• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante

del SNC

• Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866

• Caratterizzata da multiple aree di danno mielinico ed assonale, associato ad attività infiammatoria “placche”, disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale.

Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Sclerosi Multipla

Aree di danno mielinico ed assonale con componente infiammatoria, disposte in sedi tipiche:

- Periventricolare- Centri semiovali- Transcallosale- Sottocorticale- Infratentoriale- Sostanza bianca midollare

Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Sclerosi Multipla

Epidemiologia e latitudine

> 30/100 000

5-30/100 000

< 5/100 000

Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)

Prevalenza fortementedipendente dalla latitudine

Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica

Sesso

Rapporto tra sessi: 2F/1M

Età di comparsa

20 - 40 anniAlto

rischio

Origine etnica

NordeuropeiBianchi USA Canadesi

AustralianiBianchi sudafricaniSudeuropei

Neri africaniOrientali

Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:

- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale

• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%)

• La presenza dell’allele HLA-DR2 aumenta il rischio di SM

Fattori genetici

Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000 ; 343 : 938-52.

Sintomatologia

Disturbi motori 40%

Parestesie 21%

NORB 22%

Disturbi della minzione 5%

Diplopia 12%

Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Vertigini 5%

Fatica 50%

Criteri diagnostici

Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.

Criteri Clinici disseminazione temporo-spaziale

Studio del Liquor bande oligoclonali

Potenziali Evocati Visivi aumento latenza P100

RM encefalo e midollo lesioni in sedi tipiche

disseminazione temporo-spaziale

Pannello internazionale per la diagnosi di SM (2001). Paziente classificato come “Affetto da SM”, “Non Affetto da SM” o “Caso di Possibile SM”

Nuovi criteri diagnostici di SM

Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.

2 o più

1

Attacchi

1 (mono-sintomatica)

2 o più

• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente

2 o più

1

• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)

• Esame del liquor positivo E • Disseminazione nello spazio alla RM (9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare)o PEV positivi e 4-8 lesioni alla RMo PEV positivi e meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollareE• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione clinica per 1 anno

• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, secondo attacco

• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SME• Disseminazione nel tempo alla RM o secondo attacco

Requisiti supplementari per la diagnosiLes. obiettive

0 (progressione

dall’inizio)

2 o più

1

1

Esame del liquor

• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)

• Livelli aumentati di IgG

• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)

• Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.

Diagnostica elettrofisiologica

Potenziali evocati

Visivi

Acustici

Somatosensoriali

70 %

25 %

20 %

Sospetta SMSM accertata

90 %

50-75 %

80%

Alterati nelAlterati nel

Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Neuroradiologia

•RM esame strumentale più utile per la diagnosi di Sclerosi Multipla

•Alterazioni encefaliche nelle sequenze T2-pesate sono presenti nel 98% dei pazienti con diagnosi di SM clinicamente definita

•Criteri diagnostici neuro-radiologici aumentano la specificità del reperto RM (basati quasi esclusivamente sui riscontri encefalici)

•Lesioni Midollari frequenti nei pazienti affetti da SM (rare nelle vasculopatie e nelle altre patologie infiammatorie del SNC)

Neuroradiologia

T1-pesate, prima e dopo somministrazione di Gadolinio

T2-pesate

PD-pesate

FLAIR (lesioni juxtacorticali e periventricolari)

STIR (nervi ottici)

Neuroradiologia

Criteri neuroradiologici di Barkhof et al.

presenza di almeno 3 dei seguenti punti:

- 1 lesione captante gadolinio o (in assenza di lesioni captanti)

almeno 9 lesioni visibili nelle sequenze T2-pesate

- almeno 1 lesione infratentoriale

- almeno 1 lesione juxtacorticale

- almeno 3 lesioni periventricolari

(1 lesione midollare può sostituire una cerebrale)

Neuroradiologia

La bassa frequenza di lesioni del midollo spinale nei pazienti con malattie infiammatorie immuno-mediate diverse dalla SM e nei pazienti con vasculopatie può

rappresentare un valido supporto nella diagnosi differenziale nei confronti della Sclerosi Multipla

Lo studio RM del midollo spinale andrebbe sempre esteso a tutti i segmenti e approfondito con sequenze pesate in densità protonica (per svelare

l’eventuale presenza di lesioni diffuse)

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Tipi di progressione di malattia

SM recidivante-remittente

SM secondariamente progressiva

< 5 %

Adattata da Vukusic S. The Natural History of Multiple Sclerosis in Cook S. D. Handbook of Multiple Sclerosis 3 rd edition Marcel Dekker, 2001. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

10 %

SM primariamente progressiva

SM recidivante progressiva

SM Benigna: EDSS < 3.0 dopo 10 anni di malattia

SM Progressiva dopo singolo attacco

SM Maligna o Fulminante

Prognosi favorevole Prognosi peggiore

Fattori prognostici

*EDSS: disability scale statusEbers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

• Sesso femminile • Sesso maschile

• Esordio: recidivante-remittente • Esordio: polisintomatico motorio

• Recupero completo • Recupero incompleto

• Lungo intervallo tra gli attacchi • Breve intervallo tra gli attacchi

• Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale

• Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale

• Lungo tempo per EDSS* 3 • Breve tempo per EDSS* 3

• Giovane età • Età avanzata

Diagnosi differenziale della SM

Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52

Sindromi geneticheDisturbi metabolici

Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie

Malattie psichiatriche

Reazione di conversione, simulazione

Malattie autoimmuni

Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet, LES, S. Ab anti-fosfolipidi

Condizioni degenerative spinocerebellari

Infezioni

Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme

Vasculopatie

Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc.

Malattie neoplastiche

Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC

Malattie paraneoplastiche

Lesioni fossa cranica posteriore e midollo spinale

Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura

Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc.

Varianti della SM

Neuromielite ottica di Devic Malattia di Marburg, etc.

Corticoterapia

I diversi tipi di trattamento

Trattamenti sintomatici

Gestione

della ricaduta acuta

Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Trattamenti che

modificano il decorso

Trattamento dei sintomi

Trattamenti sintomatici

Tremore

Spasticità

Problemi di sensibilità

Dolore

Problemigenitosfinteriali

Fatica

Problemi di umore

Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Ricaduta:

- comparsa di nuovo sintomo neurologico

- esacerbazione di uno pre-esistente che duri da almeno 48 ore

paziente neurologicamente stabile

(o in miglioramento) da almeno 30 giorni

Durante una ricaduta, i corticosteroidi e.v., i.m. o p.o. — di solito

ad alte dosi — possono ridurne la durata, attenuando il processo

infiammatorio

Trattamento delle ricadute

Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Immunomodulanti

Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Interferone beta (tipo I a AVONEX – REBIF; tipo I b BETAFERON)

citochine con proprietà antivirali, antitumorali,

antiproliferative, immunomodulatorie.

Glatiramer acetato(COPAXONE)

Miscela di 4 aminoacidi di sintesi (alanina, lisina, tirosina, ac.glutamico). Agisce con meccanismo di competizione

con vari Ag mielinici (MBP, MOG, PLP) per il legame con Ag MCH II

Immunomodulanti

Natalizumab (TYSABRI)

Anticorpo monoclonale che si lega all’α – 4 integrina, molecola di adesione presente sulla superficie dei linfociti T attivati e di altri leucociti mononucleati, inibendo la migrazione delle cellule immunitarie attraverso la BEE verso i siti di infiammazione del SNC. Blocca la cascata infiammatoria, agendo sulle interazioni cellulari del SNC.

E’ indicato nella SM RR, per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità.

Attualmente si utilizza nei pz con non abbiano risposto alle terapie approvate per la SM o con SM RR grave a rapida evoluzione .

• Azatioprina Derivato della mercaptopurina, funziona da analogo strutturale o “antimetabolita” (inibisce la proliferazione cellulare bloccando la sintesi di purine, DNA e RNA, necessarie alla moltiplicazione cellulare che segue ad una stimolazione da parte di sostanze con potere antigene). Riduce le risposte immuni umorali, anticorpali, mediate dai linfociti B.

• Mitoxantrone Antineoplastico che inibisce la biosintesi di DNA ed RNA. Somministrato e.v., agisce inibendo l’attività dei linfociti T, dei linfociti B e la proliferazione dei macrofagi. E’ indicato nei casi di SM ad elevato indice di attività di malattia (pz con forma recidivante-remittente caratterizzata da un rapido accumulo di disabilità o tendenti alla progressione) (Fox EJ., 2006).

• Ciclofosfamide Agente alchilante antineoplastico e citostatico appartenente al gruppo delle mostarde azotate. Determina la soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 (che mediano una risposta pro-infiammatoria) e l’incremento della risposta dei linfociti T CD4+ di tipo Th2 (che mediano una risposta anti-infiammatoria) (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).

Immunosoppressori

Nuove Prospettive

Statine inibiscono l’Ag LFA-1, ligando per la molecola di adesione intercellulare (ICAM) che permette alle cellule infiammatorie di passere attraverso la BEE. Inibiscono la produzione di metalloproteinasi 9 della matrice, enzima associato alla transmigrazione delle cellule T attraverso le barriere endoteliali. Inducono, inoltre, uno shift della produzione delle citochine pro-infiammatorie (Th1) a citochine anti-infiammatorie (Th2), nelle cellule autoaggressive. L’effetto è evidente ad alti dosaggi.

Cladribina (2-CloroDeossiAdenosina) inizialmente impiegata nel trattamento della leucemia a cellule capellute. Recente conclusione di studio di fase III.

Nuove Prospettive

FTY720 (Fingolimod) Antagonista recettoriale della sfingosina 1-fosfato, impedisce la migrazione dei linfociti verso i focolai infiammatori. Sembrerebbe esplicare un’azione protettiva sulle cellule nervose e un’azione riparatrice sulla guaina mielinica

Cellule Staminali (fase sperimentale, su animali affetti da malattia assimilabile ad SM-RR)