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Actualización y novedades diagnósticas y terapéuticas• Terapia intensiva en DM2

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TERAPIA INTENSIVA EN DIABETES MELLITUS TIPO 2 ¿HAY ALGO MEJOR?


Presentación del caso clínico

TERAPIA INTENSIVA EN DM2 ¿HAY ALGO MEJOR?Varón de 56 años remitido a consulta para control metabólico.Antecedentes personales (AP):1. DM2 diagnosticado hace 15 años:

Tratamiento: 1ero con ADOs y en los últimos 3 años: glargina 0‐0‐0‐72 + metformina 1000/vildagliptina 50 mg 1‐0‐1.Mal control metabólico: HbA1c > 9% desde hace 2 años, último valor de 9,5%.Retinopatía diabética de fondo.Nefropatía diabética incipiente en tratamiento con IECA.

2. Obesidad exógena grado III refractaria a las dietas.3. HTA esencial y cardiopatía hipertensiva en tratamiento con 4 fármacos.4. Dislipidemia combinada en tratamiento con estatina 40 mg/d + fenofibrato.5. EPOC en tratamiento con broncodilatadores.6. SAHS en tratamiento con CEPAP.7. Esteatosis hepática.

HbA1c: hemoglobina glicosilada, HTA: hipertensión arterial, IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina



TERAPIA INTENSIVA EN DM2, ¿HAY ALGO MEJOR?Antecedentes familiares (AF):

Obesidad en ambos padres y hermanos. Padre con DM2. Madre DL e HTA.Anamnésis:

El paciente refería enorme dificultad para perder peso a pesar de múltiples dietas hipocalóricas, aunque reconocía ansiedad hacia la comida con frecuentes atracones nocturnos. No aportaba perfiles glucémicos, cifras en general elevadas > 170 mg/dl y posingestas > 250 mg/dl desde hacía meses. No presentaba ninguna clínica reseñable. No realizaba ejercicio físico de forma regular.

Exploración física: Peso: 120 kg, Talla: 172 cm, IMC: 40,54 kg/m2. PC: 118 cm.No acantosis nigricans. No estigmas de hipercortisolismo. No bocio.ACP: normal. Abdomen: no masas, ni visceromegalias.MMII: pulsos distales presentes; sensibilidades vibratoria y con monofilamento disminuidas; ROT normales.

DL: Dislipemia; HTA: Hipertensión Arterial; IMC: Índice de Masa Corporal; PC: Perímetro Cintura; ACP: Auscultación Cardiopulmonar; MMII: Miembros Inferiores; ROT: Reflejo Osteotendinoso



TERAPIA INTENSIVA EN DM2 ¿HAY ALGO MEJOR?Valoración:

Se trata de un varón con síndrome metabólico que incluye: obesidad mórbida troncular refractaria y un posible trastorno del comportamiento alimentario tipo conducta por atracón, DM2 con control subóptimocrónico, microangiopatías (RD de fondo, NFD incipiente y posible PNP distal), HTA refractaria, DL combinada, SAHS y esteatosis hepática.

RD: Retinopatía Diabética; NFD: Nefropatía Diabética; PNP: Polineuropatía; SAHS: síndrome de apneas‐hipopneas del sueño



TERAPIA INTENSIVA EN DM2 ¿HAY ALGO MEJOR?Proceso de reflexión:

¿Qué opciones terapéuticas se pueden plantear en un paciente con obesidad mórbida y control glucémico subóptimo?¿Qué inconvenientes supondría una pauta de insulina basal‐bolo?¿Existen efectos diferenciadores entre los aGLP‐1?¿Cuáles son los beneficios de la cirugía bariátrica/metabólica en un paciente con DM2?


Tabla de PUNs & DENs

PUNs DENs Recursos y acciones

1

Dudas sobre la idoneidad del tratamiento hipoglucemianteDesesperación ante el mal control metabólico

Identificar los riesgos y desventajas de la pauta de insulina basal‐bolo Revisar artículos sobre las pautas de insulina

Conocer otras alternativas terapéuticas en los diabéticos obesosFamiliarizarse con los distintos tipos de agonistas de receptor de GLP‐1 y conocer los efectos diferenciadores

Revisar artículos sobre hipoglucemiantes y fármacos antiobesidad

2Inadherencia dietética Ansiedad hacia la comida

Cambio en los hábitos alimentarios, encuestas alimentarias

Educación nutricional, sesiones grupales e individualesReforzar conductas positivas

Descartar trastorno del comportamiento alimentario tipo conducta por atracones

Remitir a psiquiatríaTerapia conductualAsociar fármacos

3Dudas sobre riesgos y beneficios de la cirugía bariátrica

Identificar riesgos y beneficios de la cirugía bariátrica/metabólica Considerar las diferentes técnicas quirúrgicas

Revisar artículos sobre la cirugía bariátricaConsultar con servicio de QR experto en obesidad


Si el control metabólico no se logra con pauta de insulina basal/premezclas asociada a ADOS hay que recurrir a múltiples dosis/día:Pauta: Insulina basal + insulina prandial (antes de cada ingesta): basal‐plus (1,2 dosis); basal‐bolo (3 dosis, o antes de cada ingesta)Desventajas:

Mayor número de inyecciones y de autocontroles glucémicos.Necesidad de mayor implicación del paciente: autoajuste insulínico, aprendizaje en el recuento de hidratos de carbono.Ganancia ponderal.

Ventajas:Optimización del control metabólico global: preingestas y posingestas.Régimen más flexible que con premezclas.

BASAL‐PLUSInsulina basal+1 inyección deInsulina rápida(Comida principal)

InsulinaPREMEZCLAS2 veces al día

BOLO‐BASALInsulina basal+2 ≥ inyecciones deInsulina rápida(Comidas principales)

Más flexible Menos flexible

1

2

3+

Baja

Media

Alta

Número deinyecciones Complejidad

Flexibilidad

TTo sin insulina

Insulina BASAL(Generalmente en combinación

con ADOs)

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364‐79


Basal Plus+

2 prandiales

Basal Bolo+

3 prandialesBasal Plus+ 1 prandial

comida ppal. o GPP máselevadaInsulina Basal

Pautas de intensificación

Dietaejercicio

ADO monoo combinación

+ aGLP‐1

Tiempo

aGLP‐1+

Raccah D. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:257.

HbA1c ≥ 7,0%Target FBG ‐ PPG ≥ 160 mg/dl

HbA1c ≥ 7,0 %


Contribución de la GPB & GPP en pacientes tratadoscon insulina basal

Contribución relativa de la hiperglucemia en ayunas y posprandial al valor de HbA1c en la semana 24/28 en pacientes con insulina basal

(N=1.261)

El objetivo de controlar la GPB y la GPP es esencialpara obtener resultados clínicos óptimos

Datos recopilados de 6 ECR y de diseño similar, en DM2 mal controlados con ADO

GPB: Glucosa Plasmática Basal; GPP: Glucosa Plasmática Pospandrial

Riddle. Diabetes Care 2011;34: 2508–14.


Opciones terapéuticas de intensificación con insulina basal

Insulina Prandial

Ventajas Desventajas

Control muy eficaz de la GPP Elevado riesgo de hipoglucemias

Seguridad a largo plazo Aumento de peso

Eficacia a largo plazo Necesidad de ajuste de dosis y de frecuentes autocontroles glucémicos

Agonistas R‐GLP‐1

Ventajas DesventajasBaja frecuencia de hipoglucemias Efectos gastrointestinales

Pérdida de peso Seguridad a largo plazo

Control de la GPP Eficacia a largo plazo

Control TA, lipídico


Acciones fisiopatológicas complementarias insulina & aGLP‐1

Lugar de Acción Acción de la Insulina Acción de aGLP‐1

Células b pancreáticas Preservación de la función de la cél β

↑ secreción insulina G dependiente

↑ masa de cél β*Neogénesis cél β*↓ apoptosis cél β**modelos animales

Células α↓ secreción glucagón

(efecto indirecto)↓ secreción glucagón G

dependiente

��gado ↓ producción �epá�ca de G ↓ producción �epá�ca de G

Músculo esquelético ↑ captación de G ↑ a través de la insulina

Tejido adiposo ↑ captación de G ↑ a través de la insulina

Estómago ‐‐‐ ↓ vaciado gástrico

Cerebro ‐‐‐ ↑ saciedad

Riñón ‐‐‐ ↑ natriuresis

Baruah M. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2012 May;6(2):129‐35


Incretinmiméticos vs aGLP‐1


Diferencias entre los agonistas de R‐GLP‐1

Grupo Incretinmiméticos (derivados de exendina‐4) Análogos de GLP‐1 humano

FármacoExenatide(Byetta®)

Exenatide LAR (Bydureon®)

Lixisenatide(Lyxumia®)

Liraglutide(Victoza®)

Albiglutide(Eperzan®)

Dulaglutide(Trulicity®)

Dosis 5‐10 mcg/dos veces día 2 mg/sem 20 mcg/d 0,6‐1,8 mg/d 30‐50 mg/sem 0,75‐1,5 mg

Administración 2 iny/d sc 1 iny/sem sc 1 iny/d sc 1 iny/d sc 1 iny/sem sc 1 iny/semanal sc

Vida media/Pico plasma GLP‐1

2,4 h2,1 h

10 semanas2 semanas

3 h1,25‐2,25 h

11‐15 h8‐12 h

5‐8 días5 días24‐48 h

Afinidad con R‐GLP1 ≈ 1x ≈ 1x ≈ 4x ≈ 1x ≈ 1x ≈ 1x

Metabolismo Proteolisis renal Proteolisis generalizada

Eliminación Renal Mínima eliminación

Descenso HbA1c ≤ 1% 1‐1,5% ≤ 1% 1‐1,5% ≤ 1% 1‐1,6%

Pérdida de peso 1‐3 kg 1‐3 kg 2 kg 1‐3 kg < 1 kg 1‐3 kg

Efectos adversos Náuseas, vómitos, diarreas

Náuseas, vómitos, nódulos

subcutáneos

Náuseas, vómitos, diarreas

Náuseas,vómitos, diarreas

< % Náuseas, vómitos, cefaleas

Náuseas,vómitos, diarreas

Inmunogenicidad(tasa de Anticuerpos)

44% 57‐74% 43‐71% 8‐25% 2,5% ?

Frecuencia cardiaca No efecto o escaso ↑

(0‐2 lpm)Moderado ↑(2‐5 lpm)

No efecto o escaso ↑(0‐2 lpm)

Moderado ↑(2‐5 lpm)




Diferencias entre los aGLP‐1

Abbreviations: GLP‐1, glucagon‐like peptide 1; LAR. long‐acting release.

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012. 8:728‐42.

Parameters Short‐acting aGLP‐1 Long‐acting aGLP‐1

Compounds Exenatide, Lixisenatide Albiglutide, Dulaglutide, Exenatide‐LAR, Liraglutide

Half‐life 2‐5 h 12 h‐several days

Effects

Fasting blood glucose levels Modest reduction Strong reduction

Postprandial hyperglycaemia Strong reduction Modest reduction

Fasting insulin secretion Modest stimulation Strong stimulation

Postprandial insulin secretion Reduction Modest stimulation

Glucagon secretion Reduction Reduction

Gastric emptying rate Deceleration No effect

Blood pressure Reduction Reduction

Heart rate No effect or small increase (0‐2 bpm) Moderate increase (2‐5 bpm)

Body weight reduction 1‐5 kg 2‐5 kg

Induction of nausea 20‐50%, attenuates slowly (weeks to many months) 20‐40%, attenuates quickly (~4‐8 weeks)


aGLP1 Prandial complementa los efectos de insulinabasal

EfectosPESOHIPOG

EfectoGPP

EfectoGPB

Insulina BasalEfectosPESOHIPOG

EfectoGPP

EfectoGPB

aGLP‐1 Prandial


Terapia intensiva en DM2 ¿hay algo mejor?

Evolución:Se prescribió dieta hipocalórica de 1500 cal/día y ejercicio físico regular.Se recomendó automonitorización glucémica capilar más frecuente. Se suspendió el tratamiento con vildagliptina y se mantuvo metformina 1700 mg/día repartida en dos dosis.Se inició tratamiento con lixisenatida 10 microg/d primeros 15 días, 30 min antes del desayuno, y a partir de la tercera semana dosis de 20 microg/d.Se mantuvo insulina glargina antes de acostarse a dosis de 80 U con ajuste de dosis de manera activa.Se recomendó tratamiento con fluoxetina y topiramato en dosis crecientes según tolerancia y consulta al servicio de psiquiatría.Se incluyó al paciente en programa de Educación Diabetológica‐Nutricional.



Evolución:A los 3 meses se confirmó modificación en los hábitos con patrón alimentario mediterráneo.Adecuada tolerancia al tratamiento con lixisenatida sin efectos adversos gastrointestinales, con hiporexia y saciedad precoz.Mejoría de la conducta de ansiedad hacia la comida con desaparición de los atracones con fluoxetina 40 mg/d + topiramato 100 mg/d.Reducción ponderal de 7 kg (Peso: 113 kg), PC: 112 cm.Mejoría del control glucémico preprandial y posprandial, con reducción de dosis de glargina a 42 U.Buen control tensional domiciliario con los 4 fármacos.En la analítica. HbA1c: 7,9%, perfil lipídico en objetivos, GGT: 80, resto de parámetros en rango normal.A los 6 meses, dosis de glargina: 38 U; resto de los fármacos sin cambios.Peso: 111 kg, PC: 110 cm, IMC: 37,5 kg/m2, HbA1c: 7,5%.


Otras alternativas terapéuticas en diabéticos obesos


Banda GástricaAjustable

Resolución DM 47,9%(Lenta)

GastroplastiaVerticalMason

Resolución DM 73,2%(Intermedia)

BypassGástrico

Resolución DM 83,7%(Inmediata)

DerivaciónBilio‐pancreática

Resolución DM 98,9%(Inmediata)

Buchwald H, et al. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1724‐37


Resolución de comorbilidades y tasa de mortalidad según la técnica quirúrgica bariátrica

136 estudios , N= 22.094 pacientes. Buchwald et al. JAMA 2004; 292: 1724‐1737.

BANDA GÁSTRICA

GASTROPLASTIA VERTICAL ANILLADA

BY‐PASSGÁSTRICO

DERIVACIÓN BILIOPANCREÁTICAO CRUCE DUODENAL

TOTAL

Exceso de pérdida de

peso47% 68% 62% 70% 61%

Mortalidad(30 días) 0,1% 0,1% 0,5% 1,1% NR

ResoluciónDM 48% 72% 84% 99% 77%

ResoluciónHiperlipidemia 59% 74% 97% 99% 79%

ResoluciónHTA 43% 69% 68% 83% 62%

ResoluciónSAHS 95% 78% 80% 92% 86%


BANDA GÁSTRICA

GASTROPLASTIA VERTICAL ANILLADA

BY‐PASSGÁSTRICO

DERIVACIÓN BPO CRUCE

DUODENALTOTAL

Exceso de pérdida de

peso 46% 56% 60% 64% 56%

Resolución global DM 57% 78% 80% 95% 78%

Resolución DM < 2 años 55% 81% 82% 94% 80%

Resolución DM ≥ 2 años 58% 77.5% 80% 96% 75%

621 estudios. N = 135.246 pacientes

Buchwald H, et al. J Med. 2009 Mar;122(3):248‐256.e5Buchwald H1


Schauer PR, et al. N Engl J Med. 2012 Apr 26;366(17):1567‐76.


Mecanismo del control glucémico


Mecanismo del control glucémico


Complicaciones médicas y quirúrgicas precoces y tardías ≈ 10%

Complicaciones precoces (dentro de los 1eros 7 días tras la QR)

Dehiscencia de la suturaInfección de la herida quirúrgicaAbsceso intraabdominalOclusión intestinalHemorragia digestivaRotura del bazoNeumoníaTromboembolismo Pulmonar (TEP)Infección urinariaDefunción

Complicaciones tardías:Estenosis anastomosisComunicación gastro‐gástricaÚlcera boca anastomóticaColelitiasisEventraciónVómitos (> 3 veces/sem)DiarreasSíndrome de dumpingMalabsorciónDesnutriciónDeficiencias de micronutrientes



Evolución:Al año, el paciente fue incluido en un programa de Cirugía Bariátrica con sesiones grupales e individuales de educación nutricional y ejercicio físico.Se redujeron dosis de topiramato y fluoxetina hasta retirada.Un mes antes de la QR, fue sometido a una dieta de muy bajo contenido calórico, suspendiendo el tto. con lixisenatida y manteniendo glargina (30 U) + metformina 1700 mg/d; se disminuyeron dosis de glargina (16 U) después de 20 días de dieta VLCD. Pérdida ponderal de 6 kg en un mes: peso preQR: 105 kg, IMC: 35,5 kg/m2.La técnica elegida fue un by‐pass gástrico por vía laparoscópica.Tto al alta de la QR: metformina 1700 mg/d + IECA 20 mg/12 h + estatina 20 mg/d + complejo vitamínico dos veces al día + suplemento de vitamina D + suplemento de hierro + suplemento proteico.

VLCD: Dieta Baja en Calorías; IECA: Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina



Evolución:Dieta recomendada en fases progresivas durante los primeros meses.No complicaciones postQR inmediatas ni tardías.Tolerancia adecuada a las diferentes fases dietéticas.A los 4 m: pérdida de 20 kg en 4 meses con retirada de la estatina, disminución de la dosis del IECA y reducción de la metformina.Mejoría de todos los parámetros metabólicos, siendo el valor de HbA1c (NGSP): 5,9%.Mejoría subjetiva del SAHS, sin necesidad de CEPAP nocturno.A los 6 meses: pérdida ponderal de 25 kg, IMC: 27 kg/m2. HbA1c: 5,6%.Mejoría radiológica de la esteatosis hepática.Mejoría de todos los parámetros relacionados con calidad de vida.

CEPAP: Presión Positiva Continua en la vía Aérea


Conclusiones

En los DM2 con obesidad deben plantearse opciones terapéuticas con perfil ponderal favorable.Hay alternativas terapéuticas intensivas a la pauta basal‐plus y basal‐bolo en pacientes obesos.Los aGLP‐1 prandiales o de acción corta tienen efecto glucémico predominante posprandial.Los aGLP‐1 basales o de acción larga tienen efecto predominante en glucemias basales.La cirugía metabólica estaría indicada en todo diabético con IMC ≥ 35 kg/m2 y control subóptimo.


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