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Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Prof. Dr. med. Thomas Steuber, Hamburg
MCRPC, gibt es die optimale Therapiesequenz?
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Beratertätigkeit/Honorarvorträge für Janssen, Sanofi, Amgen, Astellas, Bayer, Novartis
Interessnskonflikt
5,00,1 0,3
30,5
0,4 0,9 3,59,1
3,6 5,2
18,0
1,1 0,8 0,9 2,8 3,6 3,1
11,0
28,035,0
46,039,037,035,0
26,024,022,322,6
41,3
65,0
173,0162,0161,0
94,188,4
-7,0
13,0
33,0
53,0
73,0
93,0
113,0
133,0
153,0
173,0
Ra
diu
m-2
23
Rad
ikal
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rost
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tom
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Salv
age
Rad
iati
o
AD
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B)
Enza
luta
mid
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Do
ceta
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0m
g/m
2 K
O
End
e D
oce
taxe
l
Kasuistik
PSA
(n
g/m
l)
Kasuistik
RP +RT ADT Enza AA Doc Ra Endox
• > 7 Jahre Überleben seit Diagnose
• > 4 Jahre seit mCRPC mit Sequenz Enza- AA-DOC-Ra-Endox
• Keine lokalen Symptome nach RRP
Natural History?
Effekt der „life prolonging drugs“?
OS noch länger mit alternativer Sequenz?
Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93
Therapieoptionen mCRPC
Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent
Asymptomatisch (low-volume)
Metastasiert, kastrationsresistent
Symptomatisch (high-volume)
ADT
Zoledronsäure oder Denosumab
Abirateron
Enzalutamid
Radium-223
Docetaxel
Cabacitaxel
Therapie mCRPC, EAU-Leitlinie 2016
Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer. ©European Association of Urology – Update April 2016.
www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/. Letzter Abruf 24.4.2014
PS 2+
Asymptomatisch
• Monitoring
• Antiandrogene
Symptomatische
Knochenmetastasen
• Radium-223
Keine oder milde
Symptome, keine
viszeralen Metastasen
• Abirateron
• Sipuleucel-T
• Enzalutamid
• ?Docetaxel
PS 0/1
mCRPC
Zweitlinientherapie
(je nach Vortherapie)
Docetaxel
Abirateron
Enzalutamid
Cabazitaxel
Symptomatisch
Progrediente
Erkrankung
Viszerale Metastasen
• Docetaxel
Keine viszeralen Metastasen
• Docetaxel
• Radium-223
Evidenzlage zur Therapiesequenz
• fast ausschließlich retrospektive Studien
• kleine Patientenzahlen
• Mono- oder Oligozentrum-Studien
• uneinheitliches Patientenkollektiv
• Bias durch Therapieauswahl in Abhängigkeit der Verfügbarkeit
Studie PSA Reduktion
≥ 50%
Radiolog.
Response
Zeit zur PSA-
Progression
OS
COU 302
Abi prä-Doc
63% 36% 11,1 Monate 35,2 Monate
COU 301,
Doc - Abi
54 % 30 % 8,3 Monate 14,8 Monate
Noonan et al. 2013
Doc - Enza – Abi
8% 1% 3,6 Monate 11,6 Monate
Verminderte Aktivität neuer Substanzen nach
vorangegangenen Therapielinien - Abiraterone
Scheer H et al, New Engl J Med 2012
Schrader A et al Eur Urol 2014
Noonan et al. Ann Oncol. 2013
Verminderte Aktivität neuer Substanzen nach
vorangegangenen Therapielinien - Enzalutamid
Studie PSA Reduktion
≥ 50%
Radiolog.
Response
Zeit zur PSA-
Progression
OS
Prevail
Enza prä-Chemo
78% 59% 11,2 Monate 34,2 Monate
Affirm
DOC - Enza
54 % 30 % 8,3 Monate 18,6 Monate
Schrader et al. 2014
Doc - Abi – Enza
29 % 3% 4,3 Monate 8,3 Monate
Badrising et al.2014
Doc - Abi – Enza
21% NA 4,1 Monate 7,2 Monate
Beer T et al, N Engl J Med 2014
Scheer H et al, New Engl J Med 2012
Schrader A et al Eur Urol 2014
Badrising S et al.Cancer 2014
Reduzierte Aktivität von Abi/Enza als 3rd line (nach Doce)
Verminderte Wirkung von Abi/Enza nach Vortherapie durch
Desdifferenzierung
Biopsiestudie des West Coast PCa Dream Team, n= 124, post ABI/Enza
Eric Small, presented at ASCO 2016
Verminderte Wirkung von Abi/Enza nach Vortherapie durch strukturelle
Veränderungen am Androgen Rezeptor
mod. Lallous N et al. Int J Mol Sci. 2013;14(6):12496-519
Abi oder Enza Ansprechen als 2nd line Therapie?
Studie PSA Reduktion
≥ 50%
Radiolog.
Response
Zeit zur PSA-
Progression
OS
COU 302
Abi prä-Doc
63% 36% 11,1 Monate 35,2 Monate
Prevail
Enza prä-Chemo
78% 59% 11,2 Monate 34,2 Monate
Author Year published N pts Duration of 2nd
treatment
PSA
≥ 50%Median PFS
ENZ ABI
Loriot et al.1 2013 38 3 mo 8% 2.7 mo
Noonan et al.2 2013 30 13 wks 3% 3.6 mo
ABI ENZ
Schrader et al.3 2013 35 4.9 mo 29% -
Badrising et al.4 2014 61 3 mo 21% -
Bianchini et al.5 2014 39 2.9 mo 13% -
Schmid et al.6 2014 35 2.8 mo 10% -
Brasso et al.7 2014 137 3.2 mo 18% -
PSA <50%
Abiraterone 9%
Enzalutamid 29%
• Retrospektive Studie, n= 198, mCRPC
• Abi – Enza (n= 113) vs. Enza – Abi (n= 85)
• Analyse des kumulativen PFS und OS
Abi - Enza oder Enza - Abi?
Terada N et al, Int Journal of Urol 2017
Enza –Abi oder Abi-Enza , prospektiv
Prospektive Phase II Cross-over Studie
Chi K et al. ASCO 2017Chi et al, presented at ASCO 2017
Wechsel des „ Mode of Action“ besser
Maines S, Critical Reviews in Oncology/Hematology 2015
Kumulative Überlebensraten post-DocetaxelSystematisches Review von 13 publizierten, retrospektiven Studien beim mCRPC (944 ausgewertete Patienten)
Wechsel des „ Mode of Action“ besser
Sequenz n PSA Response > 50%
Beer 2014 Enzalutamid 1st Line 854 78%
Azad 2015 Abi - Enza 47 26%
Cheng 2015 Abi - Enza 79 18%
Suzman 2014 Abi - Enza 30 34%
Tannock 2004 Docetaxel 1st Line 291 45%
Suzman 2014 Abi - Doc 31 40%
Aggarwal 2014 Abi - Doc 23 48%
Schweizer 2014 Abi - Doc 24 38%
Saad 2015 Abi - Doc 265 47%
Mezynski 2012 Abi - Doc 35 26%
Konversion des ARV-7 Status durch Chemotherapie!?
CARD-Studie
| 19NCT02485691. ClinicalTrials.gov.
mCRPC
mit Progress (≤ 12
Monate) unter ABI oder
ENZA vor oder nach DOC
CABAZITAXEL
25 mg/m2 alle 3 Wochen + Prednison
10 mg/d
1:1
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
T
Länder: Europa
Sponsor: Sanofi
n = 324
n = 162
n = 162
Stratifikationsfaktoren: ECOG PS (0/1 gegenüber 2), Zeit bis
zur Progression (≤ 6 gegenüber 6 – 12 Mo.), Zeitpunkt der
AR-gerichteten Therapie (vor bzw. nach DOC)
Primärer Endpunkt: Radiologisches PFS
Sekundäre Endpunkte: PSA-Ansprechen, ECOG PS,
PFS (klinisch oder radiologisch), Tumoransprechen,
Schmerzen, (QoL), Zeit zu SSEs, OS, Sicherheit,
Biomarker (ARV7)
Wechsel zur anderen AR-gerichteten
Therapie
Abirateron 1000 mg 1x täglich + Prednison
5 mg 2x täglich
ODER
Enzalutamid mit 160 mg 1x täglich
Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93
Therapieoptionen mCRPC, Cabacitaxel 1st line?
Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent
Asymptomatisch (low-volume)
Metastasiert, kastrationsresistent
Symptomatisch (high-volume)
ADT
Zoledronsäure oder Denosumab
Abirateron
Enzalutamid
Radium-223
Docetaxel
Cabacitaxel
PROSELICA: Studiendesign
21
CBZ 25 + PRED
Cabazitaxel 25 mg/m2 Q3W + Prednison 10 mg/d
für 10 Zyklen
n = 602
CBZ 20 + PRED
Cabazitaxel 20 mg/m2 Q3W+ Prednison 10 mg/d
für 10 Zyklen
n = 598
RANDOMI
S I E R U N G
mCRPC-Patienten mit Progress während oder nach einer
Docetaxel-basierten Behandlung n = 1200 Patienten
172 Zentren weltweit
SAD
E.C
AB
.16.
06.1
709
.
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017
PROSELICA: Gesamtüberleben (OS)
22
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
CBZ 20 + PRED
CBZ 25 + PRED
Medianes OS, Monate (95 % KI)
CBZ 20 + PRED 13,4 (12,19–14,88)
CBZ 25 + PRED 14,5 (13,47–15,28)
HR (20 vs 25): 1,024
Einseitiges 98,9% Kl, obere Grenze: 1,184 (innerhalb der Nichtunterlegenheits-Grenze von 1,214)
DOC + PRED
CBZ 20 + PRED
CBZ 25 + PRED
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Wah
rsch
einl
ichk
eit d
es P
FS (%
)
Zeit (Monate)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Anzahl at Risk
CBZ 20 + PRED 598 469 393 324 210 109 55 30 9 0
CBZ 25 + PRED 602 494 416 338 219 120 58 25 11 0
SAD
E.C
AB
.16.
06.1
709
.
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017
Cabacitaxel, Dosisreduktion (Proselica)
CBZ 20 + PRED
N = 580
CBZ 25 + PRED
N = 595
Patienten, n (%)
Alle Grade TEAE 529 (91,2) 559 (93,9)
Grade 3–4 TEAE 230 (39,7) 324 (54,5)
Schwerwiegende TEAE 177 (30,5) 257 (43,2)
TEAE, die zu einem Therapieabbruch führen 95 (16,4) 116 (19,5)
Häufigste Grade 3–4 TEAEs in ≥ 5% Patienten, n (%)
Febrile Neutropenie 12 (2,1) 55 (9,2)
Hämaturie 11 (1,9) 25 (4,2)
Diarrhöe 8 (1,4) 24 (4,0)
Fatigue 15 (2,6) 22 (3,7)
Harnwegsinfektion 10 (1,7) 13 (2,2)
Knochenschmerzen 10 (1,7) 13 (2,2)
Asthenie 11 (1,9) 12 (2,0)
Erbrechen 7 (1,2) 8 (1,3)
Übelkeit 4 (0,7) 7 (1,2)
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017
Cabacitaxel, Dosisreduktion (Proselica)
Patienten
Gesamt 1200
Abirateron nach
Studienbeginn = N
Abirateron vor
Studienbeginn = N
Abirateron vor
Studienbeginn = Y
Abirateron nach
Studienbeginn = Y
809
391
Abirateron oder Enzalutamid
vor Studienbeginn = N
Abirateron oder Enzalutamid
vor Studienbeginn = Y
892
308
909
291
Einnahme von Opioidenvor Studienbeginn = N
694
Einnahme von Opioidenvor Studienbeginn = Y
506
Zugunsten
CBZ 25
Zugunsten
CBZ 20
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
Zugunsten
CBZ 20
Zugunsten
CBZ 25
1,00 2,00
Patienten
Gesamt 1200
Alter 65–75 645
Alter < 65 362
Alter > 75 193
Ausgangswert ECOG PS 0–1
Ausgangswert ECOG PS ≥ 2
1079
121
Ausgangswert LDH 200–500 IU/L 589
Ausgangswert LDH < 200 IU/L 293
Ausgangswert LDH > 500 IU/L 296
Asien 69
EU + Australien 765
Andere Regionen 275
US + Kanada 91
0,50
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017
Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93
Therapieoptionen mCRPC
Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent
Asymptomatisch (low-volume)
Metastasiert, kastrationsresistent
Symptomatisch (high-volume)
ADT
Zoledronsäure oder Denosumab
Abirateron
Enzalutamid
Radium-223
Docetaxel
Cabacitaxel
Parker C et al, N Engl J Med 2013;3
Parker C et al, Eur Urol 2016
ALSYMPCA, Zulassungsstudie Ra 223
• Studien zu Kombinationen und Sequenz
• Neue AR-gerichtete Therapien (Darolutamid, Apalutamid, EPI 506..)
• Immuntherapie (GVAX, PROSTVAC, Atezolizumab)
• Individualisierte Therapie bei DNA-Reparaturgen-Mutation (BRACA ½, ATM...) mit PARP-Inhibition (Olaparib, Niraparib, Rucaparib...)
• PSMA-Liganden-Therapie (Lutetium133)
• Lokaltherapie der Prostata bei M1 HNMPC (STAMPEDE, gRAMP...)
Was ist in der Pipeline
• Sequenzen verlängern Leben beim mCRPC
• Datenlage zu Sequenztherapie limitiert, Medikamente verlieren Wirkung nach Vortherapie
• Abi-Enza besser als Enza-Abi!? (retrospektiv, kein OS)
• Argumente für „change mode of action“ (z.B. Abi-Doc-Enza-Caba)
• Cabazitaxel bleibt 2nd line Chemotherapie, 20 mg/qm KO nicht unterlegen?
• Pipeline ist voll!!
Zusammenfassung
Vielen Dank!