det virker er det sannsynligvis forbudt

– Hvis det ikke er forbudt virker det sannsynligvis ikke

– Hvis det lyder for godt til å være sant så er det sannsynligvis det

Ronald Maughan

Professor

IOC Sport Nutrition group

Analyser av kosttilskudd

• Analyser har vist funn av forbudte stoffer i ALLE typer kosttilskudd

• IOC analyserte 634 kosttilskudd i 2002. 14,8% var forurenset

• OL i Sydney 2000

• OLT har risikovurdering av kosttilskudd!

• Kreatin

• Karnitin

• Pyruvat

• Guarana

• Tribulus terrestris

• Urteekstrakter

• Vitamin C

• Sink

• Aminosyrer

• Glutamin

• Ribose

• CLA

• med flere….

Metylheksanamin

• Sentralstimulerende middel (regnes som legemiddel i Norge – lm-lovgivningen gjelder)

• Solgt som slimhinneavsvellende middel til tidlig på 1970-tallet

• Har nå dukket opp igjen i en rekke kosttilskudd (bl.a.

Jack3d, Oxyelite Pro, BSN Endoburn NT, 1.M.R Powder, Hemo Rage Black), ofte som en erstatning for efedrin

• På WADA’s liste siden 2009

• Mange positive dopingprøver både i Norge og internasjonalt

• I Norge – brorparten av sakene skyldes ”pre-workout”-middelet Jack3d (bildet)

• Navneforvirring – ”kjært barn har mange navn” (dimetylpentylamin, pentylamin, 1,3-dimetyl-amyl-amin (DMAA),

geranamin og geranium) – aktsomhet!!!

Helserisiko ved bruk av doping-midler

• Hva så med dopingmidler?

• Bestilling over internett – ingen garanti for at man får det man har bestilt/forventer å få – falske preparater i omløp – kosttilskudd med udeklarerte tilsetninger – mange eksempler på dette – tidligere registrerte legemidler som inngår i kosttilskudd

– designerdop (flere ulike saker kjent – bl.a. THG-saken 2003)

Tetrahydrogestrinon (THG) - 2003

- Dette var et ikke beskrevet stoff når det ble påvist som dopingmiddel i 2003

- Lite kjent om effekt og sikkerhet

- Likevel villighet til bruk

Økt fare for helseskadelige effekter, men likevel i bruk blant utøvere

Helserisiko ved bruk av dopingmidler

• Bestilling over internett – ingen garanti for at man får det man har bestilt/forventer å få – falske preparater i omløp

• kan ikke alltid stole på innholdsdeklarasjonen – for mye/for lite av aktuelt stoff – annet stoff i tillegg – hva giftighet/toksisitet? – preparat med et helt annet stoff – forurensninger fra f. eks. produksjonsprosess tilstede i preparatet – obs

injeksjonspreparater » allergiske reaksjoner » infeksjoner » uventet toksisitet/giftighet

– kosttilskudd med udeklarerte tilsetninger – sett mange ganger – tidligere registrerte legemidler som inngår i kosttilskudd – designerdop (flere ulike saker kjent – bl.a. THG-saken 2003

– legemidler og metoder i utprøvende fase – kommer på dopingmarkedet

lenge før det er godkjent for normal medisinsk bruk (SARM’er)

SARM’er (= Selektive Androgen Reseptor Modulatorer) – S1 • ny type anabole stoffer på markedet i løpet av noen år (er nå i kliniske utprøvinger)

– dette er ikke klassiske anabole steroider (AAS), men de kan likevel binde seg til androgenreseptorer og utøve anabole egenskaper

– full effekt i ”anabole målorganer” som muskler og ben, men kun delvis/redusert effekt i ”androgene vev” som prostata og sædblærer, talgkjertler (+ hypofyse) etc

• god ønsket effekt

• redusert bivirkningspotensial

– disse stoffene gir en renere/mer selektiv anabol effekt og er tenkt brukt som medikamenter i pasientbehandling

– stort potensial for misbruk som dopingmidler

Helserisiko ved bruk av doping-midler

• Spredning av firmahemmeligheter og forsknings-materiale – ”utro tjenere”

• Stoffene havner raskt på dopingarenaen

• Slike stoffer er ikke adekvat uttestet på mennesker før det havner i dopingmiljøer, og det gir grunn til helsemessig bekymring…..

Helserisiko ved bruk av doping-midler

• Underground lab’s – når man ser hvordan dopingmidler blir produsert på

”underground labs” i kjellere og garasjer rundt omkring i bygd og by, så skjønner man at produksjonskontrollen, produktkvaliteten og sikkerheten ved bruk ikke er ofret mange tanker - stikk i strid med forholdene på legemiddelmarkedet med omfattende utprøving på aktuelle brukergrupper før lansering for salg

Underground lab’s – Gilde saken Norgeshistoriens største dopingsak

Bilder fra AAS-foredrag etc

Helserisiko ved bruk av doping-midler

Dopingmidler • Ingen krav til kvalitetstesting av produkt

– styrke/doseringsnøyaktighet? – forurensninger (pyrogener/mikrobielle/giftige stoffer etc) – tilsetning av andre virkestoffer?

- Ingen kliniske utprøvinger – liten/ingen kontroll på: - effekt - sikkerhet/bivirkninger

- Økt fare for helseskadelige effekter!

Helserisiko ved bruk av dopingmidler

Bivirkninger avhenger av: • type dopingmiddel (stimulerende midler, AAS, EPO,

veksthormon – helt ulike bivirkningsprofiler) • kombinasjoner av ulike stoffer – blandingsmisbruk, mer

uoversiktlig situasjon, mer risikofylt, økt bivirkningspotensial – hvilket stoff gir aktuell bivirkning?

• renhet av dopingmiddel (tilsetninger av forurensninger/andre midler)

• dosering • varighet og hyppighet av dopingmisbruk • alder • kjønn • genetiske disposisjoner • klinisk sårbarhet/underliggende ukjent sykdomsdisposisjon (f.

eks. hjertesykdom)

• Obs. unge friske individer, ingen medisinsk indikasjon, ingen legekontakt eller medisinsk oppfølging, ofte høye(re) doser, utsetter seg for unødig risiko

Gendoping

• Gendoping - muligheter som fremtrer per i dag og som forventes å være i fremste linje for misbruk (alle er klonet og deres effekter relativt godt kjent)

– økt hct ved EPO

– økt blodgjennomstrømning ved VEGF (FGF?)

– økt muskelstyrke ved veksthormon/IGF-1 etc

– økt muskelmasse/-styrke ved å hemme myostatin

– redusert smerte/ubehag ved endorfiner/enkefalliner

– manipulere muskelfibersammensetningen samt øke hurtighet og utholdenhet ved PPAR

• Per i dag – genoverføringsteknologi tilgjengelig, men prematur

– helserisiko for brukere

– fremskritt innen genterapi vil bane vei

Gendoping - potensiell risiko

• Vektor – Forurensning (kjemikalier fra produksjonsprosessen, tilsetningsstoffer for å

øke opptak av DNA/vektor i celler etc)

• redusert kvalitetssikring ved bruk innen gendoping?

– leveraffeksjon?

– influensaliknende symptomer/feberutvikling (pyrogener)

– Muligheter for gjenskaping av sykdomsfremkallende virus

• spredning

– smittefare

• økologisk (fare ”shedding” av vektor DNA i alle kroppens sekreter)

» vet lite om effektene av dette!

Gendoping - potensiell risiko

• Transgen (= overført gen)

– varighet av og graden av genuttrykket (regulering av genaktivitet!)

• obs. tumorutvikling (leukemier etc) – vekstfaktorgener!

• økt risiko for slag/AMI etc – EPO-gen

– autoimmun respons (kroppen induseres til ab-respons mot aktuelt protein, for eksempel både mot eget EPO og tilført EPO)

– hva med overføring til/effekter på neste generasjon (vektor-DNA/transgen)?

• kan bli en stor helsemessig utfordring

Gendoping - potensiell risiko

• OBS:

– Til forskjell fra bruk av legemidler, så kan effekter/bivirkninger av genoverføring være vanskelig å reversere og evt bivirkninger kan bli langvarige!

– Mye er fremdeles ukjent – stor helsemessig risiko…

• genoverføringsteknikkene

• styring av genekspresjon

• effektene av genetisk manipulering

• bivirkningene

• effektiviteten av nye deteksjonsmetoder

Tegn og symptomer på bruk av doping-midler

Kan være

Bivirkninger av dopingmidler/kombinasjoner

- Synlige fysiske tegn/symptomer (gynekomasti)

- (Synlige) psykiske tegn/symptomer

- Rapporterte plager fra bruker/utøver (hodepine, slitenhet,

svimmelhet, slapphet, hjertebank etc)

- Målte parametre (laboratorietester/-verdier) – leververdier,

hjertemarkører etc

- Unormalt raske resultatforbedringer etc

- (Unormalt) Stor muskelvekst/-masse

Komme i dialog med utøver hvis dopingbruk mistenkes

Doping – hva skal man være obs på?

• Synlige bivirkninger

• Overdrevet kroppsfokus

• Gutter med rask muskelvekst /

styrke

• Jenter som trener mye og er veldig

opptatt av å være tynne

• Ungdom med stor interesse for

kosttilskudd o.l.

• Raske prestasjonsforbedringer

• Uklare symptomer hos idrettsutøvere

• Ungdom som spør om

helsesjekk/leverprøver

• Pasienter som etterspør midler til

behandling av bivirkninger