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MARCADORES ECOGRAFICOS DE
CROMOSOMOPATIAIndicaciones para prueba invasiva
Jesús Sánchez Bartolomé
MARCADORES ECOGRAFICOS DE
CROMOSOMOPATIAIndicaciones para prueba invasiva
Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome.Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA
.
Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second trimester. Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA
.
Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.Noninvasive prenatal testing: the future is now.Norwitz ER, Levy B
Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome.Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA
.
Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second trimester. Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA
.
Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.Noninvasive prenatal testing: the future is now.Norwitz ER, Levy B
Signos ecográficos -cromosomopatías
Anomalías ecográficas -malformaciones
Marcadores ecográficos“soft markers”
BVC - Amniocentesis
Canal AV T21T Fallot del 22q.11
TGACIV muscular
Marcadores ecográficos de aneuploidías
• Imágenes ecográficas no malformativas
• Asociación estadística con
cromosomopatías
• Presentes tb en fetos sanos (17%)
• Con frecuencia transitorias y reversibles
Signos ecográficos Trisomía 21
Malformaciones
Cardiopatías- Def septales- Cojinetes endocárdicos
SNC- Ventriculomegalia
Gastrointestinales- Atresia duodenal
Craneofaciales- Braquicefalia- Higroma Q
Hidrops
1/3
Marcadores T21Pliegue Nucal
30 – 50% T21
> 6 mm
15-20 SG
1 % fetos sanos
Mejor marcador aislado
Hipoplasia o ausencia de hueso nasal.
Ángulo fronto-maxilar
Marcadores doppler:
Ductus venoso
Tricúspide
Acortamiento de huesos largos
(húmero, fémur)
Foco(s) ecogénico intracardíaco.
Intestino ecogénico (> hueso)
Pielectasia renal
Clinodactilia
Dedo en sandalia
Aumento del ángulo ilíaco
Acortamiento del pabellón auricular.
Acortamiento del lóbulo frontal.
Signos ecográficos Trisomía 18
Anomalías ecográficas muy frecuenteso SG < 18 53%
o SG 18-24 67%
Malformaciones de extremidades (reducción de EESS, manos en garra…)
Aumento de pliegue nucal o higroma quístico
Quistes de plexos coroideos
Anomalías de SNC (defectos de fosa posterior, agenesia de cuerpo calloso,
ventriculomegalia, cráneo en fresa)
Defectos de tubo neural
Defectos faciales (fisura de labio-paladar, micrognatia, orejas de implantación
baja, microftalmia…)
Cardiovasculares (defectos valvulares y septales)
Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)
Urogenitales (hidronefrosis, riñón en herradura)
Quistes de cordón umbilical, arteria umbilical única.
> 90%
Ecografía “genética” en SG 19-20 100% sensibililidadLai S, Lau WL, Leung WC et al.
Is ultrasound alone enough for prenatal screening of trisomy 18? A single center experience in 69 cases over 10 years. Prenat Diagn 2010; 30:1094
Signos ecográficos Trisomía 13
• Anomalías estructurales más severas
• Alta tasa de letalidad IU (> 75%)
• Detectable > 90%
• Sospecha probable en SG 11-14
Holoprosencefalia alobarAnomalías severas de la línea media facial (ciclopia, labio-paladar hendido, anoftalmia, hipoplasia nasal)Urogenitales (Riñones poliquísticos, riñón en herradura)SN: ventriculomegalia, anomalías de fosa posterior ACC, DTN)Cardiopatías (defectos septales, Fallot, hipoplasia de ventrículo izquierdo, foco ecogénico cardíaco)Defectos esqueléticos (j.- polidactilia)Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)Engrosamiento de pliegue nucal
Signos ecográficos Triploidías
Malformaciones muy severas y altísima tasa de letalidad IU
II_trimestre CIR asimétrico y precoz
Origen materno placenta calcificada y oligoamnios
Origen paterno placenta hidrópica (mola parcial)
Defectos faciales mayoresAnomalías del SNC (ventriculomegalia, holoprosencefalia, anomalía Dady-Walker)Defectos de tubo neural.Anomalías renalesSindactilia del tercer y cuarto dedosArteria umbilical únicaEngrosamiento del pliegue nucal
Signos ecográficos Monosomía X0
• La mayor parte abortos de I_trimestre
Higroma quístico septado (II_trimestre)Hidrops fetal (linfangiectasia) 60%Defectos cardíacos (especialmente CoA)Pliegue nucal engrosadoAcortamiento de fémur.
SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL
Razones para cribado:
- Prevalencia SD (1/600)
- Impacto
- Test diagnósticos
- Posibilidad de elección
Candidatas para cribado:
- Todas las gestantes < 20 SG
Candidatas test diagnóstico:
- Edad de riesgo
- Trisomía en familiar I_grado
- Anomalía estructural mayor o dos menores
- Anomalía cromosómica parental conocida
SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL
Test Combinado I trimestre(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)
Test I y II trimestres(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)
(AFP + Inhibina A)
Dos pasos
OSCAR
Marcadores adicionales
Integrado
Secuenciales
Stepwise
Contingente
SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL
Test Prenatal No InvasivocfDNA test
• Muy alta Sensibilidad (> 99% para T21)• Muy alta Especificidad pocos FP
• 1 – 5% muestras no informativas (% fracción fetal baja)
• Alto coste (no apto como cribado universal)
Cribado secundario (riesgo alto / intermedio)
Cribado primario
• Edad materna > 35 años
• Marcadores ecográficos asociados(malformación P Invasiva)
• Gestación previa con trisomía
• Translocación balanceada parental
SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL
Cribado doble (TCPT / TPNI)15.000 gestantes 35 centros SG 10 - 14
Norton ME, Jacobsson B et al.
Cell-free DNA analysis for non invasive examination of trisomy.
N Engl J Med 2015; 372:1589.
T.P.N.I.• S 100 % (38 / 38)
• TFP 0,06 %
• VPP 80,9 %
T.C.P.T.• S 78.9 % (30 / 38)
• TFP 5,4 %
• VPP 3.4 %
Manejo de los resultados del cribado:
Riesgo estimado < “cutoff” Cribado secundario: ecografía genética
Aumenta P Invasivos
> Tiempo y recursos
Ansiedad Si test primario cfDNA no cribado secundario
Manejo de los resultados del cribado:
Riesgo estimado < “cutoff” Cribado secundario: ecografía genética
o Aumenta P Invasivos
o > Tiempo y recursos
o Ansiedad Si test primario cfDNA no cribado secundario
Riesgo estimado > “cutoff” TCPT:
o P Invasiva
o Cribado secundario
TPNI P Invasiva directa
Ecográfico
cf-DNA test
M. I_Trimestre
adicionales
M. II_Trimestre
Manejo de los resultados del cribado:
Test Invasivo
• BVC
(I_trimestre)
• Amniocentesis
(> 15 SG)
Cariotipo (FISH, PCR)
Microarray
Incremento diagnóstico con uso de microarray respecto a cariotipo (17 estudios) Total: 5% (95% CI, 2.0–8.0%) Aumento TN aislada: 4% (95%CI, 2.0–7.0%) + Otras malformaciones: 7% (95% CI, 2.0–12.0%)
CNV patológicas más frecuentes: 22q11.2 deletion, 22q11.2 duplication, 10q26.12q26.3 deletion and 12q21q22 deletion.
VOUs: 1%
M. Grande, F. A. R. Jansen, Y. J. Blumenfeld, A. Fisher, A. O. Odibo, M. C. Haak and A. BorrellGenomic microarray in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype: a systematic review
and meta-analysisUltrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 650–658
MARCADORES. I_TRIMESTRE
Nicolaides K.H., Azar G., Byrne D., Mansur C., Marks K.Fetal nuchal translucency: Ultrasoundscreening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ. 1992;304:867–869.
Pandya P.P., Kondylios A., Hibert L., SnijdersR.J.M., Nicolaides K.H. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency.Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995;5:15–19.
Nicolaides K.H. Screening for chromosomal abnormalities. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003;21:313–321
Defectos cromosómicos: TN > 3 mm 35%
TN < 3 mm 1%n776
Incidencia T_13_18_21 (x)
TN 3 TN4 TN5 TN>6
3 18 28 36
Respecto a la esperada por edad materna
TCPT + H Nasal
+ Marcadores II_T Δ 70%
95% T212% FP
MARCADORES ECOGRÁFICOS. I_TRIMESTRE
Nicolades K.H. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn. Ther. 2011;29:183–196
16w
2824
36343230
3837 4039 41
12w
20wSpecialistCare 12-34
37w
41w
Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn. 2011;31:7–15
TCPT + H Nasal + DV + RT TD 93% - 96% TFP 2.5%
Marcadores ecográficos I_T T NUCAL
Definición: espacio hipoecogénico en la porción posterior del cuello fetal,
entre la piel y los tejidos blandos de la región cervical.
Puede obedecer a un edema mesenquimal o acúmulo de fluido linfático
(linfangiectasia)
Diagnóstico:
Timing: 11 -13. 6 semanas (CRL 45-84 mm)
Higroma Q: extensión más allá de la región retronucal. Septos
T Nucal: criterios FMF
Marcadores ecográficos I_T T NUCAL
Valoración:
• Variable contínua
• P95• P99 3.5 mm
• Calculadoras “on line”
“perinatology.com”
Anomalías asociadas:
• Aneuploidías:
• T 13_18_21• HQ Sd Turner (IIT)
• Anom. estructurales: cardiopatías
• Otras
Marcadores ecográficos I_T T NUCAL
Aneuploidías: • T 13_18_21
• HQ Sd Turner (IIT)
Riesgo de aneuploidía en función de TN
p95 – 3.4 mm 7%
3.5 – 4.4 mm 20%
5.5 - 6.4 mm 50%
8.5 75%
Kagan KO, AVgidou K, Molina FS et al. Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosome defects. Obstet Gynecol 2006; 107:6
Anomalías estructurales:(4-10% euploides con aumento TN)
• Cardiopatías (D septales)
2-6% euploides con aumento TN vs 0,6% FS
• Defectos no cardíacos (Hidrocefalia, Displasia pulmonar, Atresia / estenosis I delgado, Defectos diafragmáticos
• Sd tranfusión feto-fetal
• Sd genéticos (Noonan, Cornelia de Lange, HAC, Di George, atrofia espinal, displasias esqueléticas…)
• Éxitus IU o neonatal
Marcadores ecográficos I_T T NUCAL
Pronóstico: • Dependiente del aumento y persistencia de la TN
• 3,5 – 4-4 mm buen pronóstico en 70% de los casos
• 5,5 – 6.4 mm buen pronóstico en 30% de los casos
• Desarrollo neurológico: similar a población general en ausencia de
anomalías asociadas (1.4 %), independientemente del punto de corte
utilizado (p 95, p 99, 3 mm)Sotiriadis A, Papatheodouru et al. Neurodevelopmental outcome of fetuses whith increased nuchal translucency and apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39-10
Manejo: • Información sobre significado y opciones disponibles
• Estudio anatómico detallado (ecocardiografía)
• Considerar prueba invasiva
Punto de corte % BVC Resultados (+) T Detección
> 3 mm 0.4 % 1 / 6 19%
> 4 mm 0.09% 1 / 3 7%Comstock CH, Malone FD, Ball RH et al.
Is there a nuchal translucency milimeter measurement above wich there is no added benefit from first trimester serum screening?
Am J Obstet Gynecol 2011; 38:314.
Marcadores I_T AUSENCIA HUESO NASAL
• Desarrollo 6ª semana
• Histológicamente 10ª
semana
• Asociación con T21: TD• AR 60-80%
• PG 30%
• Plano sagital de la cara
• Ecogenicidad > piel
• CRL 65-85% (12-13 SG)
• Amplia variabilidad
Ausencia de Hueso Nasal (SG 11 – 14)
Cicero S, Curcio P, et al. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet
2001;358: 1665-1667
73% 0,5%
T21 Euploides
Independiente
TN y BQ
TD 85%
TFP 1%100 %
Corte adecuado
Marcadores I_T AUSENCIA HUESO NASAL
9 estudios 35.000 exámenes distintos NR .
• Valorable 94.3% [76-100]
• Ausencia H Nasal:
• T21 65 % T21 [0-80]
• Euploides 0,8% [0,3 – 2,5]Rosen T, D’Alton ME, Platt LD et al.
First trimester ultrasound assessment of the nasal bone to screen for aneuploydie. Obstet Gynecol 2007; 110:399
Experiencia / Competencia
Cribado general vs Grupos de Riesgo
Factores étnicos
Timing
40 – 120 mediciones supervisadas
Ausencia H Nasal (Cicero)• 2,2% Caucásica• 9% Afrocaribeñas• 5% Asiáticas
SG 11 LR 18
SG 13 LR 52
Marcadores I_T AUSENCIA HUESO NASAL
Potente marcador de Trisomía 21 en I trimestre
Técnicamente difícil
Aplicación rutinaria no aceptada de forma general
Buen marcador de segunda línea (reducción FP)
Marcadores I_T REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA
OVF V Tricúspide
Perpendicular válvula
V retrógrada > 60-80 cm/s
Presente en T21 43-65%
Euploides 1-8%
Factible en 99% en SG 11-13.6
Cribado clásico + RT:.• TD 96%
Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + RT:.• TD 96%
• TFP 2,4%Kagan et al (2009)
Marcadores I_T DUCTUS VENOSO
Morfología y/o IP de la OVF-DV antes de la entrada en la Cava inf.-A.D
IP>95p ó morfología anómala (flujo ausente / reverso -contracción atrial)
OVF anómalas en 90% fetos trisómicos y 3% normales
2-3.7% (euploides) 38-66% (SD)
TD 59-93% para FP 2-21% (Borrell, 2004)
Asociación cardiopatías / resultados adversos
Marcadores I_T DUCTUS VENOSO
Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)
Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13
weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(5):512–517.
65%
T21
55%
T13_18
3%Euploides
75%45X0
Marcadores I_T DUCTUS VENOSO
Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)
Cribado clásico + DV:.• TD_T21 90 96%
Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + DV:.• TD 96%
• TFP 2,6%Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH.
Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(5):512–517.
Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre
Reference n GA (weeks) US marker T21 DR (%) FPR (%)
Bindra et al. (2002) 15 030 11–14 NT 91.5 5
Spencer et al. (2003) 12 399 10.4 to 13.6 NT 92 5
Wald et al. (2003) 47 053 10–14 NT 85 6
Cicero et al. (2003) 500 11–14 NT, NB 97.1 5
Kagan et al. (2009) 19 800 11–14 NT, NB 91 2.5
Borrell et al. (2005) 3087 10–14 NT, DV 92 5
Maiz et al. (2009) 19 800 11–13 NT, DV 96 3
Falcon et al.(2006) 309 11–14 NT, TR 95 5
This study 8581 11–14 NT 93.8 4.84
80 3
4647 11–14NT, NB, TR,
DV100 3.44
90 3
13 706 All groups 96.97 4.45
84.3 3Ghaffari SR, Tahmasebpour AR, Jamal A, et al.
First-trimester screening for chromosomal abnormalities by integrated application of nuchal translucency, nasal bone, tricuspid regurgitation and ductus venosus flow combined with maternal serum free beta-hCG and PAPP-A: a 5-year prospective study.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;39(5):528–534.
Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre
Marcadores TD (%) TFP (%)
T Nucal
+ H Nasal
+ Tricúspide
+ D Venoso
Hsiao CH, Cheng PJ, Shaw SW, et al.Extended first-trimester screening using multiple sonographic markers
and maternal serum biochemistry: a five-year prospective study. Fetal Diagn Ther. 2014;35(4):296–301.
Incorporación TPNI al cribado de I_trimestre
Ultrasound Obstet Gynecol 2016 Jan;47(1):45-52.Clinical implementation of routine screening for fetal trisomies in theUK NHS: cell-free DNA test contingent on results from first-trimestercombined test.Gil MM, Revello R, Poon LC, Akolekar R, Nicolaides KH
Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 41–50First-trimester contingent screening for trisomy 21 bybiomarkers and maternal blood cell-free DNA testingK. H. Nicolaides, D. Wright,, L. C. Poon, A. Syngelaki* and M. M. Gil
Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 42–47First-trimester contingent screening for trisomies 21, 18 and13 by fetal nuchal translucency and ductus venosus flow andmaternal blood cell-free DNA testingK. O. Kagan, D. Wrigth and K. H. Nicolaides
Marcadores II_Trimestre
Incremento del Pliegue Nucal
Ausencia o hipoplasia del
Hueso Nasal
Intestino ecogénico
Pielectasia renal
Foco ecogénico intracardíaco
Quistes de plexos coroideos
ARSA
Ventriculomegalia
11 – 17 % fetos sanos
Debemos buscarlos?
Debemos comunicarlos?
Estudio anatómico detallado
Estudio invasivo según cribado previo
TCPT (Edad + BQ +Eco):Aplicar LR sobre IR previo
TPNI (cfADN fetal):No P Invasiva
Aumento del Pliegue Nucal
15 – 22 SG
Corte axial (CSP – Tálamos –
Hemisferios cerebeolosos
“Out” to “out”
Cutoff 6 mm
Mejor marcador aislado en II_trimestre (más sensible y específico)
Puede ser transitorio (mantiene riesgo)
Incremento de riesgo para otras patologías (Cardiopatía, Sd Noonan)
S 42-43%
TFP 0,1 – 1,3 %
LR 8,6 - 49
Aumento del Pliegue NucalPerformance of increased nuchal fold in screening for trisomy 21
Trisomy 21 Euploid
DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)
Bahado-Singh 1995 50.0 (21.5–78.5) 1.4 (0.7–2.7) 35.56 (13.76–91.86) 0.51 (0.25–1.01)
DeVore 1995 12.5 (5.0–28.1) 0.6 (0.4–1.1) 19.23 (6.63–55.78) 0.88 (0.77–1.00)
Grandjean 1995 38.6 (25.7–53.4) 8.5 (7.6–9.5) 4.54 (3.07–6.70) 0.67 (0.53–0.85)
Nyberg 1995 16.7 (5.8–39.2) 0.4 (0.1–2.4) 38.67 (4.23–353.10) 0.84 (0.68–1.03)
Deren 1998 17.2 (7.6–34.6) 0.6 (0.4–0.9) 28.79 (11.71–70.80) 0.83 (0.71–0.98)
Tannirandorn 1999 10.5 (2.9–31.4) 2.4 (1.8–3.2) 4.36 (1.14–16.64) 0.92 (0.79–1.07)
Vergani 1999 27.3 (13.2–48.2) 1.8 (1.1–2.9) 15.31 (6.63–35.37) 0.74 (0.57–0.96)
Wax 2000 0.0 (0.0–35.4) 0.1 (0.0–0.7) 0.0 1.00 (1.00–1.00)
Viora 2001 9.1 (3.1–23.6) 0.4 (0.2–0.8) 23.51 (6.53–84.69) 0.91 (0.82–1.02)
Bahado-Singh 2002 25.9 (18.6–34.9) 0.7 (0.6–1.0) 34.69 (22.37–53.78) 0.75 (0.67–0.83)
Bahado-Singh 2002 25.9 (18.6–34.9) 0.7 (0.6–1.0) 34.69 (22.37–53.78) 0.75 (0.67–0.83)
Sacco 2007 44.4 (18.9–73.3) 0.7 (0.4–1.5) 61.27 (21.69–173.07) 0.56 (0.31–1.00)
Vergani 2008 34.8 (18.8–55.1) 1.4 (0.9–2.3) 24.30 (11.58–51.02) 0.66 (0.49–0.89)
Bottalico 2009 16.7 (4.7–44.8) 0.6 (0.3–1.6) 26.17 (5.29–129.40) 0.84 (0.65–1.08)
Schluter 2005 32.9 (23.2–44.3) 0.8 (0.7–1.0) 39.11 (27.11–56.41) 0.68 (0.58–0.80)
Weisz 2007 25.0 (8.9–53.2) 2.0 (1.5–2.6) 12.61 (4.54–35.00) 0.77 (0.55–1.06)
Aagaard-Tillery 2009 18.2 (8.6–34.4) 0.4 (0.3–0.6) 49.04 (21.46–112.08) 0.82 (0.70–0.97)
Analysis: total
Pooled estimate 26.0 (20.3–32.9) 1.0 (0.5–1.9) 23.30 (14.35–37.83) 0.80 (0.75–0.86)
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.
Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261
Hipoplasia del Hueso Nasal
HN Ausente HN Hipoplásico
TD variable (en función del “cutoff”
2,5 mm
Ratio DBP / N Nasal (11)
Percentil (<5, < 2.5)
MoM para SG (< 75)
Odibo AO, Sehdev HM et al Defining nasal bone hypoplasia in second-trimester Down syndrome screening: does de use of multiples of the median improve screening efficacy? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:361.e1
30-40%
SD
0,3-0,7%
Euploides
50-60%
SD
6-7%
Euploides
S 66% E 82%
S 54% E 94%
Hipoplasia del Hueso NasalTrisomy 21 Euploid
Definition DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)
Bromley 2002 BPD/NBL ≥ 11 68.8 (44.4–85.8) 4.9 (2.8–8.6) 13.94 (7.17–27.08) 0.33 (0.16–0.68)
Cicero 2003 NBL < 2.5 mm 61.8 (45.0–76.1) 1.2 (0.7–2.1) 50.50 (27.15–94.09) 0.39 (0.25–0.59)
Bunduki 2003 NBL < p5th 59.1 (38.7–76.7) 5.1 (4.2–6.3) 11.53 (7.68–17.32) 0.43 (0.26–0.71)
Cusick 2004 NBL < 3 mm 100.0 (51.0–100.0) 0.0 (0.0–0.9) — 0.00
Gámez 2004 NBL < 2.5 mm 100.0 (56.6–100.0) 1.8 (1.3–2.5) 55.85 (40.03–77.93) 0.00
Odibo 2004 BPD/NBL ≥ 12 37.5 (18.5–61.4) 3.7 (2.4–5.8) 10.03 (4.64–21.68) 0.65 (0.44–0.95)
Tran 200 BPD/NBL ≥ 18 48.4 (32.0–65.2) 3.7 (1.6–8.3) 13.16 (5.17–33.49) 0.54 (0.38–0.76)
Viora 2005 NBL < 2.5 mm 77.8 (54.8–91.0) 0.7 (0.2–2.1) 108.11 (34.09–342.88) 0.22 (0.09–0.53)
Cusick 2007 BPD/NBL ≥ 11 63.6 (35.4–84.8) 4.3 (2.7–6.9) 14.76 (7.66–28.41) 0.38 (0.17–0.83)
Gianferrari 2007 NBL < 0.75 MoM 85.7 (65.4–95.0) 2.9 (2.4–3.7) 29.13 (21.92–38.71) 0.15 (0.05–0.42)
Sooklim 2010 BPD/NBL ≥ 12 30.0 (10.8–60.3) 0.5 (0.1–1.9) 57.90 (10.84–309.25) 0.70 (0.47–1.06)
Odibo 2006 BPD/NBL ≥ 12 40.9 (23.3–61.3) 6.6 (5.7–7.7) 6.16 (3.65–10.40) 0.63 (0.45–0.90)
Analysis: total
Pooled estimate n/N 126/210 59.8 (48.9–69.9) 2.8 (1.9–4.0) 23.27 (14.23–38.06) 0.46 (0.36–0.58)
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.
Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261
Ventriculomegalia Dilatación de los VL a nivel del atrio en corte TV
Grados: Leve (10-12 mm) Moderada (12-15 mm) Severa (> 15 mm)
Signo inespecífico
Marcador más sensible de patología SN Neurosonografía
Relación con SD (presente en 4-13%)
Pronóstico depende de: Grado Progresividad Hallazgos asociados
VentriculomegaliaPerformance of ventriculomegaly in screening for trisomy 21
Trisomy 21 Euploid
Definition DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)
Nyberg 1995V ≥10 mm 5.6 (1.0–25.8) 0.0 (0.0–1.6) — 0.94 (0.84–1.06)
Deren 1998 V 10–15 mm 5.7 (1.6–18.6) 0.2 (0.0–0.3) 52.49 (9.94–277.26) 0.94 (0.87–1.02)Sohl 1999 V 10–15 mm 5.5 (1.9–14.9) 0.5 (0.3–0.8) 11.07 (3.25–37.76) 0.95 (0.89–1.01)Wax 2000 V ≥10 mm 28.6 (8.2–64.1) 0.1 (0.0–0.1) 220.57 (22.51–2161.20) 0.72 (0.45–1.14)
Aagaard-Tillery 2009 V ≥10 mm 5.6 (1.9–15.1) 0.2 (0.1–0.4) 25.38 (7.66–84.09) 0.95 (0.89–1.01)Analysis: total
Pooled estimate n/N 11/169 7.5 (4.2–12.9) 0.2 (0.1–0.4) 27.52 (13.61–55.68) 0.94 (0.91–0.98)
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261
A.R.S.A.
Origen anómalo A Subclavia
derecha
Anomalía más frecuente Arco Ao
1-2% en vida fetal
Más frec.- en SD y cardiopatías
Asintomática, variante normal
A.R.S.A.Incidencia en Sd Down: 28-37%. LR+ 10 – 25 (marcador aislado)
Factor de riesgo para CC y anomalías vasculares (x3)
Actitud Estudio anatómico detallado - Ecocardiografía
Prueba Invasiva aplicar LR 3,94 y actuar en función del resultado
Performance of aberrant right subclavian artery in screening for trisomy 21
Trisomy 21 Euploid
n/N DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)
Zalel 2008 3/8 37.5 (13.7–69.4) 1.4 (0.8–2.4) 26.65 (9.38–75.77) 0.63 (0.37–1.08)
Borenstein 2010 8/28 28.6 (15.3–47.1) 1.5 (0.9–2.5) 19.02 (8.69–41.62) 0.73 (0.57–0.92))
Analysis: total
Pooled estimate 11/36 30.7 (17.8–47.4) 1.5 (1.0–2.1) 21.48 (11.48–40.19) 0.71 (0.57–0.88Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.
Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261
Otros marcadores II_trimestre
Intestino ecogénico: Signo subjetivo
(ecogenicidad > hueso)
Grados 0-3 (Nyberg)
Incidencia global (0,2-1,8%)
LR para T21 6 – 24
Otras asociaciones:
- Sangrado intraamniótico
- Anemia-hidrops
- RCIU
- Fibrosis Quística
- Infecciones (CMV)
- Obstrucción intestinal
- Muerte fetal
Pielectasia Renal: Signo frecuente (0,5-5%)
4-6 mm(II_T) 7-10mm (III_T)
Cutoff 4 mm (15-20 SG)
o 10 – 25% SD
o LR 1,5 – 7,6
Poco específico (< 1% son
aneuploides)
Relación con patología
urológica (reflujo VU,
estenosis PU, valvas
uretrales)
Otros marcadores II_trimestre
Acortamiento Huesos
Largos: Presente en:
5% euploides
25-50% T21
Muy inespecífico
Ratio med.- Real/Esperada
Fémur corto: 0,91
Húmero corto: 0,98
Con estos “cutoff”:
TD 50 % TFP 6%
LR_H (2,5-7,8 LR_F (1,2-3,7)
Foco Ecogénico
Intracardíaco Brillo similar a Hueso
Calcificación / Fibrosis M
papilares o cuerdas
tendinosas-
Presente en II_trimestre:
21-28 % SD
2-3% euploides (hasta
30% en raza asiática)
Muy baja especificidad
No útil como m.- aislado
Otros marcadores II_trimestre
Quistes de plexos
coroideos: Habitualmente transitorios
Morfología variable
Presente en:
30-50% T18
1-3% fetos II_trimestre
No indicada P. Invasiva
ante su presencia ailslada
Ecografía GenéticaEcografía II_trimestre
(marcadores)
Presencia Ausencia
Modifica riesgo “a priori”
LR + LR -
Discordancia LR en distintos estudios:• Distintos tipos de marcadores usados
• Heterogeneidad en las poblaciones de estudio
• Distintos puntos de corte
• Puntos de corte categóricos o variables
continuas
• Diferentes edades gestacionales de cribado.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247-261Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al
Pr. Invasiva
+ -
1995 – 2012 14-24 sem. LR+ LR- LR aislado
Pooled estimates of detection rate (DR), false positive rate (FPR) and positive and negative likelihood ratios (LR+ and LR−) of sonographic markers for trisomy 21 and estimated likelihood ratio (LR) of individual isolated markers
Marker DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)
LR
isolated marker*
Intracardiacechogenic focus
24.4 (20.9–28.2) 3.9 (3.4–4.5) 5.83 (5.02–6.77) 0.80 (0.75–0.86) 0.95
Ventriculomegaly7.5 (4.2–12.9) 0.2 (0.1–0.4) 27.52 (13.61–55.68) 0.94 (0.91–0.98) 3.81
Increased nuchal fold26.0 (20.3–32.9) 1.0 (0.5–1.9) 23.30 (14.35–37.83) 0.80 (0.74–0.85) 3.79
Echogenic bowel16.7 (13.4–20.7) 1.1 (0.8–1.5) 11.44 (9.05–14.47) 0.90 (0.86–0.94) 1.65
Mild hydronephrosis13.9 (11.2–17.2) 1.7 (1.4–2.0) 7.63 (6.11–9.51) 0.92 (0.89–0.96) 1.08
Short humerus30.3 (17.1–47.9) 4.6 (2.8–7.4) 4.81 (3.49–6.62) 0.74 (0.63–0.88) 0.78
Short femur27.7 (19.3–38.1) 6.4 (4.7–8.8) 3.72 (2.79–4.97) 0.80 (0.73–0.88) 0.61
ARSA30.7 (17.8–47.4) 1.5 (1.0–2.1) 21.48 (11.48–40.19) 0.71 (0.57–0.88) 3.94
Absent or hypoplastic NB
59.8 (48.9–69.9) 2.8 (1.9–4.0) 23.27 (14.23–38.06) 0.46 (0.36–0.58) 6.58*Derived by multiplying the positive LR for the given marker by the negative LR of each of all other markers, except for short
humerus.Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al.
Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013
Nº marcadores (+) LR * LR**
0 0.4 0.46
1 2 3.1
2 10 21
>3 115 170
*Nyberg DA, Souter VL. Sonografic markers of fetal trisomies: second trimester.
J Ultrasound Med 2001; 20:655**Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.
Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome screening. Obstet Gynecol 2009; 114:1189
Riesgo en función del
Nº de marcadores
Riesgo en ausencia
de marcadores
Studies reporting data on the absence of multiple markers in trisomy 21 and euploid fetuses
Markers Trisomy 21 – no marker Euploid – no marker
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI) LR+ (95% CI)
Vintzileos 2002 NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC, SUA, clinodactyly,sandal gap, short ear
7/53 13.2 (6.6–24.8) 291/3700 88.9 (87.9–89.9) 0.15 (0.07–0.30)
Cicero 2003 NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC, NBH, clinodactyly,sandal gap
4/34 11.8 (4.7–26.6) 694/982 70.7 (67.8–73.4) 0.17 (0.07–0.42)
Smith-Bindman 2007 NF, EF, EB, hydro,SF, SH, CPC 115/245 46.9 (40.8–53.2) 7467/8707 85.8 (85.0–86.5) 0.55 (0.48–0.63)
Aagaard-Tillery 2009 NF, EF, EB, hydro,SF, SH 21/59 35.6 (24.6–48.3) 6775/7783 87.0 (86.3–87.8) 0.41 (0.29–0.58)
Pooled estimate 276/842 30.9 (23.1–39.9) 32 676/37 954
88.1 (85.3–90.4) 0.37 (0.29–0.47)
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al. Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013
Sonograma genético
Mejora sobre cribado
primario
TD ecografía genética aislada: 69% (para 5% TFP)
∆ TD sobre QT 81% 90%
∆ TD sobre TCPT 81% 90%
∆ TD Integrated test 93% 98%
∆ TD stepwise test 97% 98%
∆ TD contingent test 95% 97 %Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.
Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome screening.
Obstet Gynecol 2009; 114:1189
Riesgo intermedio en
cribado primario
Test integrados
Marcadores I_T adicionales
cf-DNA test
Hallazgo “casual” de marcador II_T
I_T TPNI (cfDNA)- No PI
- En caso de PI array
I_T TCPT- Recalcular riesgo en
función de LR (+) y LR(-)
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