11/4/2013

1

Medical Physiology- W.F.Boron

Target Audience. We wrote Medical Physiology primarily as an introductory text for medical students, although it should also be valuable for students in the allied health professions...

Neurofiziologie -curs Mecanisme celulare ale excitabilităţii

Generarea, transmiterea şi procesarea semnalului in sistemul nervos

Fiziologia senzorială

11/4/2013

2

Noţiuni introductive

Organizarea morfofuncţională a SN

Macroscopică

Microscopică

Funcţională

Organizare morfofuncţională a SN

Macroscopică -sistem nervos central -sistem nervos periferic

Microscopică -celule: neuroni -celule: celule gliale

sinapse

11/4/2013

3

Organizare funcţională a SN

Sistem nervos vegetativ

Sistem nervos somatic

Creierul holistic

Suportul genetic al SN

Neuroscience is awaiting for a breakthrough: An essay bridging the concepts of Descartes, Einstein, Heisenberg, Hebb and Hayek with the explanatory formulations in this special issue. E. Başar, Karakaş . Intern. J. Psychophysiology. 60 (2006) 194–201

... understanding the brain/body–mind complex is possible only when these three are considered as a holistic entity and not as discrete structures or functions.

11/4/2013

4

Mecanisme celulare şi

moleculare ale excitabilităţii

Excitabilitate Excitabilitate - capacitatea (condiţia) unui sistem viu de a capta semnale specifice, ca formă de actualizare a informaţiei, necesară organizării lui întru adaptabilitate şi continuitate

11/4/2013

5

Interacţiunea stimul - receptor - răspuns

chimic

fizic

stimul

R e

c e

p t

o r

P r

o c

e s

o r

? răspuns

Câmpul electromagnetic este realitatea fizică cu care suntem în contact permanent şi nemijlocit, deşi nu avem simţuri pentru a o percepe. În odaia în care stăm, în parcurile în care ne plimbăm, în noi înşine, totul este plin de câmp electromagnetic, în fiecare moment, datorită câmpului electromagnetic, fiecare cută a fiinţei noastre este pătrunsă de toate melodiile care se cântă pe Pământ, ba şi de şoapte din afara lui, rostite poate cu miliarde de ani în urmă. A.Ţugulea- Câmpul electromagnetic? Ed. Agir, 2011

11/4/2013

6

La nivelul cel mai

elementar, noi nu

suntem o reacţie

chimică ci o sarcină electrică...

Hans Berger

de la telepatie la EEG

11/4/2013

7

Abstract Evidence for signaling, communi-cation, and conductivity in microtubules (MTs) has been shown through both direct and indirect means, and theoretical models predict their potential use in both classical and quantum information proce-ssing in neurons.

A critical assessment of the information processing capabilities of neuronal microtubules using coherent excitations. Craddock T.J.A, Tuszynski J.A. J Biol Phys (2010) 36:53–70

Interacţiunea stimul - receptor - răspuns

chimic

fizic

stimul

R e

c e

p t

o r

P r

o c

e s

o r

? răspuns

11/4/2013

8

…Due to its ability to give rise to spontaneous activity, the brain does not simply process information but also generates information.

György Buzsáki

...spontaneous neuron activity, far from being mere noise, is actually the source of cognitive abilities.

...the source of spontaneous neuron activity (noise), has never been identified and has been assumed to result from brain’s imperfections.

11/4/2013

9

Citation Report

Author: Buzsaki G

Results found (no. of papers): 212

Sum of the Times Cited: 14,713

Average Citations per paper : 69.40

h-index (Hirsch index): 66

ISI Web of Science®

Interrelaţiile dintre propietăţile membranei celulare şi principalele dimensiuni ale existenţei

sistemelor biologice

identitate

excitabilitate

adaptabilitate

evoluţie

Premise

permeabilitate selectivă

membranară

11/4/2013

10

Halobacterium salinarium

- Canale ionice

- Pompe ionice

- Transportori ionici

Sistemul de transport ionic membranar (STIM)

- Mecanisme ale transportului ionic

11/4/2013

11

Molecule hidrofobe Subst.

steroidice

O2 CO2 N2

Apă

Glicerol

Uree

Zaharoză Glucoză

Na+, H+, K+ Ca2+, Mg2+

HCO3-, Cl-

Molecule mici nepolare

Molecule mari nepolare

Ioni

11/4/2013

12

Bacteriorodopsina (Alberts B. 2008)

Extracelular

Citosol

Bistrat lipidic (3nm)

Retinal legat de lizina

11/4/2013

13

transport pasiv

transport membranar

difuzie

simpla

mediat ă de canale

mediat ă de transportori

mediat ă de pompe transport activ

bistrat lipidic

canal proteic transportori

Gradient de concentra ţie

adaptat dup ă MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. 2008

Canale ionice

- controlate fizic

- controlate chimic:

- mecanic

Canale ionice controlate (gated)

Canale ionice fără poartă necontrolate (nongated)

- termic TRP

- de voltaj

- neurotransmiţători - ioni, H+

- produşi metabolici ş.a

11/4/2013

14

Canale ionice fără poartă (de repaus)

-fluxul ionic de cca. 1000 de ori mai redus decât cel prin canale ionice controlate (cu poartă)

-asigură menţinerea potenţialului de repaus prin transportul ionic pasiv, în echilibru cu transportul activ primar şi secundar

Clasificare: K+, Na+, Ca2+, Cl-

Canale ionice cu poartă

Particularităţi: -permit un flux contolat mai rapid...

-participă la generarea, transmiterea sau modularea potenţialului de acţiune

-au fost descoperite primele

-prezintă o diversitate mai mare

-reprezintă principala ţintă terapeutică

11/4/2013

15

Canale ionice controlate de voltaj

Canale de Na+ voltaj- dependente

Structura canal de Na voltaj dependent

identificat 1970

P P

11/4/2013

16

Curent de poarta

_ _ SCTXTTX

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ +

+ +

+

__ __

LA

Senzor de voltaj

Bis

trat

lipid

ic

BTX

Poarta

Por

Extracelular_ _ SCTXSCTXTTXTTX

+ +

+ +

+ +

++

+ +

++

+ +

+ +

+ +

+ +

+

__ __

LALA

Senzor de voltaj

Bis

trat

lipid

ic

BTXBTX

Poarta

Por

Extracelular

poart ă de inactivare

poart ă de activare

extracelular

membran ă celular ă

+

Canale de Na + voltaj- dependente

11/4/2013

17

REPAUS (închis)

+

INACTIVAT (închis)

ACTIVAT (deschis)

+

Permeabilitatea membranei celulare depinde de:

-interacţiunea ionilor cu apa

-bistratul lipidic membranar

-canale ionice

11/4/2013

18

K+ ansă de selecţie filtru de selecţie

O O

O O O

O

Filtrul de selec ţie

vestibul por

citosol

ΦNa = 0,095 nm

ΦK = 0,133 nm

Canale voltaj-dependente - Canale pentru Na+

- distribuţie – 30-10000/µm² - 10 gene pt. Na V

-subunitatea α - (α1- α9/ Nav 1- 9)

-subunitatea β

-1800-2000 aa - formează porul canalului

- controlează transportul ionic - ancorează canalul în membrana celulară

- structură

11/4/2013

19

Canale de Na+ voltaj- dependente

- transport - 107 ioni/sec./canal

- rol

- faza depolarizare a PA - conducerea PA in fibrele nervoase

-canalopatie -paralizie periodică hiperkaliemică – inactivarea întârziată a Na V muscular

Distribuţie, rol

Canale de Na+ voltaj- dependente

Nav 1-3, Nav 6-9 – în SNP, SNC cu rol in durere – pot fi mai multe tipuri pe acceaşi celulă nervoasă

Nav 4-5 – în m. scheletic şi miocard

Nav1.6 – în celule imune, microglia şi macrofage

11/4/2013

20

Canale pentru K+ voltaj-dependente

- diversitate genetică -peste 200 gene (peste 50 la om)

- rectificare

- modularea excitabilităţii celulare prin depo-/hiperpola-rizarea membranei

- controlul duratei p. a.

- rol:

Canale pentru K+ voltaj-dependente - clasificare

-cn.K tip M - Ach

- cn.K+ dependente de vol. cel.

-cn.K dependente de Ca – cel β pancreatice

-cn.K dependente de ATP - cel.β-pancreatice- ATP închiderea cn. K depolarizare

-miocardice - ATP/ADP activarea cn K hiperpolarizare

11/4/2013

21

Saxitoxină

Novocaina

TEA

TTX

Variaţia PA indusă de blocanti

Mordecai P. Blaustein. Cell. Physiol.and Neurophysio. Ed. Elsevier 2012

Canale pentru Calciu voltaj-dependente - distribuţie - 100/µm²

- transport - 180000 ioni/sec./cn -tipuri: - activat la potenţial înalt pozitiv

- modulat - AMP c

- blocanţi: - dihidropiridine: nimodipin, nifedipin, nicardipine;

L

- fenilalchilamine: verapamil, gallopamil;

- benzotiazepine : diltiazem

11/4/2013

22

Canale pentru Calciu voltaj-dependente

Canalopatii legate de canale de tip L

-cecitate congenitală nocturnă incompletă – ambele tipuri de receptori- parţial afectate

-cecitate congenitală nocturnă completă- cel.cu bastonas nefuncţionale .

Canale de Calciu voltaj-dependente

-Tipuri:

P/Q:

T: - conductanţă mică

- rol -pacemaker

- activat la voltaj intermediar

- activat la potential negativ

N: - blocant - ω-conotoxină

P-cel.Purkinje; blocant- ω-agatoxină

Q- cel granulare; ω - agatoxină

- blocant- mibefradil

11/4/2013

23

Canale ionice controlate mecanic

membrană celulară

extrcelular

intracelular

membrană celulară

intracelular

situs de ancorare

proteină fibrilară

11/4/2013

24

membrană celulară

poartă proteină fibrilară

situs de ancorare extrcelular

intracelular

STIM

Canale ionice controlate termic (vezi superfamilia TRP)

TRPV1 - temperatura >430C

TRPM8 – temperatura 8-28 0C, mentol

TRPA1 – usturoi, mustar

11/4/2013

25

Tranzient Receptor Potenţial TRP superfamily ion channels

(Superfamilia canalelor ionice cu potenţial tranzitoriu de receptor) -sunt activate de diferiţi factori: -fizici: lumină, variaţii de temperatură; -chimici: Vaniloizi , Melastatină, Policistină, Mucolipină şi Anicrină

-permit transportul cationilor, în special Ca şi Na

TRP superfamily ion channels

TRPC (canonical): TRPC1, TRPC2, TRPC3/6/7, TRPC4/5

-sunt canale pentru Ca şi/sau Na

-sunt activate de PLC activată prin: a)cuplarea receptorilor de către liganzi =receptor operated channels -DAG- TRPC3, TRPC6- vasoconstricţie

b)Ca din depozitele celulare = store-operated channels

11/4/2013

26

Canale controlate chimic

Canale ionice – Ach

11/4/2013

27

Schema generala a receptorului de NMDA N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina

Ka

ina

t

20

0 n

M,

CA

3

CONTROL CRIZĂ EVOCATĂ CRIZĂ SPONTANĂ

Bic

ucu

lin

ă

20

µµ µµM

, C

A3

Bicuculina

11/4/2013

28

particularit ăţi funcţionale

POMPE IONICE

- transport activ-ioni, mol. organice - implică reacţii enzimatice - rată mică de transport

POMPE IONICE tip P

- Pompa Na-K

- Schatzmann 1953 glicozide cardiace - Skou, 1957 ATP-aza activata de Na şi K 1977, PN

11/4/2013

29

Pompa Na-K

NNN

CCC

SSSiiitttuuusss dddeee llleeegggaaarrreee aaa CCCaaa222+++

EEExxxtttrrraaaccceeelll

IIInnntttrrraaaccceeelll...

SSSiiitttuuusssuuulll AAATTTPPP---aaazzzeeeiii

CCCaaalllmmmoooddduuullliiinnnăăă

AAA

SSSiiitttuuusssuuulll dddeee llleeegggaaarrreee aaa AAATTTPPP

Pompa de Ca

11/4/2013

30

- Na/H

Transportori ionici

- Cl/HCO3 - - Na/K/2Cl

- K/Cl

- Na/Ca

- Na/ aa, Na/G - Na/HCO3

3Na+

Ca2+

Cl-

K+

H+

H+

Ca2+

K+

Cl-

Cl-

AA

Na+

POMPE

CANALE

K+

TRANSPORTORI

11/4/2013

31

S T I M Reglare

Interrelaţii excitabilitate-metabolism

Control genetic al sintezei

Control epigenetic al sintezei şi funcţiei

Aspecte terapeutice

Distribuţia sarcinilor electrice

11/4/2013

32

Concentraţia intra- extracelulară a principalilor ioni în celula mamiferelor (mMol) Ion Extracelular Intracelular Na+ 145 12 K+ 4 155 Ca2+ 1.8 0.001(rep)– 0.1(activ.) Cl– 123 4.2 Mg2+ 1.5 0.8

Potenţial de acţiune

50

0 m

V PA

Na+

K+

11/4/2013

33

timp (ms)

+20 - 60

P

m (

mV

)

Variaţia potenţialului de membrană în raport cu activitatea celulei nervoase

repolarizare depolarizare

hiperpolarizare

depolarizare

repolarizare

11/4/2013

34