aprile Vol. 14, n° 2

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi di Pisa

Corrispondenza: Caterina Di Cosmo, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Endocrinologia,Università degli Studi di Pisa, Via Paradisa 2, 56124 Pisa. E-mail: katiadicosmo@yahoo.it

Manifestazioni cliniche dellemutazioni del trasportatoredegli ormoni tiroidei MCT8

Proposto da Aldo Pinchera

Itrasportatori di membrana degli ormoni tiroidei (OT) sono essenzialiper l’azione e il metabolismo degli OT. L’importanza clinica dei tra-

sportatori è emersa con l’identificazione della grave sindrome neurologicacausata da mutazioni inattivanti del gene MCT8, che codifica per un tra-sportatore specifico degli OT. Gli individui affetti presentano ipotonia deltronco con scarso controllo del capo, quadriplegia spastica o distonica egrave compromissione cognitiva associate a una particolare combinazionedi alterazioni nei livelli sierici degli OT.©2013, Editrice Kurtis

INTRODUZIONEIl passaggio degli ormoni tiroidei

(OT) attraverso le membrane cito-plasmatiche è un processo essenzia-le non soltanto per l’azione maanche per il metabolismo degli (OT(Figura 1). Contrariamente a quan-to ritenuto in passato, questo pas-saggio non avviene per diffusionepassiva, ma è mediato da trasporta-tori (1). Numerosi sono i trasporta-tori identificati negli ultimi decen-ni, ognuno caratterizzato da unadiversa distribuzione tissutale,cinetica e specificità di trasporto (2,3). Tra di essi, quelli dotati di piùalta specificità nel trasporto degliOT sono il monocarboxylate transpor-ter 8 (MCT8) e 10 (MCT10) e l’or-ganic anion-transporting polypeptide1C1 (OATPC1) (3).

L’importanza dei trasportatori èstata dimostrata chiaramente dall’i-dentificazione, in due diversi labora-tori (4, 5), della grave sindromeneurologica causata da mutazionidel gene MCT8.

Il gene MCT8 (SLC16A2) è loca-lizzato sul cromosoma X ed è costi-tuito da 6 esoni e 5 introni. I suoiprodotti sono proteine di 613 e 539aminoacidi (traslati da due diversisiti di inizio), contenenti 12 dominitransmembrana, con entrambi idomini amino- e carbossiterminalelocalizzati all’interno della cellula.Nel 2003 Friesema e coll. (6) dimo-strarono che il Mct8 di ratto (rMct8)era un trasportatore specifico degliOT. Studi successivi del MCT8umano hanno dimostrato che le suecaratteristiche di trasporto sonomolto simili a quelle del rMct8 einoltre che esso è in grado di media-re il trasporto bidirezionale degliOT attraverso le membrane citopla-smatiche (7). Il MCT8 è espresso indiversi organi tra i quali il fegato, ilrene, il cuore, il muscolo scheletrico,il cervello, la tiroide, l’ipofisi (cellu-le follicolostellate) e l’ipotalamo alivello dei neuroni dei nuclei para-ventricolare (PVN) e infundibolare

Caterina Di Cosmo

(IFN) e nei taniciti che rivestono ilterzo ventricolo (3).

Mutazioni inattivanti del geneMCT8 sono associate a una forma diritardo mentale X-linked, gravecompromissione neurologica e unacaratteristica alterazione del profilotiroideo.

Questa sindrome era stata giàdescritta nel 1944 e chiamata suc-cessivamente sindrome di Allan-Herndon-Dudley (AHDS; OMIM#300523) dai tre genetisti che l’ave-vano descritta. La relazione tra idifetti del MCT8 e l’AHDS, tutta-via, è stata stabilita solamente nel2005 (8), un anno dopo l’identifica-zione dei primi pazienti con muta-zioni di questo gene (4, 5).

Trattandosi di una malattia X-linked i maschi affetti manifestano ilfenotipo completo, ossia le alterazio-ni neurologiche e ormonali, mentrele femmine carrier sono normali dalpunto di vista neurologico e presen-

tano solamente un fenotipo tiroideointermedio (valori di T3 più alti evalori della rT3 più bassi rispettoagli individui non affetti apparte-nenti alla stessa famiglia). Un ritar-do mentale lieve/moderato è statoriportato in un numero esiguo difemmine carrier (in 6 su un totale diun centinaio), pertanto il nesso cau-sale con le mutazioni del MCT8 nonpuò essere provato. La grave com-promissione neurologica descrittanei maschi affetti è stata riscontrataal momento in una sola femmina,che aveva però perdita completa diespressione del MCT8 da trasloca-zione de novo bilanciata associata auna inattivazione sfavorevole nonrandom del cromosoma X (9).

L’incidenza della AHDS non ènota. L’identificazione in circa ottoanni di più di 170 individui appar-tenti a 90 diverse famiglie indicache la sindrome non è poi un difettocosì raro.

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Grave ritardo psicomotorio e mutazioni del gene MCT8

MANIFESTAZIONI CLINICHEE DECORSO DELLA MALATTIA

I soggetti affetti da AHDS giun-gono solitamente all’attenzionemedica durante l’infanzia o primainfanzia per anomalie dello svilupponeurologico. Essi presentano ipoto-nia, ritardo motorio, difficoltà nell’a-limentazione, incapacità a cammina-re e mancato sviluppo del linguag-gio. La loro storia clinica prenatale eperinatale è nella norma. Alla nascitasono normali in lunghezza, peso ecirconferenza cranica e non manife-stano i tipici segni dell’ipotiroidi-smo, quali ittero prolungato, cutesecca, macroglossia e pianto roco. Leprime manifestazioni cliniche dellasindrome compaiono tra uno e seimesi di vita (solamente in pochi casigià alla nascita o pochi giorni dopola nascita) e consistono comunemen-te in ipotonia del tronco e difficoltànell’assunzione del cibo. Con l’avan-

zare dell’età l’ipotonia del troncopersiste mentre gli arti, le mani e ipiedi diventano ipertonici, spastici econtratti e/o distonici e fissati in unaposizione (Figura 2). A questo puntoall’esame neurologico possono esserepresenti iperriflessia in corrispon-denza delle grandi articolazioni,clono e segno di Babinski. La massamuscolare è ridotta ed è presente unadebolezza muscolare generalizzatacon un tipico scarso controllo delcapo, originariamente descritto come“limber neck”. Sono inoltre comune-mente presenti movimenti involon-tari e caratteristici parossismi didiscinesia chinesigenica. Questi ulti-mi, innescati da stimoli somatosen-soriali, come il cambio dei vestiti o ilsollevamento del bambino, consisto-no in estensione del corpo, aperturadella bocca ed estensione o flessionedegli arti della durata di 1 o 2 minu-ti. In alcuni casi gli attacchi di disci-nesia parossistica sono molto nume-rosi e invalidanti. Attacchi epiletticisono presenti nel 25% dei casi,hanno inizio durante l’infanzia oprima infanzia e consistono in assen-ze, mioclonie e convulsioni tonico-cloniche. La maggior parte degli

Nucleo

CitoplasmaTrasportatore di

membrana (MCT8)

T3

T4

D1/D2HO O CH2-CH-COOH

NH2(attivo) D3/D1

HO O CH2-CH-COOH

NH2(inattivo)

T3

T2

HO O CH2-CH-COOH

NH2(pro-ormone)T4

HO O CH2-CH-COOH

NH2(inattivo)rT3

D3/D1

TRE

T3

TR

CoF

RX

R

Cellula target

Figura 1Rappresentazione schematica del trasporto, metabolismo e azione degli ormoni tiroidei in una cellulabersaglio. La T4 e la T3 entrano nelle cellule mediante trasportatori e vengono metabolizzate dalle desio-dasi. La forma attiva, T3, entra nel nucleo dove si lega al suo recettore attivando o inibendo la trascrizio-ne di specifici geni. La desiodasi di tipo 1 (D1) è espressa prevalentemente in fegato, rene e tiroide, ladesiondasi di tipo 2 (D2) in cervello, ipofisi, muscolo scheletrico e tiroide, mentre la desiodasi di tipo 3(D3) in cervello e cute.

Figura 2Due maschi affetti da sindrome di Allan-Herndon-Dudley di 3 (A) e 5 anni (B). Da notare l’atteggiamentospastico delle estremità (A e B) e lo scarso controllo del capo (B).

A B

individui con AHDS è incapace dicamminare, di stare in piedi o seder-si in maniera autonoma e di parlare.A oggi, infatti, la capacità di cammi-nare o parlare è stata riportata solonei membri affetti di 4 famiglie e inaltri pochi casi isolati (10). In tuttiquesti casi, comunque, l’andatura èatassica e il linguaggio limitato edisartrico.

L’udito sembra essere normale intutti i pazienti così come la vista. Lacecità è stata riportata solo in un caso,mentre microftalmia, nistagmo e stra-bismo sono reperti più frequenti.

Lo sviluppo cognitivo è gravementecompromesso nell’AHDS. L’IQ deisoggetti affetti è <40, anche se è diffi-cile avere una precisa stima del dato,dal momento che si tratta di soggettidifficili da valutare. Dal punto di vistacomportamentale, i pazienti sono ami-chevoli, docili e non aggressivi.

Nell’AHDS mancano malformazio-ni maggiori. Tuttavia, pectus escavatume scoliosi sono presenti in molti casi e

sono da considerarsi manifestazionidell’ipotonia e ipoplasia muscolarecosì come la facies miopatica (ptosipalpebrale, apertura della bocca elabbro superiore a “tenda”). È inoltrefrequente il riscontro di microcefaliaacquisita con circonferenza cranicainferiore al terzo percentile.

Un elemento quasi costante neidifetti del MCT8 è la difficoltà adaumentare di peso. Il peso è di solitoinferiore al 3° centile e in molti casisi deve ricorerre al posizionamentodi un tubo endogastrico. Questo è inparte dovuto alle difficoltà nelladeglutizione incontrata dai pazientie in parte all’ipermetabolismo deitessuti periferici, quali muscolo etessuto adiposo; infatti, anche gliindividui che sono nutriti adeguata-mente mediante tubo endogastricomostrano scarso incremento ponde-rale. A differenza del peso, la cresci-ta lineare è normale, anche se l’altez-za finale è ridotta a causa della scoli-sosi e altre deformità dovute alla

postura. L’età ossea, descritta sola-mente in pochi casi, è risultata ritar-data, normale o lievemente avanza-ta. Pertanto per chiarire l’effettodella mancanza di MCT8 sull’ossosono necessari ulteriori studi.

La sopravvivenza dei pazienti conAHDS è nel complesso compromes-sa: sebbene alcuni individui sianovissuti oltre i 70 anni di età, infatti,molti muoiono nel primo decenniodi vita per infezioni ricorrenti e/opolmonite ab ingestis.

INDAGINI DI LABORATORIOE STRUMENTALI

Nella sindrome da difetti delMCT8 è patognomonica l’associazio-ne delle alterazioni neurologiche conuna singolare combinazione di ano-malie nei livelli sierici degli ormonitiroidei. Le alterazioni ormonali con-sistono in elevati livelli di T3 asso-ciati a ridotte concentrazioni di rT3(Figura 3). La T4 è ridotta nella

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CATERINA DI COSMO

TT4

14

12

10

8

6

4

2

0

Mas

chia

ffett

i

NSp<0,0001

p<0,0001

Fem

min

eC

arrie

r

Fam

iliar

ino

naf

fett

i

TT3

500

400

300

200

100

0

Mas

chia

ffett

i

TT3

(ng/

dl)

p<0,005p<0,0001

p<0,0001

Fem

min

eca

rrie

r

Fam

iliar

ino

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fett

i

TrT3

50

40

30

20

10

0

Mas

chia

ffett

i

TrT 3

(ng/

dl)

p<0,05p<0,0001

p<0,0001

Fem

min

eca

rrie

r

Fam

iliar

ino

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fett

i

TSH

100

10

1

0,1

Mas

chia

ffett

i

TSH

(mU

/l)

NSp<0,0005

p<0,001

Fem

min

eca

rrie

r

Fam

iliar

ino

naf

fett

i

Figura 3Esami di funzione tiroidea effettuati in 19 famiglie con sindrome di Allan-Herndon-Dudley studiate alla University of Chicago. Livelli sierici (media±SE) di T4totale (TT4), T3 totale (TT3), T3 inversa (rT3) e TSH nei maschi con mutazione del MCT8 (cerchi viola), femmine eterozigoti per le mutazioni (cerchi arancioni) emembri non affetti delle famiglie (cerchi gialli). L’area grigia rappresenta il range di normalità per ciascun ormone.

Grave ritardo psicomotorio e mutazioni del gene MCT8

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maggior parte dei casi mentre ilTSH sierico è normale o lievementeelevato. Le femmine eterozigoti perle mutazioni hanno concentrazionisieriche degli OT e TSH intermedietra quelle dei maschi affetti e quelledei membri non affetti della stessafamiglia (Figura 3). Riguardo allealterazioni ormonali, tuttavia, èimportante considerare alcuni punti.Primo, esse possono essere sfumate,come dimostrato da Boccone e coll.in un recente articolo (11). Secondo,i valori degli OT dovrebbero essereinterpretati prendendo in considera-zione i range di riferimento specificiper l’età, infatti i livelli della T3 sie-rica sono più elevati nei bambini.Nei casi dubbi può essere di aiutocalcolare il rapporto tra T3/rT3, cheè sempre aumentato nei soggettiaffetti rispetto ai non affetti. Infine,è patognomonica dei difetti delMCT8 l’associazione di più altera-zioni piuttosto che una singola alte-razione ormonale. Usando i comuniparametri utilizzati nello screeningdell’ipotiroidismo congenito non èpossibile fare diagnosi di AHDS allanascita. Infatti, i valori del TSHsono di solito normali. I valori dellaT4 alla nascita sono disponibili insolo 8 casi e sono peraltro discordan-ti (10). Mancano invece del tuttoinformazioni sulle concentrazioni diT3 e rT3 nei primi giorni di vita.

Sono invece normali altri parame-tri ematici e urinari, quali aminoaci-di organici, carnitina e piruvato, chesono alterati in molte malattie neu-rologiche. Alcuni pazienti presenta-no elevati livelli di lattato, SHBG eridotte concentrazioni sieriche delcolesterolo, imputabili agli effettidegli elevati livelli della T3 siericasui tessuti periferici. L’esame delliquor, dove riportato, risulta nellanorma per glucosio e neurotrasmet-titori.

Dal punto di vista degli esamistrumentali, la risonanza magneticanucleare (RMN) può aiutare nelladiagnosi se eseguita nei primi annidi vita. Un ritardo da lieve a gravedella mielinizzazione è infatti unreperto comune alla RMN nei sog-getti con AHDS. Dagli studi pub-

blicati sinora sembra si possa parlaredi ritardo e non di difetto della mie-linizzazione, in quanto RMN suc-cessive eseguite nei pazienti mostra-no una progressione della mieliniz-zazione. Altre anomalie presentiall’imaging, riportate in singoli casi,non sono specifiche e includonolieve atrofia corticale e subcorticale,lieve atrofia cerebellare e lesioni delputamen.

DIAGNOSI DIFFERENZIALEMolti disordini neurologici con un

pattern di eredità X-linked, caratte-rizzati da ipotonia, grave ritardomentale, spasticità e crisi epiletti-che, si pongono in diagnosi differen-ziale con la sindrome da difetti delMCT8. In tutte queste sindromimancano le caratteristiche alterazio-ni del profilo tiroideo della AHDS.Esse includono:- la malattia di Pelizaeus-Merz-

bacher (PMD) e altri disordiniPLP1-correlati. Queste sindromimostrano un ampio spettro difenotipi che si manifestano nell’in-fanzia o nella prima infanzia e sonocaratterizzati da nistagmo, ipoto-nia e grave deficit cognitivo cheprogredisce in grave spasticità eatassia. Come i maschi con muta-zioni del MCT8, quelli con PMDpresentano ritardata mielinizzazio-ne durante la prima infanzia ma, adifferenza dei primi, questo ritardoevolve in ipomielinizzazione. Idisordini correlati alla PLP1 sonoereditati con un pattern X-linked e80-95% dei maschi ha una muta-zione nella PLP1.Da notare che recentemente muta-zioni del MCT8 sono state identi-ficate in pazienti con una graveforma di Pelizaeus-Merzbacher-likedisease (PLMD), che mostravano uninsolito miglioramento della mili-nizzazione con l’età e soprattuttoavevano anomalie del profilo tiroi-deo (12);

- le leucodistrofie, quali la leucodi-strofia metacromatica (deficienzadi arisulfatasi A), la leucodistrofiaX-liked, la malattia di Krabbe e lamalattia di Canavan, caratterizzate

da ipotonia, perdita della massamuscolare, spasticità, assenza dilinguaggio e deambulazione.Solitamente in questi disordini laRMN, la velocità di conduzionenervosa e i potenziali evocati sonoanomali;

- la sindrome da duplicazione delMCP2, caratterizzata da ipotoniainfantile, grave disabilità intelleti-va, mancanza di linguaggio, spa-sticità progressiva e attacchi epi-lettici.

MODELLO MURINO E PATOGENESIDEI DIFETTI DEL MCT8

L’unica funzione nota al momentodel MCT8 è quella di essere unospecifico trasportatore di membranadegli OT, pertanto, il fenotipo asso-ciato ai suoi difetti è attribuito allerisultanti perturbazioni nei livelliormonali. Le anomalie del profilotiroideo osservate nell’uomo sonostate riprodotte fedelmente nei topiMct8KO (13, 14), di conseguenza, ilmodello murino ha fornito molteinformazioni riguardo alla patogene-si dell’AHDS.

Studi nei topi Mct8KO hannomostrato come l’assenza del traspor-tatore determina una deprivazionedi OT nel cervello per una graveriduzione dell’accesso della T3 aineuroni. Il MCT8 è infatti uno deiprincipali trasportatori espressi neineuroni, nella cellule della barrieraemato-encefalica e del plesso corioi-deo. Al contrario, gli elevati livellidella T3 sierica, aumentano l’appor-to dell’ormone ai tessuti perifericiquali fegato, reni, e muscolo, cheesprimono oltre al Mct8 altri tra-sportatori. Questi dati suggerisconoche il difetto psiconeuromotorio el’incapacità a mantenere un normalepeso corporeo, osservati nei pazienticon mutazioni del MCT8, potrebbe-ro essere dovuti alla combinazionedi deprivazione ed eccesso tessuto-specifici di OT. Molti punti restanoperò ancora da chiarire sulla patoge-nesi dei disturbi neurologici. I topiMct8KO non presentano alcunaovvia alterazione neurologica, nono-stante le ridotte concentrazioni loca-

li e i segni di ridotta azione degliOT a livello cerebrale; non è chiaro,pertanto, se questo sia dovuto alminor bisogno di OT per lo svilup-po cerebrale dei topi, alla presenzanei topi di trasportatori alternativi oal fatto che il MCT8 trasporta nel-l’uomo un’altra sostanza, non ancoraidentificata, importante per lo svi-luppo del sistema nervoso centrale.La patogenesi delle anomalie ormo-nali dell’AHDS è più chiara.L’aumento dell’espressione e dell’at-tività della desiodasi di tipo 1 (D1)epatica, stimolata dagli elevati livel-li della T3, è responsabile dell’au-mento del metabolismo della T4,dell’aumento delle concentrazionidella T3 sierica insieme alla ridottaclearance dell’ormone e della riduzio-ne dei livelli della rT3. Studi effet-tuati nei topi hanno inoltre dimo-strato che alla base dei bassi livellidella T4 sierica non c’è solo l’aumen-tata attività delle 5’-desiodasi, maanche altri meccanismi. I topiMct8KO hanno infatti sia un difettodi secrezione degli ormoni tiroideidalla tiroide, dove il Mct8 rappre-senta il pricipale trasportatore degliOT dalla cellula follicolare al san-gue, sia un aumento del metaboli-smo renale della T4 e della perditadi OT nel tratto urinario (3, 15).

TRATTAMENTOI difetti del trasporto degli OT, al

contrario delle forme di deficit ormo-nale, non rispondono al trattamentocon dosi fisiologiche di L-T4 e lasomministrazione di dosi soprafisio-logiche aggrava i sintomi da tireo-tissicosi dei tessuti periferici a causadell’ulteriore aumento dei valoridella T3 sierica. Una possibilità tera-peutica potrebbe essere quindi quel-la di somministrare alte dosi di L-T4inibendo nello stesso tempo la suaconversione in T3 mediante farmaci,quali il propiltiouracile, che inibi-scono la D1. Tale trattamento èstato effettuto in un adolescente conAHDS (16) con l’effetto di norma-lizzare, in un breve follow-up, i livel-li sierici degli OT, determinare unincremento ponderale e una riduzio-

ne della frequenza cardiaca senzaperò migliorare il quadro neurologi-co. L’altra possibilità potrebbe esserel’utilizzo di analoghi degli OT.Dopo studi preliminari nei topiMCT8KO che avevano dimostratocome l’analogo degli OT, l’acido3,5-diiodotiropropionico (DITPA),entrasse nelle cellule indipendente-mente dal Mct8 (17), DITPA è statosomministrato, a dosi crescenti, per26-40 mesi in 4 soggetti con AHDSdi età compresa tra 8,5 e 25 mesi.Quando DITPA veniva sommnistra-to alla dose di 1,2 mg/kg/die siosservava una normalizzazione quasicompleta dei livelli degli OT, unariduzione dell’ipermetabolismo e

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CATERINA DI COSMO

Mutazione missensePredetta inattivazione completa

Studi in vitro

SI

NO

Alterato

SI

Profilo tiroideo:Dosaggio TSH, FT4, FT3

Grave ritardo psicomotorio da causa non nota

FT4 /limite inferiore normaT3

TSH normale/lievemente

SI

Ricerca di mutazioni del gene MCT8Rivalutare per altre eziologie

NO

NO

Identificata mutazione MCT8

Figura 4Algoritmo diagnostico per i difetti del MCT8. Modificato da: Friesema E et al 2010 Genetics and pheno-mics of thyroid hormone transport by MCT8. Mol Cell Encocrinol 322:107-113.

Manifestazioni cliniche

Ipotonia/distonia e difficoltà nell’assunzionedi cibo nei primi mesi di vita

Ipotonia del tronco

Ipoplasia muscolare/costituzione astenica

Scarso controllo del capo

Paraparesi spastica con movimentidistonici/atetoici

Discinesia parossistica

Disartria o assenza di linguaggio

Grave ritardo mentale

Tabella 1Manifestazioni cliniche della sindrome diAllan-Herndon-Dudley.

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Grave ritardo psicomotorio e mutazioni del gene MCT8

della tendenza alla perdita di peso(18). Tuttavia restano ancora dadeterminare gli effetti di un tratta-mento più precoce e di più lungadurata. L’obiettivo finale della tera-pia sarebbe quello di prevenire losviluppo della grave sindrome neu-rologica trattando gli effetti allanascita o durante la vita fetale.

Al momento per il trattamentodei soggetti con AHDS sono dispo-nibili ampie misure di supporto.Queste includono l’uso di apparec-chi ortopedici per prevenire contrat-ture articolari e chirurgia ortopedi-ca, restrizioni dietetiche per preve-nire l’aspirazione. In caso di gravemalnutrizione si può ricorrere alposizionamento di un tubo endoga-strico. Per la distonia possono essereutilizzati anticolinergici e dopami-no-agonisti. Per la scialorrea posso-no essere utilizzati anticolinergici.Infine, gli attacchi epilettici possonoessere trattati con gli anticonvul-sianti standard o, quando refrattari,con una dieta chetogenica.

CONCLUSIONILa AHDS è una forma di ritardo

mentale X-linked, pertanto solo imaschi manifestano il fenotipo cli-nico. L’ipotonia e il grave ritardomentale sono le uniche manifesta-zioni descritte nel 100% dei sog-getti affetti. La diagnosi dovrebbeessere sospettata nei maschi che pre-sentano almeno due delle manife-stazioni cliniche elencate nellaTabella 1. Nei casi sospetti dovreb-be essere eseguito un dosaggio degliOT. In presenza di elevati livelli

sierici della T3 e bassi della T4dovrebbero essere ricercate mutazio-ni del gene MCT8 (Figura 4). Ladiagnosi alla nascita o prenataledovrebbe essere riservata ai bimbimaschi nati da madri eterozigotiper una mutazione del MCT8. Ladiagnosi prentale può essere esegui-ta analizzando il DNA estratto dallecellule fetali ottenute dall’amnio-centesi (dalla 15a alla 18a settimanadi gestazione) o da campioni di villicorionici (dalla 10a alla 12a settima-na di gestazione).

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CATERINA DI COSMO

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di preparazione Dosaggio

Levotiroxina sodica Eutirox Bracco Spa Div. Compresse 25-50-75-88-100-Farmaceutica 112-125-137-150-

175-200 μg

Levotiroxina sodica Tirosint IBSA Farmaceutici Compresse 50-100 μgItalia srl Gocce 100 μg/ml

Flacone 1 ml 25-50-75-100 μg/ml

Levotiroxina sodica Syntroxine IBSA Farmaceutici Compresse 12.5-25-50-75-Italia srl 100-125-150 μg

Levotiroxina sodica Aliasint IBSA Farmaceutici Compresse 13-25-50-75-88-Italia srl 100-112-125-137-

150-175-200 μg