Manejo quirúrgico en las recidivas de gliomas

Trabajo de Fin de Grado

Alonso Santos de Vera Curso 2013/2014

Director: Dr. Jorge Guridi 6º Grado de Medicina

Índice Resumen………………………………………………………………………………….. pág. 3

Introducción…………………………………………………………………………….. pág. 3

• Trasfondo de los gliomas …………………………………………. pág. 3

• Tratamiento quirúrgico……………………………………………. pág. 5

• Tratamiento adyuvante……………………………………………. pág. 7

Material y métodos…………………………………………………………………….pág. 8

Resultados………………………………………………………………………………….pág. 9

• Impacto de la extensión de la resección

quirúrgica en la supervivencia en el glioma…………….pág. 9

• Impacto de la extensión de la resección en la

supervivencia en la recidiva del glioma ……………………pág. 11

• Impacto de la técnica de cirugía guiada por

fluorescencia con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA)

en la resección quirúrgica del glioma………………………. pág. 14

Discusión y conclusiones…………………………………………………………… pág. 17

Autoevaluación…………………………………………………………………………. pág. 20

Bibliografía………………………………………………………………………………….pág. 21

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Resumen

El glioma es el tumor maligno primario más común del SNC. En su tratamiento estándar se utiliza resección microquirúrgica seguida de quimioterapia concomitante y radioterapia. A pesar de que este protocolo se haya utilizado, refinado y ajustado durante décadas, aún hoy la supervivencia media continúa alrededor de los 12 y 14 meses debido a las recidivas.

Diversos estudios se han llevado a cabo para intentar encontrar la mejor combinación de terapias multimodales que logren aumentar la supervivencia, comparando diferentes técnicas y métodos. En la memoria de esta revisión, haré un repaso de las principales que yo he considerado más importantes, como los estudios que analizaban el uso de la resección extensa, las técnicas de guía mediante fluorescencia con 5-ALA, y una pequeña reseña de las diferentes combinaciones de quimioterapia frente a radioterapia.

Introducción

Generalidades de los gliomas

El glioma surge de las células gliales, en el sistema nervioso central. Se les clasifica por su parecido con el tipo de célula glial al que más se asemejen y por su grado, que viene determinado por su clasificación anatomopatológica, pudiendo ser de bajo (diferenciados) o alto (no diferenciados, anaplásicos) grado. A pesar de tener una capacidad neoangiogénica notable, normalmente solo metastatiza a otros lugar del sistema nervioso central. El rango de edad de aparición suele oscilar entre los 45 y los 65 años, siendo más variado cuando son gliomas secundarios. Se usa la clasificación de la OMS, siguiendo criterios anatomopatológicos y morfológicos, dividiéndose en 3 grandes grupos, con subdivisiones de menor a mayor grado: tumores astrocíticos (astrocitomas, glioblastomas, gliosarcomas), oligodendrogliales (oligodendrogliomas) y gliomas mixtos (oligoastrocitomas). El grado I incluye tumores de bajo potencial proliferativo y posibilidad de curación con extirpación quirúrgica completa. El grado II incluye tumores con capacidad infiltrativa y capacidad de recurrencia y progresión a mayor grado de malignidad, a pesar de presentar un bajo nivel de actividad proliferativa (por ejemplo, los gliomas de bajo grado pueden progresar a gliomas anaplásicos y/o glioblastoma). El grado III incluye tumores con evidencia histológica de malignidad, como atipia nuclear y alta actividad mitótica. El grado IV incluye tumores con evidencia histológica de malignidad (atipia nuclear, alta actividad mitótica, necrosis, proliferación microvascular) y comportamiento clínico

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agresivo con rápida progresión, recurrencia a pesar de tratamiento intensivo y muy alta mortalidad. Algunos tumores de grado IV como los meduloblastomas y tumores de células germinales son rápidamente fatales si no se tratan, pero se asocian a altas tasas de respuesta y supervivencia con tratamiento adecuado. Aunque no son requisitos indispensables, la capacidad de infiltración difusa del tejido sano adyacente y la propensión a diseminación leptomeníngea (e incluso extraneural) son características de algunos tumores de grado IV. Generalmente, tienen mal pronóstico1, empeorando cuanto mayor es el grado, teniendo una supervivencia sin tratamiento de 7 meses de media. El tratamiento suele prolongarlo a una media de 14-17 meses, con algunas excepciones como los pacientes que tienen sin modificar el gen promotor de la metilación por metilguanina metiltransferasa, una proteína que reconoce y elimina lesiones en el ADN debidas a la presencia de una guanina metilada por error que pueden producir una mutación y por tanto la aparición del tumor. En este grupo de pacientes, la supervivencia es algo mayor (el 46% tiene de media 2 años).

Curva de Kaplan-Meier con supervivencia de 500 pacientes con glioma grado IV

Las alteraciones moleculares en la génesis tumoral son variadas, y su conocimiento puede ayudar a predecir el comportamiento y el pronóstico, además de su correlación con la clínica. Entre las más importantes están la inactivación de genes supresores como p53 o p16, y la expresión de oncogenes como EGFR, cuya expresión determina en muchas ocasiones el grado de malignidad. También puede observarse en otro tipo de tumores, como los meningiomas, siendo inexistente su presencia en el tejido cerebral normal.

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La ciclooxigenasa COX-2 se ha relacionado con el crecimiento y la progresión de distintos tumores en el ser humano. Aunque la sobreexpresión de COX-2 se ha demostrado en los gliomas humanos, la significación en el ámbito clínico y pronóstico de este hecho no se ha investigado hasta el momento. En un estudio realizado con el objetivo de evaluar la relación entre la expresión de COX-2 y otras alteraciones moleculares en gliomas, la alta expresión de COX-2 se correlacionó con el aumento del grado histológico, pero no correlacionó con la inmunotinción positiva de p53, la expresión de bcl-2, pérdida de la expresión de la proteína del retinoblastoma o p16, o la expresión alta de MIB-1. La expresión alta de COX-2 en las células tumorales está asociada con gliomas más agresivos, y es un predictor de supervivencia corta. Tratamiento quirúrgico La cirugía citoreductora de glioblastomas (Cytoreductive surgery for glioblastomas-GBM) se lleva utilizando desde hace décadas. A pesar del avance de la enfermedad, debido a las recaídas producidas por las características de difusión de la enfermedad, incluso llevando a cabo las intervenciones de forma radical (llegando a las hemisferectomías en algunos casos), la cirugía se sigue teniendo en cuenta porque se asume que proporciona mejores perspectivas en cuanto a la supervivencia, con una rápida reducción de síntomas debido a la desaparición del efecto masa, además de permitir obtener tejidos para estudios histopatológicos en biopsias y poder mejorar el diagnóstico. La cirugía2 consiste en la resección del tejido que capta contraste en la resonancia magnética. La totalidad de la resección dependerá fundamentalmente de la ubicación del tumor. El manejo farmacológico perioperatorio suele contar con corticoesteroides, y anticonvulsivos (se evitan el uso de la fenitoína y carbamazepina, ya que reducen el efecto de los agentes quimioterápicos). Sin embargo, las complicaciones post-operatorias, las secuelas y riesgos de la intervención han puesto en cuestión la verdadera utilidad de este procedimiento. Las complicaciones más frecuentes pueden resumirse enumerando los hematomas en el lecho quirúrgico, subdurales o epidurales, déficit neurológico, fístulas de líquido cefalorraquídeo, infecciones, lesiones isquémicas, edema cerebral no controlado, hidrocefalia y crisis convulsivas. Las indicaciones de la resección parcial tendrían en cuenta la invasión de áreas elocuentes por parte de tumores grandes, que crucen la línea media, cuando existan tumores multilobulares o bilaterales, para contribuir al efecto de la terapia adyuvante y mejorar la sintomatología del paciente. Por otra parte, las indicaciones de resección total incluyen la existencia de lesión localizada en un solo lóbulo preferentemente de un hemisferio no dominante (frontal, temporal, u occipital), y en áreas no elocuentes. En el caso de la reintervención, está indicada cuando existe tumor residual o recidiva, si el tumor está localizado en un área no elocuente, si tiene un nivel de Karnofsky

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mínimamente aceptable (algunos autores lo proponen en 70), que el tumor sea accesible quirúrgicamente y en algunos casos de radionecrosis. Con todo, algunos estudios3 incluso describen la posibilidad de que la ayuda con la que contribuya la cirugía a la supervivencia sea muy pobre y que la extendida impresión de la necesidad de la resección quirúrgica en las recidivas provenga de conclusiones sacadas de estudios observacionales y retrospectivos que evaluaron la supervivencia o el avance de la enfermedad según la extensión de la resección. Esto ha dado lugar a discusiones respecto a si las cohortes que fueron analizadas en estos estudios habían sido correctamente ajustadas por factores pronósticos como la escala Karnofsky o la edad, ya que se observó que algunos pacientes con edades más bajas o mejores puntuaciones KPS tuvieron resecciones más extensas. Además, muchos de los tumores a los que se les practica una resección extensa son pequeños y superficiales, con un pronóstico inicialmente bueno. Algunas guías no recomiendan la resección quirúrgica cuando se trata de pacientes con glioma multicéntrico, una puntuación de Karnofsky inferior a 60, edad mayor de 75 años, y con enfermedades graves asociadas. Son estas sombras de dudas las que han evitado hasta el momento sacar conclusiones definitivas sobre el verdadero impacto de la resección extensa (EOR). Si bien al parecer tiene una importancia significativa en el factor pronóstico para la supervivencia en pacientes que son tratados con una resección inicial del glioma, en las operaciones repetidas cuando el tumor recidiva se ha continuado sin tener una respuesta clara. A estas intervenciones se ha incorporado una nueva herramienta, el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). Es un precursor bioquímico de la hemoglobina que participa en la síntesis y el almacenamiento de porfirinas fluorescentes en varios tejidos tumorales. También contribuye a la acumulación de porfirinas dentro de gliomas malignos. Estas porfirinas fluorescentes pueden ser visualizadas por un microscopio neuroquirúrgico adaptado que tiene una luz especial que apunta hacia el tejido tumoral4 (con una longitud de onda entre 375 y 440 nm), lo que hace que el tejido se ilumine con un característico brillo púrpura-rosáceo (635 nm) resultado de la excitación de la protoporfirina IX, y por lo tanto, puede ser usado en la diferenciación de tejido tumoral del tejido sano (que no brilla) por parte del neurocirujano a la hora de llevar a cabo la resección, lo cual en teoría permitiría sustituir la función de la resonancia magnética intraoperatoria para visualizar la cantidad de tejido que aún queda por resecar. Los estudios conducidos hasta la fecha se han realizado con el objetivo de demostrar la validez de esta técnica para mejorar los resultados en las resecciones quirúrgicas. Ha sido analizada con éxito en un estudio de fase III y aprobada en la Unión Europea bajo el nombre Gliolan en el año 2007.

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Tratamiento adyuvante Otras opciones de tratamiento incluyen la quimioterapia intracavitaria con implantes o ‘’wafers’’ de carmustina (BCNU)5, una nitrosurea con una alta liposolubilidad y con poca ionización en el pH fisiológico, lo que permite cruzar la barrera hematoencefálica con facilidad, y otras incluyen radioterapia concomitante con temozolomida. Los warfers son polímeros para liberar el fármaco de forma controlada diseñados para llevar el agente quimioterápico directamente a las zonas de resección de un glioma maligno. Evitan la exposición sistémica consiguiendo una exposición prolongada en el lecho tumoral. En el caso de la radioterapia, hay varias modalidades para llevarla a cabo2. La radioterapia fraccionada de preferencia conformacional tridimensional (modalidad de primera línea), la radioterapia estereotáctica, la braquiterapia, radioterapia combinada con quimioterapia o radiosensibilizadores, y radioinmunoterapia. No está indicada como tratamiento de primera línea, sino postquirúrgica. En caso de deterioro neurológico, hay que comprobar antes de iniciar el tratamiento, que no haya edema peritumoral no tratado, parálisis post-ictal, suspensión inadvertida de corticoesteroides, hematoma post-quirúrgico e hidrocefalia interna. En caso de recidiva, la radioterapia está indicada en dos modalidades dependiendo del tamaño del tumor, la radiocirugía en tumores pequeños, y la radioterapia estereotáctica fraccionada en tumores grandes. Se alcanzan dosis totales de radiación de 60 Gy. Hay varios factores que podrían explicar la radiorresistencia que provoca el fracaso de este tratamiento en las recidivas: una gran fracción de células neoplásicas, fracción significativa de células hipóxicas (ya que las células bien oxigenadas son más radiosensibles) o radioresistencia intrínseca de las células tumorales. La modalidad de radioterapia hipofraccionada (con dosis no mayores de 3 Gy por sesión), teóricamente es la que menos se relaciona con radionecrosis tardía, pero los resultados en estudios sobre ello no han sido definitivos. La pseudoprogresión tumoral es la aparición de áreas de refuerzo con contraste en la resonancia magnética después de recibir el tratamiento adyuvante y que no representa nueva actividad tumoral, sino necrosis inducida por el tratamiento. En el paciente asintomático, basta con que haya vigilancia. En caso de síntomas presentes, la cirugía estaría indicada. En el caso de la vigilancia, para diferenciar progresión de pseudoprogresión, se debe realizar tomografía por emisión de positrones con metionina. El resto de complicaciones debidas a la radioterapia son, clasificadas temporalmente, las agudas (alopecia, astenia, edema cerebral, otitis), las subagudas (deterioro neurológico y astenia) y las tardías, las más importantes en las recidivas, que son la leucoencefalopatía difusa, anacusia, retinopatía, catarata, alteraciones endocrinas, vasculopatías y trastornos cognitivos.

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Material y Métodos En esta revisión, se consideró que la fuente más actualizada y amplia para localizar la bibliografía necesaria era los motores de búsqueda de las bases de datos de páginas en internet como Pubmed y Crochrane. La estrategia de búsqueda se sistematizó con el tema de tratamiento de gliomas, concretándolo en estudios relacionados con el aumento de la supervivencia y la técnica quirúrgica.

Los términos seleccionados para la búsqueda fueron ‘’Management of gliomas’’ ‘’Surgery of gliomas’’ y ‘’Treatment of gliomas’’. Se utilizaron otros métodos, como una búsqueda con el Index MesH para aspectos más concretos, como por ejemplo la bibliografía acerca del ácido 5-aminolevulínico para guía fluorescente, introduciendo ‘’5-aminolevulinic acid AND glioma’’ y haciendo la búsqueda final en Pubmed.

También se utilizó el buscador Google para aspectos más generales (definiciones, traducciones…) de forma menos sistemática.

El artículo más antiguo fue publicado en el año 1997, estableciéndolo como fecha mínima y criterio de exclusión artículos que saliesen del rango teórico de 20 años. Al final, el rango real resultó ser de 10 años de diferencia. El más actualizado data del 2013. Otra variable fue el idioma, el criterio de inclusión fue artículos en inglés y español. Se seleccionaron 19 artículos, de los cuales sólo se pudo acceder a 16, debido a la falta de suscripción a ciertas revistas muy especializadas donde estaban alojados, como Neurosurgery Journal y Neuro Oncology, sin acceso gratuito. De todos los artículos, 3 eran revisiones anteriores y 1 una guía de protocolos de tratamiento del glioma. Otros 2 eran artículos sobre temas relacionados indirectamente. El contenido de los artículos fue revisado y comparado, y si bien no se ha llegado a hacer un estudio con técnicas tan avanzadas como en un metánalisis, los resultados se discuten más adelante. Los resultados de la revisión se han esquematizado agrupándose por artículos y clasificándose según el tema a tratar. Por un lado, estudios relacionados con la resección quirúrgica y su influencia en la supervivencia de forma general (3 artículos), y la utilización del ácido 5-aminolevulínico en la cirugía del glioma (1 artículo). Se ha resumido los resultados de los 3 artículos más importantes y más representativos de cada tema a continuación, con una discusión y conclusiones conjunta de toda la revisión.

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Resultados

Impacto de la extensión de la resección quirúrgica en la supervivencia en el glioma

A la hora de tratar a los pacientes con glioma, desde un principio, una duda se interpuso entre los neurocirujanos. Ante una enfermedad infiltrativa y difusa como puede ser un glioma, ¿qué cantidad de tumor deberían resecar? Una aproximación intuitiva nos debería sugerir que a mayor alcance de la resección de tumor realizada, mejor opciones de supervivencia y mejor pronóstico. Sin embargo, el pobre aumento de las expectativas de vida en los pacientes tratados no había terminado de aclarar esta cuestión.

Así pues, era indispensable llevar a cabo estudios que intentasen alcanzar unos resultados que despejasen dudas. Sanai y col. en su estudio6 se propusieron analizar la importancia del volumen tumoral resecado en pacientes diagnosticados y tratados en la Universidad de California de gliomas primarios y con un historial médico completo, excluyendo a pacientes con gliomas secundarios y con historial incompleto o desconocido.

Previamente, se había revisado e identificado en otros estudios la importancia de la extensión de la resección (EOR) de al menos un ≥ 98% de la masa tumoral identificada por resonancia magnética para modificar la supervivencia de forma positiva y contrastable, aunque inconsistencias estadísticas y diferencias significativas de la población seleccionada llevaron a los autores a considerar que tenían poco valor y merecían una nueva aproximación, ya que pequeñas variaciones en unos resultados tan ajustados (debido a al pequeño tiempo de supervivencia que se maneja con estos pacientes) podían enmascarar datos valiosos.

Durante 10 años, se incluyeron 500 pacientes diagnosticados con gliomas grado IV. Las características recogidas fueron la edad, la puntuación KPS, volúmenes pre y post operatorios, terapias adyuvantes recibidas, EOR volumétrica obtenida gracias a una resonancia magnética obtenida pre-operatoriamente y 48 horas tras la operación, lugares de infiltración del tumor y áreas elocuentes localizadas en el lecho tumoral. Usando el test de Wilcoxon, compararon las variables continuas antes nombradas, para luego analizar la supervivencia con el método de Cox para identificar todas las categorías de EOR asociadas con un aumento en la supervivencia. Se incluyeron sólo las variables estadísticamente significativas con un valor p = 0.01 o inferior. Mediante particionamiento recursivo, crearon un árbol de decisiones para identificar la combinación de categorías que más impacto tenían el pronóstico y la supervivencia.

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La edad media resultante fue de 60 años (21-90 años), y la puntuación KPS media fue de 80 (20-100). El tiempo de seguimiento medio de los pacientes tras la operación fue de media de 15.7 meses (5.3-64.2 meses). El volumen tumoral preoperatorio medio fue de 65.8 cm3 (0.34-476.1 cm3), el área más frecuente de aparición del tumor fue el lóbulo temporal (en el 40% de los pacientes). El volumen medio residual postquirúrgico del tumor fue de 2.3 cm3 (0-80 cm3). Todos los pacientes fueron operados bajo resección microquirúrgica seguida de radiación y quimioterapia (las diferencias entre unas terapias adyuvantes u otras no fueron significativas). El análisis con un modelo univariante de Cox fue utilizado para examinar cada variable anteriormente nombrada y reconocer las que eran estadísticamente significativas con un valor p=0.20 (tabla). Las variables resultaron ser la edad, la puntuación KPS, el valor de EOR, el volumen tumoral pre y postquirúrgico, si el tumor infiltraba áreas elocuentes o no y la infiltración del cuerpo calloso y el lóbulo frontal. Las tres primeras variables tuvieron los valores p más bajos. Variables Hazard Ratio (95% IC) Valor p Edad 1.01 <0.0001 Puntuación KPS 0.99 0.001 EOR 0.99 0.004

Curva de Kaplan-Meier usada para medir la supervivencia de forma específica, teniendo en cuenta la variable de extensión de resección de volumen tumoral (EOR).

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La supervivencia seguía una relación proporcional al volumen de EOR. Un EOR>80% equivalía a una media de 12.8 meses de supervivencia, mientras que una EOR>90% a una media de 13.8 meses y un EOR>100% a una media de 16 meses.

Impacto de la extensión de la resección en la supervivencia en la recidiva del glioma

Teniendo resultados que parecen demostrar la importancia de la extensión de la resección en una craneotomía inicial es un factor determinante a la hora de aumentar la supervivencia, deberíamos recordar la naturaleza recurrente de la enfermedad. El glioma es un tumor que tarde o temprano acaba provocando recurrencias debido a sus características infiltrativas. Por lo tanto, la siguiente pregunta que habría que responder es si nuevas operaciones quirúrgicas podrían influir en el pronóstico.

Algunos estudios ya han sido publicados, aunque ninguno de ellos utilizó como variable el EOR a la hora de relacionar los resultados con la supervivencia y con craneotomías repetidas.

Berger y col. realizaron un estudio7 para despejar incógnitas frente este aspecto. Se revisó el resultado de una serie de 107 pacientes con gliomas grado IV tratados consecutivamente a los que se les había practicado 2 o más craneotomías. Se revisó los historiales médicos, incluyendo sólo a los que los tuvieron completos, diagnosticados de gliomas grado IV primarios. Pacientes con gliomas secundarios, historias médicas incompletas o que sólo fueron intervenidos para obtener biopsias fueron excluidos. Se clasificó a los pacientes según su edad, sexo, síntomas presentes, y su puntuación KPS pre y post-quirúrgica, además de las imágenes pre-operatorias que determinaban el tamaño tumoral y su localización. Todos los tumores fueron clasificados como situados en áreas elocuentes o no elocuentes, mediante un mapeo de la localización del tumor y su correspondencia con un déficit motor o del habla. A todos los pacientes se les realizó una resonancia magnética post-operatoria 48 horas tras la operación, con un seguimiento clínico de 6 semanas. Los pacientes también recibieron tratamiento adyuvante, en dos grupos, uno mayoritario con radioterapia fraccionada junto con temozolamida siguiendo el protocolo Stupp, y una minoría recibió un segundo agente quimioterápico además de la temozolamida (estaban formando parte de otro estudio). La extensión de la resección se revisó mediante un experimentado neurorradiólogo sin tener la información clínica. Los análisis volumétricos mediante el aumento de contraste fue lo utilizado para obtener el EOR. Cada paciente fue clasificado por su

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grado de resección en GTR (Gross-Total Resection, resección total con >95% del volumen tumoral) o en STR (resección subtotal, un 95% del volumen tumoral). El objetivo primario fue el estudio7 de la supervivencia calculada desde el momento del diagnóstico hasta la muerte. Adicionalmente, el tiempo hasta la reoperación, calculado como el tiempo entre la primera y la segunda resección, y la supervivencia desde la reoperación hasta la muerte, fueron evaluados como mediciones secundarias en el estudio. Tan sólo se perdió en el seguimiento a dos pacientes (un 2% del total) Los pacientes fueron divididos en cuatro grupos, basado en el EOR en la primera cirugía (GTR versus STR) y el EOR en la segunda cirugía. Las diferencias de las variables demográficas entre los grupos fueron comparados usando una ANOVA de grupos independientes para variables continuas, el test de Kruskal-Wallis para variables ordinales, y el test de Pearson de ji cuadrado para variables dicotómicas. El valor de significación estadística fue establecido en p = 0.005

Al final, los resultados de las intervenciones se dividieron en 31 pacientes que recibieron GTR en la primera y segunda resección, 21 con GTR inicialmente y luego STR durante la recurrencia, 26 pacientes que tuvieron STR seguida de GTR en la recurrencia y 29 pacientes que tuvieron STR en la primera y segunda resección. No hubo diferencias significativas en la edad, sexo, localización del tumor o localización del tumor en áreas elocuentes entre los grupos. La media de puntuación KPS inicial fue de 90 para todos los grupos. La puntuación KPS media en la recurrencia fue de 90 para todos los grupos, excepto para los del grupo STR/STR, en el cual la media bajaba hasta 80. Todos los pacientes recibieron radioterapia y TMZ (temozolamida) tras la resección. Una pequeña proporción de pacientes en cada grupo recibió un agente quimioterápico experimental añadido al tratamiento normal tras la operación. Sin embargo, no encontraron diferencias significativas de este grupo con los demás. La media de supervivencia para pacientes con GTR seguido de GTR en la reintervención fue de 20.4 meses con supervivencias del 87% de 1 año y 32% de 2 años. La media de supervivencia para pacientes con GTR seguida de STR fue de 18.4 meses, con supervivencias del 81% de 1 año y 33% de 2 años. La media de supervivencia para pacientes STR seguida de GTR fue de 19 meses, con supervivencias del 88% de 1 año y 36% de 2 años. Los media de supervivencia para pacientes con STR seguida de STR fue de 15.9 meses, con supervivencias del 61% para 1 año y 4% para 2 años. No hubo diferencias significativas en las curvas de supervivencia entre los dos grupos con una GTR inicial, sin embargo, para los pacientes con una STR inicial, el grupo con la segunda intervención STR para la recurrencia demostró tener una supervivencia inferior a los re-intervenidos con GTR (15.9 versus 19 meses, p=0.004). Los pacientes con una STR inicial seguida de GTR no tuvieron diferencias significativas con pacientes con una GTR inicial. La duración del tiempo libre de progresión, medido como el tiempo desde la resección inicial hasta la re-intervención, fue significativamente superior cuando el paciente

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tenía una GTR inicial comparada con una STR (medias de 11.3 versus 6.7 meses, p = 0.009). Para pacientes con una GTR inicial, no hubo diferencias significativas en la supervivencia con resecciones repetidas basadas en la EOR (supervivencia media desde la re-intervención 11.5 versus 8.5 meses, p=0.2). En cambio, para pacientes con STR inicial, la supervivencia tras resecciones repetidas se incrementó significativamente para las re-intervenciones con GTR, si las comparamos con STR (medias de 16.7 versus 7.4 meses, p = 0.001). El aumento de la supervivencia con GTR en las recidivas para pacientes con una STR inicial resultó en una supervivencia total similar para los pacientes con una GTR inicial, y un incremento significativo en el tiempo de supervivencia comparado con pacientes STR inicial seguida de re-intervenciones en las recidivas con STR. Para determinar el impacto independiente de la EOR en la supervivencia, se construyó un modelo de regresión multivariante de Cox utilizando factores pronósticos previamente nombrados. La edad de los pacientes, el sexo, la puntuación KPS, localización del tumor en áreas elocuentes, quimioterapia, y tanto las resecciones iniciales como repetidas fueron analizadas como factores pronósticos de supervivencia. Sólo la edad, la puntuación KPS y el EOR fueron significativos con una p = 0.2 y al ajustar por todos los factores, sólo la edad, la puntuación KPS en la recurrencia, y el valor EOR en las resecciones repetidas fueron estadísticamente significativas como predictores válidos para la supervivencia total. Como punto de interés, el valor inicial de EOR en la primera cirugía no fue significativo cuando se incluyó el EOR de las recidivas en el modelo. En definitiva, los resultados indicaban que, independientemente del orden del volumen extraído, los pacientes debían tener una GTR, ya fuese en la intervención inicial o en las posteriores, para tener un aumento significativo en la supervivencia.

GTR inicial STR inicial Características GTR en

recidiva STR en recidiva

GTR en recidiva

STR en recidiva

Valor p

Edad 54.4 53.2 54.4 52.7 0.91 Puntuación KPS inicial

90 90 90 90 0.52

Puntuación KPS en recurrencia

90 90 90 80 0.001

Localización del tumor en área elocuente

13 (42) 10 (29) 10 (39) 10 (35) 0.82

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Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia para los diferentes grupos de resección inicial y en recidiva, diferenciados por colores. Es significativa la menor supervivencia en el grupo con resección inicial STR y en recidiva STR. Impacto de la técnica de cirugía guiada por fluorescencia con ácido 5-aminolevulínico en la resección quirúrgica del glioma Hasta ahora, los resultados presentados en esta revisión pertenecen a estudios relacionados con la cirugía en sí, sin tener en cuenta si se usa una técnica específica. Está claro que una mayor cantidad de tumor resecado se correlaciona con una mejor supervivencia. La introducción de una técnica que permitiese mejorar la calidad de la resección del tumor viene derivada de una necesidad observada en otros estudios, donde la cantidad de tumor con realce de contraste resecado completamente era alcanzada sólo en un escaso 20% de las intervenciones quirúrgicas.

Stummer y col. realizaron un ensayo clínico8 aleatorizado para poner a prueba la utilidad de las porfirinas fluorescentes en gliomas malignos tras la administración de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), comparándolo con la resección guiada por la resonancia magnética intraoperatoria, analizando el efecto de la resección en la

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progresión y el tiempo libre de enfermedad, la morbilidad neurológica, y el tipo y frecuencia de tratamiento tras la progresión tumoral.

Se llevó a cabo aleatorización, en la cual los pacientes se distribuyeron que tal forma que se mantuviera un equilibrio mínimo entre los grupos en cada etapa del reclutamiento, entre las variables edad (≤55 años vs >55 años), escala Karnofsky (70-80 vs >80), la vecindad del tumor en áreas elocuentes del cerebro (áreas elocuentes vs elocuentes, basadas en el juicio del cirujano), y el cirujano encargado del estudio.

Los objetivos primarios fue observar la proporción de pacientes con gliomas malignos confirmados histológicamente sin residuos con realce de contraste en la RM post-operatoria, y la supervivencia y progresión libre de enfermedad a 6 meses (definido como proporción de pacientes sin progresión radiológica en ese momento). Los objetivos secundarios fueron el volumen tumoral residual (definido como el volumen con realce de contraste mayor a 0,175 cm3) en la RM post-operatoria, supervivencia, tipo y severidad de los déficits neurológicos tras la cirugía, y efectos tóxicos.

Se usaron también curvas de Kaplan-Meier, para medir la supervivencia, las comparaciones fueron hechas mediante el uso de tests log-rank. Se usaron modelos de regresión de Cox con todas las variantes usadas dentro del proceso de aleatorización para análisis de sensibilidad adicionales. Para la comparación específica de los 6 meses de progresión libre de enfermedad y supervivencia, se aplicó el test Z.

La muestra completa fue definida como todos los pacientes aleatorizados que tuvieron la cirugía y los que fueron elegidos siguiendo los hallazgos histopatológicos y de imagen, este grupo fue analizado por intención de tratar.

El análisis por protocolo excluyó pacientes que se retiraron de forma temprana del estudio, se perdió su seguimiento, y tuvieron modificaciones muy grandes del esquema de tratamiento a seguir.

Finalmente, 161 pacientes fueron aleatorizados en el grupo asignado de la cirugía guiada por fluorescencia con 5-ALA, and 161 fueron asignados a la microcirugía convencional con luz blanca.

34 pacientes fueron excluidos del estudio (incluyendo los análisis por protocolo) debido a que no tenían el criterio histológico necesario. 13 pacientes fueron excluidos por no reunir los criterios de inclusión por la RM.

Más pacientes en el grupo del 5-ALA estaban sin tumor residual con realce de contraste, comparados con el grupo asignado a la luz blanca. La diferencia entre los dos grupos fue del 29% (95% IC 17-40), con una p = 0.0001

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La OR común para la resección completa y el IC al 95% no cambió al ajustar por edad, escala Karnofsky, o localización del tumor, siendo todos similar.

Modelos de regresión lineal para la estimación de los efectos simultáneos del 5-ALA y otros factores pronósticos en la probabilidad de una resección completa mostraron que la OR ajustada y sin ajustar eran similares. En este modelo, el tratamiento tuvo el efecto más importante en la probabilidad de resección completa (3.41 IC 95% (2.03- 5.71) p < 0.0001, seguido por la edad (0.50 IC 95% (0.28 – 0.87) p = 0.01, y la localización del tumor (0.58 IC 95% (0.34 – 0.96) p = 0.0358; la OR para la escala Karnofsky fue de 0.60 IC 95% (0.32 – 1.13), p = 0.1 en total.

La media de supervivencia y progresión libre de enfermedad fue de 5.1 meses (IC 95% 3.4 – 6.0) en el grupo del 5-ALA y de 3.6 meses (3.2 – 4.4) en el grupo de la luz blanca.

La progresión de supervivencia libre de enfermedad fue más alta en los pacientes asignados al grupo del 5-ALA que los asignados al grupo de la luz blanca (41.0 % (32.8 – 49.2) vs 21.1% (14.0 – 28.2); la diferencia entre los grupos fue del 19.9% (9.1-30-7) con una p = 0.0003. El grupo del 5-ALA llevó a un aumento de la progresión de supervivencia libre de enfermedad más alto que con la luz blanca: los mayores de 55 años (22%, de 9% a 35%); con la escala Karnofsky más de 80 (21%, de 9% al 33%); sin el tumor en las áreas elocuentes (24%, 8% al 40%); y con tumor en áreas elocuentes (16%, de 2% al 30%), pero no en pacientes con edades de 55 años o menores (16%, de -3% al 36%) o con escala Karnofsky 70-80 (de -7% a 37%).

Para pacientes mayores de 55 años, la supervivencia media fue de 14.1 meses (11.7 - 16-7) en el grupo del 5-ALA y de 11.5 meses (8.8 – 13.7) en el grupo de la luz blanca. Para pacientes jóvenes, la supervivencia media fue de 18 meses (13.0 – 20.8) en el grupo del 5-ALA y de 17.5 meses (14.3 – 21-2) en el grupo de la luz blanca.

La estratificación mediante RM post-operativas en el análisis por protocolo mostró que los pacientes sin tumores residuales con realce de contraste tuvieron una media de supervivencia mayor que los que tenía tumor residual (17.9 meses vs 12.9 meses,

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p<0.0001). En un análisis multivariable, el aumento de la supervivencia media en aquellos pacientes sin tumores residuales permaneció significativo añadiendo la edad (<55 años vs >55 años, 1.5 [1.1 – 2-1], p = 0.01) y la escala Karnofsky (70-80 vs >80 0.6 [0.4 – 0.9], p = 0.006), pero no que tuviera el tumor en áreas no elocuentes (elocuente vs no elocuente 1.2 [0.9 – 1.6], p = 0.2).

Podría confirmarse que las intervenciones con 5-ALA en principio ofrecen mejores períodos de supervivencia frente a las intervenciones con luz blanca. Sin embargo, en este estudio9, 7 no se ha tenido en cuenta características de las intervenciones como la GTR y la STR, o al menos no se han relacionado de forma explícita en el estudio, lo cual podría estar alterando el resultado (recordemos que la GTR era indispensable, ya fuese en la intervención inicial o en las recidivas, para alcanzar una mayor supervivencia).

Discusión y Conclusiones

Los estudios realizados han arrojado algo de luz al tratamiento quirúrgico en las recidivas de gliomas. Primero, hay que identificar los factores pronósticos que nos indiquen el camino a la hora de organizar nuestra estrategia terapéutica. La bibliografía y los estudios realizados hasta el momento podrían permitir enumerar los pocos factores importantes que pueden tenerse en cuenta10: edad, escala de Karnofsky (KPS) y extensión de la resección (EOR)11, 12, siendo éste último un factor, que si bien él solo no tiene un impacto demasiado grande cuando se aplica de novo (variaciones en las medias de supervivencia de unos pocos meses más), su impacto puede darse teniendo una diferencia en el resultado final muy pequeña, es decir, aumentando la EOR de un 80% a un 90% tras la intervención, por ejemplo, la supervivencia pasa de tener medias de 12 meses a unas de 16 meses.

Un aumento pequeño, pero gracias a una modificación en la intervención mínima, lo cual no deja de ser positivo. Un gran número de artículos apoyan esta conclusión (de forma abrumadora en gliomas de bajo grado), aunque cuando se trata de gliomas de alto grado, existen también en menor número algunos estudios que sugieren que no sea un factor significativo en la supervivencia.

La naturaleza maligna de la enfermedad obliga a repetir las intervenciones. Sabiendo que la EOR puede influir en una supervivencia más prolongada en una primera intervención, los resultados de los estudios7 correspondientes parecen indicar que a la hora de repetirlas en las sucesivas recurrencias de la enfermedad, especialmente si se lleva a cabo una resección total (el máximo posible) de la masa tumoral, o ''Gross Total Resection'', frente a a otra opción como la ''Sub Total Resection''.

Las conclusiones que nos sugieren estos resultados apuntan a que, al menos quirúrgicamente, se obtienen mejores medias de supervivencia al resecar la mayor

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masa tumoral posible, incluyendo las recidivas, incluso si se iniciase el tratamiento con una primera cirugía subtotal.

Por otro lado, el uso del 5-ALA abre una nueva puerta a una técnica que se ha demostrado eficaz, segura (la toxicidad no es significativa ni un impedimento grave) y superior a la cirugía convencional, consiguiendo resecciones más completas (necesarias para poder alcanzar una resección total de la masa tumoral, cosa muy complicada en intervenciones convencionales), y por tanto mejores resultados en la supervivencia, con diferencias de hasta un 20%. Estos datos mejoran con la edad del paciente (aunque no demasiado), tener puntuaciones altas (>80) en la escala de Karnofsky en el momento de la intervención y tener los tumores en áreas no elocuentes, además de, cómo habíamos indicado antes, no tener tumor residual en el lecho quirúrgico al final la operación.

El hecho de tener un área iluminada que corresponda al tejido tumoral, da grandes ventajas como evitar tener que hacer resonancias magnéticas intraoperatorias, ya que con el neuronavegador podemos ir poco a poco comprobando el correlato de lo que vemos (iluminado) en el lecho quirúrgico con nuestra imagen de referencia en el neuronavegador junto con tractografías13, donde se pueden trazar áreas elocuentes que tal vez estén invadidas por tejido tumoral (y que sea sólo distinguible del tejido normal por la fluorescencia del 5-ALA) para evitar hacer resecciones de las mismas.

Estudios posteriores se han orientado a comparar el uso del 5-ALA con otras técnicas, como la resonancia magnética intraoperatoria (iRMI), que se basa en la identificación del tumor con realce de contraste. Un estudio15 en la Clínica Universidad de Navarra de Aldave y col. analizó la diferencia de prognosis en pacientes con resección completa y presencia de tejido residual llevada a cabo con guía fluorescente de 5-ALA y resecciones completas confirmadas con RMI.

La media de supervivencia fue de 27 meses (IC 95% 22.4-31.6) en pacientes sin tejido residual fluorescente (n=25) y 17.5 meses (IC 95% 12.55-22.5) en pacientes con tejido residual fluorescente. (n = 27) con una p = 0.15 de significación estadística. La influencia de la fluorescencia residual se mantuvo en el análisis multivariable con todas las variables, con una hazard ratio = 2.5 (p = 0.041). Como nota de interés, la proporción de complicaciones neurológicas en el grupo de los pacientes sin residuo fluorescente fue del 18.5% y del 8% en los pacientes con fluorescencia residual. (p = 0.267). Los pacientes con glioblastomas y resecciones completas del tumor con realce de contraste en RMI y sin tejido fluorescente residual tuvieron una supervivencia mayor que los pacientes con resecciones completas del tumor con realce de contraste y tejido fluorescente residual, sugiriendo que el tejido con fluorescencia leve o vaga contiene células tumorales no visibles en la RMI, y que la resección extra de esa masa

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tumoral puede beneficiar a los pacientes, ya que se consideraría una ‘’resección extensa’’. El volumen anormal T2 puede contener células tumorales, y por tanto no hace posible la diferenciación entre edema e invasión tumoral.

Dos imágenes del campo quirúrgico, a la izquierda, con luz blanca. A la derecha, con la luz fluorescente, siendo visible la iluminación del 5-ALA. Las zonas rosadas indican presencia de tumor, lo que guía al cirujano para una resección más precisa y completa.

Sin embargo, se requiere un análisis más extenso. Existen artículos que ponen en entredicho el verdadero valor del uso del 5-ALA comparado con la iRMI. Por ejemplo, Roder y col. realizaron un estudio16 comparativo de resección de gliomas con luz blanca, 5-ALA e iRMI. Los resultados mostraron menor cantidad de tumor residual en el grupo de iRMI, pero los mismos autores admiten no haber estudiado el valor añadido del 5-ALA a la hora de distinguir áreas tumorales en zonas de transición con realce de contraste que podrían confundirse con zonas edematosas al observar las imágenes. Estas limitaciones, junto con el coste superior y la falta de homogenización en los tratamientos que llevaron a cabo los pacientes ponen en duda el auténtico valor del uso del iRMI. En cualquier caso, sería muy interesante combinar ambas técnicas y comprobar su utilidad.

Otro concepto importante a valorar era el GTR (Gross Total Resection). Ya se ha comenzado a investigar, como Schucht y col. en un estudio17 más reciente de 2012, donde evalúan el impacto del uso del 5-ALA para monitorizar y mapear de forma intraoperatoria el volumen de resección completa del tumor con realce de contraste (CRET), el GTR, y nuevos déficits neurológicos para establecer un protocolo al respecto. El GTR se logró en el 96% de los pacientes (n = 51, sin realce de contraste residual > 0.175 cm3), el CRET se alcanzó en un 89% (n = 47, sin realce de contraste residual > 0.175 cm3). Post-operatoriamente 2 pacientes experimentaron una agudización de su hemianopia, 1 paciente sufrió una nueva hemiparesia y otro paciente déficits sensitivos mantenidos.

Estos resultados sugieren que el uso del 5-ALA puede llevar a intervenciones quirúrgicas con un número muy alto de GTR y CRET con éxito, lo cual visto los

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resultados anteriormente mostrados, debería ser el objetivo de toda cirugía en el tratamiento de gliomas, alcanzar el GRT y CRET con un margen de seguridad suficiente.

El GTR puede no ser alcanzado en muchas ocasiones debido a que los límites entre el tumor y el tejido cerebral sano se vuelven difusos y poco claros. En particular, las áreas corticales elocuentes son zonas donde la resección debe detenerse antes de alcanzar la resección total para evitar provocar déficits neurológicos. Guenther CF y col. llevaron a cabo un estudio18 combinando el 5-ALA con una monitorización de potenciales motores evocados, realizando estimulación cortical y subcortical mediante electro-estimulación transcraneal con electrodos a una frecuencia de 5 a 7 pulsos y 2 milisegundos de intervalo correspondientes a 500 Hz. Usando este sistema, el criterio clave para detener una resección fue la localización positiva de tanto un área funcional o un tracto cortical en áreas de resección, incluso si había tejido fluorescente todavía visible en esa zona. El GTR se consiguió en un 64% de los pacientes, mientras que en 6 pacientes (24%) tuvo que detenerse la cirugía. Los autores no lo consideraban una limitación, más bien al contrario, teniendo en cuenta la variable de la calidad de vida de los pacientes y sus complicaciones post-operatorias y déficits neurológicos, el uso la monitorización mediante electro-estimulación proporcionaba resultados positivos. Hasta ahora todo estaba orientado a alargar la supervivencia y progresión libre de enfermedad, muchas veces sin tener en cuenta los déficits neurológicos, que sin duda influyen en la calidad de vida del paciente y son una parte indispensable del tratamiento (en una visión holística). Este sistema se ha visto capaz de refinar mucho el alcance de los daños secundarios a la intervención. Autoevaluación y limitaciones

El tema escogido lo elegí tras haber rotado un mes en el servicio de Neurocirugía de la CUN, y ser testigo del uso del sistema de guía fluorescente con 5-ALA, el cual me llamó bastante la atención, tras conocer que en Estados Unidos no estaba aprobado hasta la fecha (sólo en la Unión Europea). Me pareció un tema interesante a revisar, ya que el estudio acerca del tema está aún en proceso y como se ha visto muchas cuestiones aún merecen más análisis. Existen nuevas terapias experimentales que probablemente acaben modificando el tratamiento curativo del glioma, por lo que esta revisión tal vez llame la atención a algún futuro estudiante o médico que quiera recabar datos.

La limitación fundamental que he tenido ha sido la falta de suscripciones y las restricciones para leer determinados artículos en revistas muy especializadas, especialmente Neuro Surgery y Neuro Oncology, y que muchos artículos que sí tenían accesibilidad eran muy antiguos o poco actualizados. La falta de experiencia con otros buscadores que no fuesen Pubmed también me dificultó mi revisión haciendo que mi espectro de búsqueda tal vez fuese algo menor. Los puntos fuertes del trabajo son los resultados y discusión de la bibliografía revisada, si bien la introducción tiene bastante información, esta resulta muy amplia y no creo que le haya dedicado el tiempo y el

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texto suficiente para abarcarla completamente. La falta de información con respecto al formato ha sido también un impedimento leve, pero no determinante. La ayuda del tutor del trabajo de fin de grado, el doctor Jorge Guridi, ha sido fundamental y de gran ayuda para orientarme en todas las dudas, tanto de formato como de contenido. Me reuní con él con frecuencia y fue supervisando el trabajo realizado, corrigiéndolo cuando era necesario.

También obtuve información adicional de bibliografía convencional en libros como el Harrison o Radiología Esencial, además de artículos que no se encontraron directamente desde Pubmed.

En cuanto al poster, utilicé una plantilla ya hecha en formato PowerPoint que luego convertí a un archivo PDF. Añadí el contenido multimedia a través de la aplicación de realidad aumentada Layar, junto con varios códigos QR con los enlaces de descarga de la aplicación. Para utilizarse, debe escanearse el póster a una distancia adecuada de encuadre sin movimientos bruscos, hasta que consiga analizar y cargar el contenido correspondiente. El contenido estará subido tanto tiempo como sea posible, en principio de forma indefinida, y podrá ser actualizado en un futuro si la información actual de esta memoria es desplazada por nuevos datos.

El contenido multimedia incluye una serie de imágenes radiológicas de gliomas (de bajo grado, alto grado, y con diferentes características, como tumores multicéntricos y con morfología quística), junto con un enlace con toda la bibliografía completa, y sus enlaces con la referencia en Pubmed y un vídeo de una intervención con 5-ALA en la resección de un glioma, llevada a cabo por los neurocirujanos E. Kurt y A. Koetsveld, en el University Hospital St. Radboud (Holanda).

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