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Medikamentöse Therapie der Osteoporose - eine unendliche Geschichte
Prof. Dr. Uwe Maus Universitätsklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie
Pius-Hospital Oldenburg
Die unendliche Geschichte – der Beginn
• Postmenopausale Veränderungen führen zu gehäuftem Auftreten von bestimmten Symptomen • Hitzewallungen • Kardiovaskuläre Symptome • Veränderungen der Geschlechtsorgane • Osteoporose
Osteoporose
• Verringerung der Knochendichte • Verringerung der Knochenstruktur • Gehäuftes Auftreten von
Knochenbrüchen • Unterarm • Wirbelsäule • Hüfte • Becken
• Zunahme von Schmerzen und Einschränkungen im Alltag
Jakob F. et al. European Journal of Endocrinology (2012) 166 87–97
Calcitonin – der Knochen....nicht nur hormongesteuert
• Knochen ist das größte Kalziumreservoir des Menschen
• Zu geringe Kalziumein- oder aufnahme führt zu einer Gegenreaktion des Körpers
• Ansatz der Therapie mit Calcitonin • Hohe Nebenwirkungsrate:
• Allergie • Flush-Phänomen • Geringe Frakturreduktion
Die Menopause
• Durch die Hormonumstellung im Klimakterium können typische Beschwerden auftreten
• Beschwerden teilweise sehr ausgeprägt
• Risiko für Knochenbrüche steigt
Hormonersatztherapie
• Beginn in den 60‘er Jahren • Vorstellung des Hormondefizit-Syndroms
• “Feminine Forever“ propagierte die
Östrogeneinnahme
• 70‘er Jahre erster Rückschlag durch erhöhte Risiko für Endometriumkarzinom bei isolierter Östrogengabe
• Entwicklung von Therapien mit reduzierter Hormondosis und Progesteron führte zu geringem Risiko von Endometriumkarziomen
WHI-Studie
• Erste große randomisierte Studie • 16608 Frauen ohne Unterleibsoperation (A) • 10739 Frauen mit Hysterektomie (B)
• Entweder Kombinationstherapie
(Östrogen/Progesteron) oder Einzeltherapie (Östrogen) vs. Placebo
• Erstpublikation 2002 nach 5,2 Jahren follow-up
• Erhöhtes Auftreten von koronarer Herzerkrankung und Brustkrebs (A)
• Geringes Auftreten von osteoporotischen Frakturen und Colorectalen Karzinomen (A)
• Östrogenstudie publiziert 2004 • Studie nach 6,8 Jahren gestoppt • Gering erhöhtes Schlaganfallrisiko • Brustkrebsrisiko nicht erhöht,
Kardiovaskuläres Risiko nicht erhöht
WHI-Studie – Die Folgen
Erkrankung Risiko Brustkrebs Gesenkt/unverändert
Endometriumkarzinom Erhöht
Kardiovaskuläre Risiken Erhöht/unverändert
Knochenbrüche Erhöht/unverändert
Adaptiert nach Cagnacci A, Venier M. The controversial history of hormone replacement therapy. Medicina 2019, 55, 602
Veränderung der Inzidenz in der post WHI Ära
Hormonersatztherapie neu bewertet
• KHK • Günstiger Effekt, wenn innerhalb eine günstigen Zeitfensters begonnen wird • Innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause, vor dem 60. Lj.
• Mammakarzinom
• Unter Östrogenmonotherapie kein Risikoanstieg für Inzidenz oder Mortalität über einen kumulativen Zeitraum von 16 Jahren • Bei Kombinationstherapie ist das Risiko in den ersten 5,6 Jahren nicht erhöht • Risikoerhöhung Gestagenabhängig, nicht Applikationsweg
• Thrombose und Embolie
• Risiko bei oraler Einnahme erhöht, transdermal nur niedrig bis nicht erhöht • Bei Kombinationstherapie abhängig von Wirkstoff
• Schlaganfall
• Risiko bei oraler Einnahme erhöht. Transdermal geringeres Risiko
• Osteoporose • Frakturrisiko wird gesenkt, bei Frauen mit früher Ovarialinsuffizienz oder früher Menopause kann die Hormonersatztherapie die
Knochendichte erhalten.
Fluor – gut für die Zähne! Bad to the bone?
• Fluor härtet den Zahnschmelz • Erhöht die Knochendichte stark • Daten zur Frakturreduzierung gering
Jahre später – anderes Medikament, gleicher Effekt?
• Strontiumranelat wurde täglich eingenommen
• Erhöhung der Knochendichte und Reduzierung von Frakturen
• Strontium wird ebenfalls im Knochenmineral eingelagert und konnte gemessen werden.
• Vermehrtes Auftreten von Kardiovaskulären Nebenwirkungen
• Nicht mehr erhältlich
Von Stefandiller, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3483872
Was ist das?
Bisphosphonate – in der Industrie entdeckt
• Erste Synthese 1865
• Anwendung als Mittel gegen Kesselsteinbildung
• Hemmen Bildung und Auflösung von Kalziumphosphatkristallen
• Wirkung auf Osteoklasten • Hemmen Rekrutierung • Hemmen Adhäsion • Hemmen Aktivität • Erhöhen Apoptose
Bisphosphonate – binden unterschiedlich an Knochen
• Wirkstoffe haben unterschiedliche Knochenbindung
• “Haltbarkeit im Knochen vom Medikament abhängig
• Unterschiedlich lange Zeiträume zwischen der Einnahme oder Gabe möglich
Bisphosphonate – Unterschiede
Langzeitergebnisse auf die BMD Hüfte
Reid, I. R. (2015) Short-term and long-term effects of osteoporosis therapies Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2015.71.
Problem: Therapietreue noch zu gering
• Anteil der Patienten zu Beginn der Einnahme relativ hoch
• Nimmt dann aber schnell ab
• Die Einnahme ist eine „unendliche Geschichte“
• Medikamente wirken nur wenn sie • Ausreichend lang • Regelmäßig • Nach den Vorgaben
...eingenommen werden.
Denosumab – ein Antikörper gegen Knochenabbau
• Wirkt hemmend auf den Knochenabbau
• Lagert sich nicht im Knochen ein
• Subkutane Spritze alle 6 Monate
• Osteoklasten können sich nach der Therapie regenerieren
Ergebnisse LZ-Therapie mit Dmab
McClung MR et al. Observations following discontinuation of long-term denosumab therapy. Osteoporos Int. 2017 May;28(5):1723-1732.
Teriparatid – osteoanabole Therapie bei hohem Risiko
• Anfang der 2000‘er auf dem Markt • Bis 2019 nicht als „primäres“ Medikament • Jetzt Verwendung bei Patienten mit hohem Risiko
• Tägliche Injektion wirkt knochenaufbauend
Jiang Y., ASBMR 2002, Abstract 1041 Mikro-CT-Aufnahme/Knochenbiopsat einer Patientin aus der Zulassungsstudie* vor (links) und nach (rechts) 21-monatiger Behandlung mit 20 µg Teriparatid bei 1 × täglicher subkutaner Anwendung *Neer et al. NEJM 2001
BILANZ-Studie Vergleich des Frakturrisikos zwischen einer Weiterbehandlung mit Bisphosphonaten und
einer Therapiepause bei Osteoporosepatienten mit einer Bisphosphonat-Langzeittherapie
• Pfeilschifter, Steinebach, Rudolf, Trampisch
• 252 Kliniken und Praxen, 1651 Patienten • Telefoninterviews ca. 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach Beginn der
Beobachtung • Endpunkt: Zeit bis zur ersten MOF nach zwei Modellen:
– Abhängig von der Therapie zum Zeitpunkt des ersten Interviews (Therapiepause/BP-Therapie)
– Für unterschiedliche Zeiten seit Beginn einer Therapiepause als gleitender Durchschnitt über die zurückliegenden 12 Monate
• Medikamente – Alendronat häufigstes BP bei Vortherapie
*
Fazit
• Eine Therapie-Pause über mehr als 12 Monate führt zu einem Anstieg der Frakturrate bei Patienten mit prävalenter Fraktur
• Limitationen: – Keine Aussage zu einzelnen BPs möglich – Keine Aussage zu einer BP-Vortherapie von mehr als
10 Jahren möglich – Keine Aussage über Männer möglich – Keine Randomisierung 0
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Therapie Therapiepause
MOFs/1000 Patientenjahre
Die unendliche Geschichte der med. Osteoporosetherapie
Ernährung (Calcium und Vitamin D); Bewegung
frühe Menopause prämature Ovarialinsuffizienz erhöhtes Risiko unmittelbar nach den Wechseljahren
Hormonersatztherapie
bei erhöhtem Risiko keine Frakturen Ab 60/65 Jahren
SERM
Bei Frakturen Erhöhtem Risiko Unverträglichkeit Abnehmender Knochendichte
Bisphosphonat, Denosumab, Teriparatid
Therapieversagen Niereninsuffizienz Frakturen
Therapieoptionen bei Frauen
Die unendliche Geschichte der med. Osteoporosetherapie
Ernährung (Calcium und Vitamin D); Bewegung
frühe Menopause prämature Ovarialinsuffizienz erhöhtes Risiko unmittelbar nach den Wechseljahren
Hormonersatztherapie
bei erhöhtem Risiko keine Frakturen Ab 60/65 Jahren
SERM
Bei Frakturen Erhöhtem Risiko Unverträglichkeit Abnehmender Knochendichte
Bisphosphonat, Denosumab, Teriparatid
Therapieversagen Niereninsuffizienz Frakturen
Therapieoptionen bei Männern
Zusammenfassung
• Die „Geschichte“ der Osteoporosetherapie ist teilweise wechselnd
• Es stehen wirksame Therapieoptionen zur Verfügung • “Alles kommt wieder“? Das Beispiel Hormonersatztherapie, ggfs. auch
Fluor?
• Entwicklung des Therapiekonzeptes: individuell und altersbezogen
....Aber das ist eine andere Geschichte und soll ein andermal erzählt werden. Michael Ende, Die unendliche Geschichte
Fortsetzung folgt?
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!