1

Edukativni materijal nastao u okviru programa Erasmus+ Strateškog partnerstva za visoko

obrazovanje

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o

prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa životinja na ljude

Ref. no. 2016-1-RO01-KA203-024732

MALARIJA

VODIČ KROZ GLAVNE INVAZIJSKE BOLESTI KOJE SE PRENOSE SA ŽIVOTINJA NA

LJUDE – MALARIJA U LJUDI I ŽIVOTINJA

Ovaj je projekt nastao uz potporu Europske komisije. Ova publikacija odražava stavove autora.

Europska komisija ne odgovara za upotrebu informacija koje se nalaze u njoj.

2

Glavni autor: Liviu Miron

Suautori:

Rumunjska: Dumitru Acatrinei, Olimpia Iacob, Larisa Ivanescu, Lavinia Ciuca, Constantin Roman, Raluca

Mindru, Andrei Lupu, Andrei Cimpan, Gabriela Martinescu, Elena Velescu, Mioara Calipsoana Matei, Doina

Carmen Manciuc, Alina Manole, Doina Azoicai, Florentina-Manuela Miron, Gianina-Ana Massari, Anca

Colibaba, Cintia Colibaba, Stefan Colibaba, Elza Gheorghiu, Andreea Ionel, Irina Gheorghiu, Carmen Antonita,

Anais Colibaba

Hrvatska: Nenad Turk, Zoran Milas, Željana Klječanin Franić

Litva: Tomas Karalis, Rūta Karalienė, Virginija Jarulė, Leonora Norviliene, Donata Katinaite, Daiva

Malinauskiene

Italija: Ilaria Pascucci, Ombretta Pediconi, Antonio Giordano

Copyright© 2016-2019 University of Agricultural Sciences and Veterinary Medicine, Ion Ionescu de la Brad, Iasi

(Romania). All rights reserved.

Sveučilište poljoprivrednih znanosti i veterinarstva Ion Ionescu de la Brad, Iasi (Romania) nositelj je Erasmus+

projekta Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti

koje se prenose sa životinja na ljude

2016-1-RO01-KA203-024732

No part of this volume may be copied or transmitted by any means, electronic or mechanical, including

photocopying, without the prior written permission of the 2016-1-RO01-KA203-024732 project partnership.

VODIČ KROZ GLAVNE INVAZIJSKE BOLESTI KOJE SE PRENOSE SA ŽIVOTINJA NA LJUDE – MALARIJA U LJUDI I

ŽIVOTINJA

Uključuje: videomaterijale i tečaj o malariji i medicinskoj terminologiji na šest jezika.

ISBN 978-609-8243-23-9

2019

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se

prenose sa životinja na ljude

2016-1-RO01-KA203-024732

www.zoeproject.eu

Erasmus + strateška partnerstva za visoko obrazovanje

Partneri na projektu:

3

SADRŽAJ

Uvod u malariju

Etiologija, etiološki agens, taksonomija, morfološki i razvojni ciklus

Epidemiologija

Patogeneza

Klinička očitovanja

Dijagnostika

Profilaksa

Liječenje

Literatura

4

UVOD U MALARIJU

DEFINICIJA Malarija je važna bolest koju uzrokuju paraziti iz roda Plasmodium i koja se na ljude prenosi

ubodom invadirane ženke komarca Anopheles, većinom u tropskim i suptropskim

područjima. To je bolest s najvećom prevalencijom u svijetu, milijuni ljudi godišnje se

invadiraju, i to u Africi, Indiji, jugoistočnoj Aziji, na Srednjem istoku, u Srednjoj i Južnoj

Americi. Oko 50 % svjetskoga stanovništva u opasnosti je od invazije uzročnicima malarije.

POVIJEST

Od pleistocena su ljudi koji su selili na sjever sa sobom donosili uzročnika malarije. Još od

neolitika i brončanog doba, ostaci kostura upućuju na postojanje kronične anemije

uzrokovane invazijom vrste Plasmodium falciparum. Široka rasprostranjenost talasemije

(mediteranska anemija), genske bolesti koja pruža određenu zaštitu protiv malarije, upućuje

na dugu povijest kontakta s uzročnikom malarije, o čemu se pisalo i u Staroj Grčkoj i Rimu.

Počeci ratarstva 7000 pr. Kr. pridonijeli su povećanju i stabilnosti ljudske populacije te time i

stvaranju uvjeta za prijenos malarije. Krčenje šuma pogodovalo je održanju staništa nužnih

za razvoj komaraca Anopheles. Oko 400. godine došlo je do niza ekoloških promjena, s

postupnim zatopljenjem i sušom u Sredozemlju te postupnim dizanjem razine mora.

U literaturi se jesenska groznica prvi put spominje u Homerovoj Ilijadi (800. ili 900. g. pr. Kr.),

kada se Ahil borio s Hektorom, a kralj Priam vidi fatalni znak na nebesima, što dovodi do

takvih ubojitih groznica na bijedne ljude. Ne možemo točno znati odnosi li se to na malariju,

ali je ta razorna groznica očito povezana sa sezonom žetve, što je s ekološkog gledišta

idealno za razvojni ciklus komarca. No sasvim sigurno potonji tekst potvrđuje koliko je bolest

bila važna u Staroj Grčkoj. Hipokrat (460. – 377. pr. Kr.) bio je prvi koji je detaljno opisao

važnost tercijarnih infekcija povezanih s vlažnim područjima, zapažajući čak i splenomegaliju

(simptom kronične malarije) koja se pojavljuje u ljudi koji žive u močvarnim područjima.

Liječnici Praksagora i Heraklit dali su sličan opis bolesti u Grčkoj. Horacije, Lukrecije, Marcijal

i Tacit jesu Rimljani koji su bolest opisali u starom Rimu (Reiter, 2001.). Brojni su zapisi

Galena i Celzijusa iz 2. stoljeća koji, osim simptoma i liječenja, spominju postojanje triju

najčešćih vrsta parazita. U srednjem vijeku spominju se razdoblja hladnoće, tako je 763. i

764. g. opisan led u Jadranskom moru. Unatoč tomu Vizigote, Ostrogote i druge barbarske

vojske uništila je malarija, a i nekoliko je papa umrlo od malarije na putu prema Rimu.

Malarija je počela slabjeti u drugom dijelu 19. stoljeća. U Danskoj je sve do 1860-ih bilo

razornih epidemija, posebno u ruralnim područjima, nakon čega je prijenos bolesti smanjen,

čak i zaustavljen početkom stoljeća. Situacija je bila slična u Švedskoj, iako je izoliranih

slučajeva bilo sve do 1939. Godine. Prijenos bolesti i u Engleskoj je postupno opadao sve do

5

1880., nakon čega se malarija rijetko pojavljuje, osim kratkog perioda za vrijeme Prvoga

svjetskog rata. U Njemačkoj je također prijenos bolesti smanjen nakon 1880-ih. Posljednja je

eksplozivna epidemija bila u Parizu 1865., tijekom gradnje Grand Boulevards, dok je u

ostatku Francuske bolest zaustavljena, kao i u Švicarskoj. Smanjenje pojavnosti malarije u

svim tim zemljama ne može se pripisati klimatskim pormjenama jer se dogodilo u razdoblju

porasta temperature zraka. Drugi čimbenici koji bi mogli utjecati na smanjenje prijenosa

bolesti jesu unapređenje kanalizacijskog sustava i primjena novih poljoprivrednih metoda

što je pomoglo uklanjanju staništa komaraca. Demografske promjene i životni uvjeti ljudi

imaju važnu ulogu, a kako su strojevi zamijenili manualni rad, u ruralnim je područjima

smanjeno stanovništvo, te su ljudi bili manje izloženi (u usporedbi sa životinjama) kao

nositelji za komarce i kao nositelji za parazita. Unapređenje zdravstvene skrbi i šira upotreba

kinina snizili su stopu preživljenja uzročnika malarije u čovjeku nositelju.

U tropskom je području epidemiologija malarije mnogo kompleksnija nego u umjerenom

pojasu. U ekvatorijalnoj Africi, sjevernoj Indiji, Indoneziji i Južnoj Americi, prijenos je stabilan

jer je prilično konstantan iz godine u godinu. Bolest je endemijska, ali su epidemije manje

učestale u područjima kao što su Indija, jugoistočna Azija i Srednja Amerika. U tim je

područjima je nestabilna jer joj prijenos prilično varira iz godine u godinu (slika 1).

Slika 1. Endemijska područja malarije.

(Izvor: Hay i Snow, 2006.)

Malarija je endemijski stabilna u područjima u kojima su ženke komarca Anopheles

antropofilne i imaju veću stopu preživljenja, temperatura i vlažnost su visoke i malo je

sezonskih varijacija. Bolest je teško kontrolirati jer je prijenos uzročnika vrlo učinkovit i

iznimno brz te se većina ljudi invadira nekoliko puta godišnje. Do teške bolesti i smrti obično

6

dolazi u djece i imigranata. Temperature su važne u prijenosu bolesti jer o njima ovisi

ekstrinzični inkubacijski period parazita u komarcu. Vektor Anopheles gambiae tako se može

naći na visinama do 3000 m, ali se malarija endemijski ne pojavljuje na visinama iznad 2000

m (Reiter, 2001.).

ETIOLOGIJA, ETIOLOŠKI AGENS, TAKSONOMIJA, MORFOLOŠKI I

RAZVOJNI CIKLUS

ETIOLOGIJA Malariju uzrokuje protozoj iz roda Plasmodium, koji inokulacijom uzročnika ubadanjem

ženke komarca iz roda Anopheles i sisanjem krvi invadira eritrocite čovjeka. Pet je vrsta

plazmodija koji parazitiraju u ljudima i koji se mogu prenijeti s jedne osobe na drugu: P.

falciparum, P. vivax, P. ovale (s dvije vrste) i P. malariae. U posljednje je vrijeme povećan

broj invazija u ljudi vrstom P. knowlesi, koja parazitira u majmunima u šumskim predjelima

jugoistočne Azije, osobito na Borneu.

Slika 2. Unutareritrocitna invazija.

(Izvor: Boddey i Cowman, 2013.)

7

TAKSONOMIJA Plazmodij je protozoj koji pripada porodici Plasmodiidae, redu Haemosporidia, koljenu

Apicomplexa, koji zajedno s dinoflagelatima i cilijatima čine natkoljeno Alveolata koje

pripada carstvu Eukariota.

MORFOLOŠKI OPIS Uzročnik malarije prolazi četiri razvojna stadija u ljudi (u jetri se nalaze shizonti, zatim

unutareritrocitni trofozoiti, shizonti i gamonti), i tri razvojna stadija unutar vektora komarca

(ookinete, oociste i sporozoiti).

Shizonti se aktiviraju djelovanjem određenih čimbenika, pretvarajući se u merozoite koji

prodiru u eritrocite te prolaze sljedeće stadije:

Stadij prstena pečatnjaka: parazit ima prstenasti oblik i zauzima jednu trećinu

ukupnog volumena eritrocita. Protoplazma je na drugom kraju jezgre deblja, boji se

plavo, dok se jezgra boji crveno. U sredini je bezbojna vakuola, puna jezgrine

tekućine. Trajanje ove faze varira među vrstama, a kod vrste Plasmodium falciparum

traje 12 sati.

Stadij deformiranog prstena: prsten se deformira na suprotnoj strani od jezgre.

Tamnosmeđe granulacije jesu melanin što je rezultat uklanjanja željeza iz

hemoglobina. Taj stadij traje 12 sati.

Ameboidni (prvi) stadij: protoplazmatski pseudopodiji nalaze se posvuda, u različitim

oblicima i veličinama. Jezgra raste, a vakuole se smanjuju ili nestaju. Velika količina

melanina nalazi se u cijelom parazitu.

Adultni (drugi) ameboidni stadij: parazit raste, šireći se po cijelom eritrocitu i

poprimajući pravilniji oblik. Jezgra je velika. Melanina je mnogo i ravnomjerno se širi.

Oba ameboidna stadija traju 16 sati.

Stadij predrozete: jezgra se dijeli na 2, 3, 4 te 6 jezgri

Stadij rozete: jezgre su do kraja podijeljene.

Katkad možemo vidjeti i dijeljenje protoplazme koja okružuje svaku jezgru, čime nastaju

merozoiti promjera 40 – 80 μm. Oni se smještaju na rub parazita, u nekoliko ravnina, dajući

rozeti muriformni izgled. Melanin ostaje u sredini parazita. Stadij predrozete i rozete traje 8

sati, a cijeli ciklus shizogonije traje 48 sati.

Sporogonijom nastaju gametociti. Hipertrofirani neformirani eritrocit uobičajena oblika ima

okrugli ili ovalni hematozoon, s intenzivno plavom protoplazmom, malenu, gustu,

grimiznocrvenu jezgru, bez vakuole, i vrlo dobro i ravnomjerno raširen granulirani melanin.

To je ženski gametocit ili makrogametocit promjera 7 – 14 μm. Muški gametocit ili

mikrogametocit ima crvenkastoplavu protoplazmu, veliku jezgru s difuznim kromatinom i

hrapav melanin, smješten u hrpicama oko jezgre. Mikrogametociti komarca dugi su 15 – 25

μm i nastaju eksflagelacijom oplođenih okruglih makrogametocita da bi formirali ookinete

8

(15 – 20 x 2 – 5 μm), koje migriraju kroz intestinalnu stijenku i formiraju ovalne oocite

(promjera do 50 μm) na vanjskoj površini. Oocista proizvodi tisuće tankih dugih sporozoita

(dugih oko 15 μm), koji mogu invadirati žlijezde slinovnice.

RAZVOJNI CIKLUS Razvojni ciklus uzročnika malarije jedan je od najsloženijih i najfascinantnijih među

razvojnim ciklusima svih organizama, i pobuđuje posebnu pozornost, osobito u molekularnoj

biologiji, staničnoj biologiji i imunologiji. Prijenos malarije putem vektora, komaraca iz roda

Anopheles, ustanovio je Grassi krajem prošloga stoljeća. Komarci uključeni u prijenos

malarije jesu: A. hyrcanus, A. labranchiae, A. maculipennis maculipennis, A. maculipennis

atroparvus, A. maculipennis messae, A. plumbeus, A. claviger, A. sacharovi. U Rumunjskoj su

zabilježene vrste A. maculipennis, A. messae, A. atroparvus, A. sacharovi i Anopheles

labranchiae.

Malarija u ljudi uključuje asimptomatski stadij u jetri i simptomatski eritrocitni stadij. Sva su

se istraživanja lijekova fokusirala na eritrocitni stadij, što je ograničilo mogućnosti u

sprečavanju prijenosa bolesti i profilaksi. S obzirom na učinkovitost u jetrenom stadiju mogla

bi se primijeniti nova metoda u istraživanju lijekova, koristeći se luciferazom koju parazit

stvara bioluminiscencijom. Većinom je istraživana učinkovitost lijekova na eritrocitni stadij,

jer je malo poznatih lijekova koji djeluju na jetreni stadij. Najbolje poznat i učinkovit lijek jest

primakin, jedini koji se upotrebljava i u liječenju hipnozoitnih oblika Plasmodium vivax. To

može uzrokovati relaps nakon više mjeseci, čak i više godina nakon invazije. Problem je što

primakin uzrokuje hemolitičku anemiju u osoba s manjkom glukoza-6-fosfata (G6PD), što je

specifično upravo za stanovnike područja koja su zahvaćena malarijom u Africi, Južnoj

Americi i Aziji (Adoubryn i sur., 2004.; Derbyshire, 2012.).

SPOROGONIJSKI CIKLUS UZROČNIKA MALARIJE Mijenjanjem staništa znakovito se smanjuje broj uzročnika malarije što vodi neravnoteži u

gustoći populacije. Ta se neravnoteža kompenzira rastom i razmnožavanjem staničnih niša

zaštićenih nositeljevim imunosnim odgovorom (Frevert, 2004.). U stadiju ookinete i

sporozoita, koji se zbivaju u vektoru komarcu, parazit prolazi najveće gubitke (Silvie i sur.,

2008.). Ookinete se razvijaju iz zigote u prostoru srednjega crijeva nositelja komarca, kao

rezultat oplođivanja ženskog makrogametocita i muškog mikrogametocita. Ookineta prolazi

kroz sloj crijevnih epitelnih stanica na apikalnoj strani, eventualno dosežući bazalnu laminu.

Kao odgovor na invaziju u organizmu se aktiviraju zaštitni mehanizmi, čime se smanjuje

nastanjenost parazita. Ookinete se pretvaraju u oociste, što čini ekstracelularni razvojni

stadij, te nastaju sporozoiti koji se oslobađaju u šupljinu tijela komarca invadirajući zatim

žlijezde slinovnice (Al-Olayan i sur., 2002.; Vlachou i sur., 2006.) (slika 3). Tijekom migracije

smanjuje se broj parazita, sporozoiti inokulirani u nositelja sisavca za kratko vrijeme dolaze u

jetru. Godine 1948. Shortt i Garnham otkrili su da sporozoiti invadiraju hepatocite, što je

9

razvojni stadij prije invadiranja eritrocita. Jetreni je stadij asimptomatski, zanimljiv sa

znanstvenog gledišta zbog razvoja cjepiva. Tu se broj parazita umnožava do 10 000 puta,

kulminirajući oslobađanjem izvaneritrocitnih merozoita. Merozoiti će invadirati eritrocite,

započinjući tako eritrocitni stadij koji je patogen (Vaughan i sur., 2008.). Danas znamo da je

ekspresija gena i proteina uključena u razvoj stadija unutar komarca i prederitrocitnog

stadija (Greenwood i sur., 2005.; Kappe i sur., 2001.; Lasonder, 2008.). Zahvaljujući otkriću

gena odgovornih za jetreni stadij došlo je do stvaranja atenuiranih sporozoita pomoću kojih

se dobiva atenuirano živo cjepivo.

Parazit se spolno razmnožava samo jednom, unutar komarca. Dobro je poznato kako započinje stvaranje gametocita, naime ingestija gametocita tijekom hranjenja aktivira stvaranje gameta (gametogeneza) u lumenu crijeva komarca.

Molekula ksanturenske kiseline, zajedno s promjenom temperature i pH, može započeti

gametogenezu muškog spola u obliku eksflagelacije (Billker i sur., 1997.; Billker i sur., 1998.).

Protein P48\45 ključan je u osposobljavanju muške gamete da oplodi žensku (koja ima

protein P47 izražen na površini). Oplođivanjem se formira zigota koja se nakon mejoze

pretvara u ookinetu, a ona prolazi nekoliko epitelnih stanica u crijevima (Mueller i sur.,

2005.). Ookinete prolaze epitelne stanice do bazalne lamine i pretvaraju se u oociste, koje

ekstenzivno rastu i za 10 – 14 dana stvaraju na tisuće sporozoita. Nakon što prođu

hemolimfu, sporozoiti nastali iz oocista prihvaćaju se na bazalnu stranu žlijezda slinovnica.

Sporozoiti prolaze stanice žlijezde slinovnice i ulaze u kanal žlijezda otkuda tijekom sisanja

krvi prelaze u nositelja sisavca (Pimenta i sur., 1994.; Robert and Boudin, 2003.).

Slika 3. Sporogonijski ciklus uzročnika malarije.

(Izvor: privatna zbirka)

10

ERITROCITNA SHIZONTNA FAZA CIKLUSA UZROČNIKA MALARIJE Nositelj sisavac invadira se sporozoitima iz žlijezda slinovnica komarca. Jedan komarac može

unijeti oko 100 sporozoita (Medica i Sinnis, 2005.). Oni neko vrijeme ostaju u koži i naizgled

se nasumično kreću dok ne pronađu krvnu žilu, te migriraju u jetru (Mota i sur., 2001.;

Amino, 2007.). Nakon što bivaju uneseni, sporozoiti ostaju u koži 1 – 3 sata, i tada odlaze u

jetru (Yamauchi, 2007.). Ne dođu svi sporozoiti u krvotok i u jetru, neki od njih ostanu na

mjestu gdje su ušli u organizam, odakle će vjerojatno biti uklonjeni fagocitozom. Neki dolaze

do limfnog sustava, limfnih čvorova, gdje se aktivira odgovor T-limfocita i CD8-stanica. Te su

stanice sposobne ukloniti parazite koji se razvijaju u jetri (Chakravarty i sur., 2007.; Amino i

sur., 2008.). U koži se sporozoiti aktivno kreću kroz stanice, što uzrokuje perturbaciju

plazmatske membrane stanica nositelja. Za prolazak stanica uključena su najmanje tri

proteina: SPECT-1, SPECT-2 i fosfolipaza. Sporozoiti kojima nedostaju SPECT-1 i SPECT-2

nepokretni su u koži kao rezultat oštećenja sposobnosti prolaska stanica (Amino i sur.,

2006.; Sturm i sur., 2006.; Ménard, 2007.; Sturm i sur., 2006.; Aly i sur., 2009.). Nakon što

sporozoit bude inokuliran vektorom Anopheles, započinje izvaneritrocitni stadij, čije trajanje

ovisi o vrsti: Plasmodium falciparum – 6 dana; Plasmodium vivax – 8 dana; Plasmodium

ovale – 9 dana; Plasmodium malariae – 15 dana. Neki sporozoiti vrste Plasmodium vivax i

Plasmodium ovale, kad prodiru u hepatocite, ostaju u latentnoj fazi dulje vrijeme (nekoliko

godina), i zovu se hipnozoiti (Cogswell, 1992.). (1) Izvanstanični merozoiti nasumce se prihvaćaju za površinu eritrocita. (2) Vrh merozoita

usmjeren je prema površini eritocita. (3) Stvara se čvrsta veza i aktivni merozoiti ulaze u

eritrocite. (4) Do invazije eritrocita merozoitima dolazi simultanom tvorbom parazitske

vakuole. Nakon invazije merozoiti formiraju prsten. (5) Taj stadij obilježava velika probavna

vakuola, gdje digestija hemoglobina rezultira stvaranjem malarijskog pigmenta, hemozoina.

(6) Parazit raste unutar eritrocita, i naziva se trofozoit. Hemozoin se nakuplja u probavnoj

vakuoli. (7) Umnažanje DNA prethodi budućoj stanici, i taj se eproces naziva shizogonija. (8)

Merozoiti izlučuju egzoneme, čime započinje izlazak iz parazitske vakuole i eritrocita

nositelja. (9) Merozoiti koji su izašli, prianjaju na okolne eritrocite u nekoliko sekundi. (1)

Počinje novi eritocitni ciklus (slike 4 i 5).

Slika 4. Nespolno umnožavanje u razvojniom ciklusu parazita u eritrocitima. (Izvor: Silvie i sur., 2008.)

11

Slika 5. Različiti eritrocitni stadiji (prstenasti oblik 1 – 2, zreli shizont 3, gametocit 4) vrste

Plasmodium vivax, Giemsino bojenje, x 1000. (Izvor: privatna zbirka)

Sporogonijski oblici: gametociti (slika 6). Hipertrofirani nedeformirani eritrocit uobičajena

oblika ima okrugao ili ovalan hematozoon, s intenzivno plavom protoplazmom, malenu,

gustu, grimiznocrvenu jezgru, bez vakuole, i vrlo dobro i ravnomjerno raširen granulirani

melanin. To je ženski gametocit ili makrogametocit promjera 7 – 14 μm. Muški gametocit ili

mikrogametocit ima crvenkastoplavu protoplazmu, veliku jezgru s difuznim kromatinom i

hrapav melanin, smješten u hrpicama oko jezgre (Field i Shute, 1956.; Gratzer i Dluzewski,

1993.; Moore i sur., 2008.). Inokuliran u čovjeka parazit prolazi niz transformacija, najprije u

jetri (to je izvaneritrocitni ili tkivni ciklus), zatim prodire u eritrocite, gdje se razvija dok ne

razori eritrocite (eritrocitni ili nespolni ciklus). Parazit oslobođen iz uništenih stanica invadira

dalje druge stanice (Tolle, 2009.; Sturm i sur., 2006.) (slika 7).

a b

Slika 6. a. Zreli shizonti i merozoiti Giemsino bojenje x 100, imerzijski objektiv, (Izvor: privatna zbirka)

b. Stadij gametocita (makrogametociti su

ružičaste boje, mikrogametociti su plave boje)

Giemsino bojenje x 100.

12

Komarac inokulira parazita u čovjeka u obliku sporozoita (invazivni oblik za ljude), što

tvori, nakon što dođe u jetru, veliku plazmodijsku masu iz koje se merozoiti mogu odvojiti,

odlazeći u krvotok i prodirući u eritrocite. U erotrocitima parazit prolazi ameboidni stadij,

zatim stadij rozete, i tada razara eritrocite oslobađajući merozoite koji će invadirati druge

eritrocite, te ciklus ponovno počinje (Hafalla i sur., 2011.). Gametociti (muški i ženski)

također nastaju u eritrocitnom razvojnom stadiju, spajaju se u tijelu komarca formirajući

zigote. U lumenu crijeva komarca zigote se transformiraju u ookinete iz kojih nakon niza

transformacija nastaju sporozoiti, smješteni u žlijezdama slinovnicama komarca odakle se

inokuliraju u čovjeka (Vlachou, 2006.).

Slika 7. Razvojni ciklus vrste Plasmodium vivax.

(Izvor: http://www.microbiologynotes.com/life-cycle-of-plasmodium-vivax/)

Ženka komarca Anopheles, ubadajući bolesnu osobu čija krv sadržava gametocite i shizonte,

krvlju uzima različit broj parazita u dva oblika. Shizonti se probavljaju u trbuhu komarca, a

gametociti osiguravaju nastavak seksualnog ili sporogonijskog ciklusa, koji vodi do

sporozoita. Ustanovljeno je da neki komarci nose dva gena koji kodiraju karboksipeptidaze iz

srednjega crijeva, koje su uključene u razvoj parazita u komarcu Anopheles gambiae

(Lavazec and Bourgouin, 2008; Aly i sur., 2009).

13

EPIDEMIOLOGIJA

PRIJENOS MALARIJE Prijenos vektorima – u prijenosu vektorima na ljude, istodobno obligatne nositelje za spolnu

fazu parazita, uključeni su komarci iz roda Anopheles (od oko 400 vrsta na svijetu, samo 30 –

40 mogu biti vektori uzročnika malarije u prirodnim uvjetima). Vrijeme stvaranja sporozoita

u žlijezdama slinovnicama komarca varira od 7 do 30 dana, ovisno o vrsti parazita i

temperaturi okoliša.

Prijenos transfuzijom krvi – malarija kao posljedica transfuzije krvi poznata je od 1911., kad

se pojavila u latentnih asimptomatskih nositelja. U većini slučajeva prijenosa bolesti

transfuzijom uzročnik je P. malariae (koji daje trajne oblike s dugotrajnim krvnim

kliconošama) i, rjeđe, P. vivax i P. falciparum.

Ljudi su invazivni sve dok se invazivni gametociti uzročnika malarije nalaze u krvi bolesne

osobe, i to je vrijeme različito kod raznih plazmodijskih vrsta. Tako se gametociti vrste P.

malariae mogu nalaziti u krvi 53 godine, P. vivax 1 – 3 godine, a P. falciparum do 1 godine.

Ženka komarca Anopheles ostaje invazivna cijeli život.

Tri su moguća načina prijenosa malarije s bolesne osobe ili kliconoše plazmodija na zdravu

osobu: 1. u prirodnim uvjetima ubodom komarca Anopheles; 2. intrauterino, s oboljele

majke na plod, preko posteljice ili tijekom porođaja; 3. transfuzijom krvi koja sadržava

uzročnika, tijekom kirurških zahvata ili injekcijama kad se upotrebljavaju onečišćene igle.

Malarija se prenosi za vrijeme sezone komaraca, bolest ovisi o intenzitetu i trajanju

prijenosa, te o čimbenicima iz okoliša i sociološkim čimbenicima, a njezini su učinci

dugoročni.

VEKTORI ZA MALARIJU U većini se slučajeva malarija prenosi ubodom ženke komarca iz roda Anopheles. Više je od

400 vrsta komaraca iz roda Anopheles; a oko 30 vrsta iznimno su važni vektori u prijenosu

malarije (slika 8). Intenzitet prijenosa ovisi o čimbenicima koji se odnose na parazita,

vektora, nositelja čovjeka i okoliš. Svaka vrsta komarca iz roda Anopheles ima vlastito

stanište; primjerice nekima su staništa izvori svježe vode, poput ribnjaka i vode nakupljene u

tragovima kopita, kojih je mnogo za vrijeme kišne sezone u tropskim zemljama.

Razumijevanje razvojnog ciklusa i ponašanja komaraca Anopheles može pomoći u

razumijevanju kako se malarija prenosi i razvoju odgovarajućih strategija kontrole. Čimbenici

koji utječu na sposobnost komarca da prenese malariju jesu njegova prijemljivost na

plazmodije, odabir nositelja i dugovječnost. Čimbenici koje bi trebalo uzeti u obzir u

programima kontrole malarije jesu osjetljivost vektora na insekticide te mjesta na kojima se

odrasli komarci najradije hrane i obitavaju. Prijenos je intenzivniji tamo gdje je životni vijek

komaraca dulji (parazit tako ima dovoljno vremena da završi svoj razvojni ciklus u komarcu),

14

a komarci se više vole hraniti na ljudima nego na životinjama. Dug životni vijek i

antropofilnost afričkih vrsta komaraca glavni su razlozi zbog kojih se gotovo 90 % slučajeva

malarije događa u Africi. Prijenos ovisi o klimatskim uvjetima koji utječu na broj i preživljenje

komaraca, kao što su oborine, temperatura i vlažnost. U mnogim je područjima prijenos

sezonski, s najvećom stopom za vrijeme kišne sezone i nakon nje. Epidemije malarije mogu

buknuti kad klimatski i drugi uvjeti iznenada pogoduju tomu u područjima u kojima su ljudi

razvili slabu imunost na malariju ili je uopće nemaju. To se može dogoditi ljudi sa slabom

imunošću koji putuju u područja gdje je visoka stopa prijenosa bolesti, primjerice izbjeglice u

potrazi za poslom.

Slika 8. Globalna distribucija dominantnog ili potencijalno važnih vektora malarije

(Robinson Projection).

(Izvor: Kiszewksi i sur., 2004)

Komarci se nalaze svuda u svijetu, osim na arktičkom području, i od oko 3500 vrsta tri tisuće

dolazi iz tropskih i suptropskih područja. Ti su insekti u medicini važni zbog svoje potrebe da

se hrane krvlju kako bi pribavili protein nužan za sazrijevanje jajašca. Hrane se pomoću

sustava izlučivanja slinovnicama koji olakšava prijenos patogena na nositelja sisavca za

vrijeme sisanja krvi. Na ekologiju, ponašanje, preživljenje komaraca te na dinamiku prijenosa

bolesti snažno utječu klimatski čimbenici: temperatura, oborine, vlažnost, vjetar i sunčana

razdoblja. Također, na vrijeme razvoja patogena u žlijezdama slinovnicama izravno utječe

temperatura (Reiter, 2001.).

15

Malarija se prenosi ubodom ženke komarca iz roda Anophleles. U Europi se komarci iz

kompleksa Anopheles maculipennis smatraju vektorima u prijenosu bolesti. Prva osoba koja

je zabilježila postojanje kompleksa vrsta maculipennis bio je Falleroni, 1926., koji je opisao

morfološke razlike u odnosu na korion ovih vrsta. Postoji oko 430 vrsta koje pripadaju rodu

Anopheles, od kojih se oko 60 vrsta smatra vektorima u prijenosu malarije (Reiter, 2001.).

Kompleksi vrsta, jesu skupine vrsta koje su usko povezane i morfološki ih je teško razlikovati.

Anopheles maculipennis Meigen, povijesni vektor uzročnika malarije u Europi i na Srednjem

istoku, prvi je kompleks s dvije vrste ustanovljen u komaraca (Falleroni, 1926.; van Thiel,

1927.). Istraživanje je uključilo morfološko ispitivanje jajašaca (Falleroni, 1926.; Falleroni,

1932.; Corradetti, 1934.; de Buck and Swellengrebel, 1934.; Hackett i Lewis, 1935.;

Korvenkontio i sur., 1979.), kromosoma (Frizzi, 1952.; Frizzi, 1953.; Kitzmille, 1967.; Stegnii,

1976.; Stegnii i Kabanova, 1976.), sekvencija DNA (Marinucci i sur., 1999.; Proft i sur., 1999.;

Linton i sur., 2001.; Linton i sur., 2002.; Linton i sur., 2003.; Sedaghat, 2003.; Porter, 1991.),

ekologije (van Thiel, 1927.; de Buck i Swellengrebel, 1934.; Hackett i Missiroli, 1935.),

hibridizacije (de Buck i Swellengrebel, 1934.; Kitzmiller i sur., 1967.), larvi (Bates, 1939.;

Buonomini, 1940.; Suzzoni-Blatger i Sevin, 1981.; Boccolini i sur., 1986.; Suzzoni-Blatger i

sur., 1990.; Romi, 2000.), karakteristika krilaca (de Buck i sur., 1933.; Ungureanu i Shute,

1947.; Sedaghat i sur., 2003.). Rezultat svih tih istraživanja jest osam vrsta unutar kompleksa

Palearctic maculipennis: A. atroparvus van Thiel, A. beklemishevi Stegnii i Kabanova, A.

labranchiae Falleroni, A. maculipennis, A. martinius Hingarev, A. melanoon Hackett, A.

messeae Falleroniand, A. sacharovi Favre (White, 1978.; de Zulueta i sur., 1983.; Cianchi i

sur., 1987.; Ribeiro i sur., 1988.; Linton i sur., 2002.; Sedaghat i sur., 2003.; Knight and Stone,

1977.; Kettle, 1995.) (slika 9).

Slika 9. Vrste kompleksa Palearctic maculipennis.

(Izvor: https://ecdc.europa.eu/en/disease-vectors/facts/mosquito-factsheets/anopheles-sacharovi;

http://mosquito-taxonomic-inventory.info/file/5212)

A. atroparvus (van Thiel,1927)

A. beklemishevi (Stegnii and Kabanova, 1976)

A. labranchiae (Falleroni,1926)

A. maculipennis (Meigen, 1818)

A. messae (Falleroni, 1926)

A. martinus Hingarev

A.sacharovi (Favre, 1903)

Anopheles melanoon Hackett, 1934

16

Svi pripadnici ovoga kompleksa smatraju se vektorima uzročnika malarije u Europi. S

obzirom na važnost kompleksa maculipennis te na razlike u vektorskoj sposobnosti i

raširenosti vrsta koje bi zbog globalnog zatopljenja mogle biti važne na globalnoj razini,

pokazuje se nužnom upotreba sigurnih metoda dokazivanja vrsta. Jednom kad se ženka

Anopheles invadira plazmodijem, ona će imati sporozoite u žlijezdaama slinovnicama cijeli

svoj životni vijek, invadirajući novog nositelja svaki put kad se hrani njegovom krvlju.

Vektorski kapacitet jest sposobnost prijenosa vektora uzročnika malarije, a na to utječe

gustoća nastanjenosti vektora (što je pod utjecajem klimatskih uvjeta: temperature i

vlažnosti; geografskih uvjeta: sezonskih varijacija, te zoofilnosti ili antropofilnosti (Mullen

and Durden, 2002.; Marquardt, 2004.; Toole, 2009.). U odsutnosti poželjnog nositelja navike

hranjenja mogu se promijeniti (Boete, 2006.; Pages i sur., 2007.; Nitzulescu i Gherman,

1990.). A. atroparvus, A. labranchiae i A. sacharoviwere smatraju se glavnim vektorima

uzročnicima malarije u Europi (Vicente i sur., 2011.). Trajanje gonotropnog ciklusa (razmak

između polaganja jajašaca) iznosi oko 2 dana, a sporozoiti se razvijaju oko 12 dana, te treba

barem 6 gonotropnih ciklusa prije no što se ženka invadira. Trajanje sporogonijskog stadija

varira ovisno o vrsti plazmodija; tako za P. falciparum, od ingestije gametocita i prisutnosti

sporozoita u žlijezdama slinovnicama treba proći 12 dana na temperaturi od 25 °C i 23 dana

na 20 °C. Na temperaturama manjim od 18 °C i većima od 33 °C razvojni se ciklus zaustavlja

(Bruce-Chwatt i Zulueta, 1980.). Globalna raširenost malarije znatno ovisi o intrinzičnim

karakteristikama vektora, prikladnosti vektora (sposobnost vrsta Anopheles da osiguraju

kompletan razvojni ciklus parazita) i njegov vektorski kapacitet (Pratt i Moore, 1993.).

Neposobnost uzročnika malarije da se razvije u nekim vrstama komaraca povezana je s

odsutnošću nekih metaboličkih faktora koji su esencijalni za razvoj parazita ili s prisutnošću

toksina koji onemogućuju njegov razvoj. Prisutnost vektora znatno ovisi o lokalnim uvjetima

(Mouchet i sur., 1999.). Klimatske promjene koje uzrokuje porast temperature, čak i za 0,5

°C, mogu utjecati na porast broja komaraca za 30 – 100 % (Patz i Olson, 2006.). Ta činjenica

ističe nužnost stalnog izvješćivanja o vrstama Anopheles i gustoći njihove populacije kako bi

se mogle ustanoviti mjere za kontrolu malarije. U planinskim područjima u Africi incidencija

malarije porasla je od 1970., što je povezano s promjenama klime, odnosno porastom

temparature (Pascual i sur., 2006.). Vrste koje pripadaju kompleksu Maculipennis važno je

dokazati molekularnim metodama zbog njihove medicinske važnosti, vektorskog kapaciteta i

raširenosti onih vrsta za koje se čini da su izravno povezane s globalnim zatopljenjem

(Sedaghat i sur., 2003.). Anopheles claviger vrlo je raširen, od potkarpatskog područja do

nizina. Legla larvi obično se nalaze u grmlju, voćnjacima, na mjestima koja su zaštićena od

jakog sunca i s umjerenim temperaturama. Njegove larve žive i zimi, pod ledom. To je

prilično agresivan komarac, koji i danju ubada ljude.

Anopheles hyrcanus vrlo je proširena vrsta u delti Dunava, ali i u unutrašnjosti, oko slane

vode. Centar njegova širenja jest Srednji istok, gdje se nalazi vektor uzročnika malarije, ali

prema zapadu gubi svoj kapacitet.

17

Anopheles maculipennis, Anopheles messeae, Anopheles sacharoviare dio su skupine

Maculipennis, koja okuplja pripadnike anofela s obojenim krilima, a tamna obojenost

potječe od nakupine ljuski na nekim mjestima na venama krila.

Vrste iz skupine Maculipennis obilježava visoka savitljivost larvi, koje se prilagođuju prilično

različitim leglima larvi. Najsigurniji kriterij za razlikovanje triju vrsta anofela iz skupine

Maculipennis jest jajašce. Kod svake je vrste ventralni dio jajašca uspravljen prema gore dok

pluta na void i karakteristično je ukrašen.

Vrste Anopheles maculipennis široko su rasprostranjene u unutrašnjosti, blizu šuma i u

riječnim dolinama. Slatkovodna područja bogata kisikom mjesta su za polaganje jajašaca s

nižom prosječnom temperaturom, zaštićena od izravna sunčeva svjetla. Ženke su zoofilne i

povremeno antropofilne. Tijekom zime hibernacija je potpuna, ali s gonotropnom

podudarnošću, u skrovištima daleko od ljudi, otvorenim štalama i udolinama izloženima

hladnoći.

Anopheles messeae raširen je u nizinama untrašnjosti i na mjestima gdje su stajaće vode

(ribnjaci, jezera, donje trećine riječnih obala koje su obično polavne, poplavna područja

Dunava).

Legla larvi nalaze se pored voda stajaćica, slatkovodnih voda, onih s plitkim dnom, gustom

vegetacijom, toplih i izloženih suncu. Larve se razvijaju dobro, posebno na obalama tih voda

i na rubnim dijelovima otočića s vegetacijom. Ženke su pretežno zoofilne, ali se hrane i na

čovjeku. Hibernacija je kompletna, s gonotropnom podudarnošću, u skloništima prilično

izloženima hladnoći.

Anopheles atroparvusis raširen je u cijeloj zemlji, u područjima s više ili manje slane vode.

Larve tako imaju sposobnost prilagodbe, od gnijezda larvi sa slatkom vodom do onih sa

slanom vodom (4 – 5 %). Nisu osjetljive na niže temperature (Ungureanu and Shute, 1947.).

Ženke prezimljuju u zaklonima uz ljude, gdje nije hladno i gdje mogu naći hranu. Ne

hiberniraju sasvim i bude se s vremena na vrijeme te ubadaju ljude ili krave, no pretežno su

antropofilne.

Ženka Anopheles općenito se pari samo jedanput i spermu drži u vrećici za spermu, odakle

se njome koristi tijekom cijelog života za oplođivanje jajašaca. Za sazrijevanje jajašca

potrebna je krv, I ženka može prijeći do 3 km u potrazi za nositeljem, privučena ugljikovim

dioksidom koji potječe od njega (Smallegange RC i sur., 2005.). Izgleda da je razvoj

gametocita (invazivan oblik za ljude) mnogo uspješniji unutar vrste Anopheles gambiae, koja

je glavni vektor uzročnika malarije u Africi (Lacroix R i sur., 2005.). Nakon parenja potrebno

je 48 h za sazrijevanje jajašca, tada se ona polažu na vodu, a svojstva im se razlikuju ovisno o

18

vrsti anofela (veličina, izloženost suncu, prirodni ili umjetni izvor vode, nezagađenost).

Spolno zrele ženke polažu 50 – 200 jajašaca. Jajašca se polažu izravno na vodu i mogu plutati

na obje strane. Nisu otporna na sušenje i izlijeganje u roku od 2 do 3 dana, iako prikupljanje

može trajati do 2 – 3 tjedna pri nižim temperaturama. To vrijedi za vrste Anopheles u

ruralnim područjima i na gradskim periferijama, rizik od prijenosa malarije viši je u ruralnim

područjima (Pages F i sur., 2007.). Sklonost hranjenju unutar prostora (endofagi) ili na

otvorenom (egzofagi), boravku nakon hranjenja u uvjetima okoliša (endofili ili egzofili),

varira od vrste do vrste, ili unutar iste vrste ovisno o geografskom području, i te su značajke

važne za razvoj strategija suzbijanja komaraca Anopheles (Pages F i sur., 2007.). Ženke se

hrane od sumraka do zore, a vrijeme kad najčešće ubadaju ovisi o vrsti, A. cruzii, A. bellator

u Južnoj Americi aktivni su danju. Komarci Anopheles tiho lete i ubod im nije bolan.

Rod Anopheles sadržava vrste koje su iznimno važne u medicini, ima oko 500 vrsta među

kojima je njih 50 koji su vektori uzročnika malarije (Harbach, 1994.). Adulte morfološki

obilježavaju palpi jednako dugi kao trup u oba spola, jednostavan skutelum i trbuh bez

ljusaka. Hipopigij je načinjen od hvataljki bez režnjeva, imaju hvataljke za fiksaciju ženki,

paraproktalne ploče ne hitiniziraju, i falosom je često ukrašen apikalnim izraslinama.

Larvama nedostaje sifon. Položena jajašca nalaze se na površini vode i imaju par bočnih

plutača, koje su više razvijene u vrsta koje rastu pored slatkovodnih voda, a manje u onih

pored slane vode. Razvojni ciklus od jajašca do adulta traje od 8 do 20 dana, na temperaturi

od 31 °C (Foster and Walker, 2009.). Uzročnik malarije u komarcu se razvija (ekstrinzična

inkubacija) od 10 do 21 dan, ovisno o vrsti plazmodija. Životni vijek komarca u prirodi može

se točno izračunati procjenjujući da bi 20 % preživjelo dulje od ekstrinzične inkubacije od 14

dana. Može se, dakle, zaključiti da nije važna gustoća populacije, već njihova dugovječnost, a

primjena insekticida trebala bi skratiti životni vijek komaraca.

ANOPHELES MACULIPENNIS

ŽENKE

Boja im je tamna ili srednje smeđa, premda bojom i veličinom prilično variraju. Od drugih

vrsta komaraca Anopheles u Europi razlikuju ih krila koja imaju tamne ljuske koje tvore

karakteristične mrlje. Trup ima tamnosmeđu boju, a maksilarni palpi iste su boje i duljine

kao i trup. Verteks, gornji dio glave između očiju, ima dugačke bjelkaste skale usmjerene

prema naprijed. Skutum, srednji dio dorzalne strane pokrova toraksa, ima sivu traku koja se

sužava prema naprijed. Bočni su dijelovi skutuma smeđi na prednjoj strani i tamnosmeđi na

stražnjoj strain. Skutum je smeđe boje s uskim zlatnim ljuskama. Postnotum je svjetlosmeđe

boje, a pleura tamnosmeđa. Femur (treći segment noge insekta) tamnosmeđe je boje na

leđnom dijelu i svjetlosmeđe boje na trbušnoj strani, tibija (četvrti segment noge insekta)

smeđa je i svjetlije boje prema vrhu, tarzus (peti segment noge insekta) tamnosmeđi je. Krila

imaju tamne ljuske, neravnomjerno raspoređene, i tvore crne mrlje. U A. sacharovi postoje

tamne mrlje na venama krila i na stražnjem rubu. Trbuh je smeđe ili tamnosmeđe boje sa

zlatnosmeđom prugom. (Capinera, 2002).

19

MUŽJACI

U vrsta porodice Culicidae, barem one koje su prisutne u Rumunjskoj, komarcima Anopheles

na koksi nedostaju režnjevi. Baza kokse produžuje se bočno s tri apofize ili apodeme

(hvatišta mišića). Vanjska i gornja unutarnja apodema služe za prianjanje na deveti segment

9Glavna apodema ili glavna ploča, na koju su umetnuti mišići penisa i anusa, dostiže osmi i

deveti segment, a s druge strane artikulira se s paramerama desetog segmenta.

LARVE

Pigmentacija i veličina su različite, larve u sjevernoj Europi obično su veće, sa zatvorenom

kapsulom za glavu, antena je gotovo ravna, blago zakrivljena, gotovo 2/3 veličine glave.

Prednja igla je duga. Igla izbačena na abdominalnom prvom i drugom segmentu je

rudimentarna, ali dobro razvijena na trećem do sedmom segmentu. Kod vrsta Anopheles

postoje čekinje koje se razilaze, isto kao i na glavi i toraksu, za razliku od Culicinae, čije se

čekinje šire od baze.

Na vrstama Anopheles može se uočiti i nekoliko drugih karakterističnih struktura na svakom

abdominalnom dijelu:

hitinsko ojačanje čija veličina varira ovisno o vrsti

pomoćne ploče, stražnje od središnje ploče, jedna, dvije ili tri na svakom segmentu

igle na svakom segmentu, koje predstavljaju površinski aktivni plutajući sustav.

Čekinje mogu služiti za razlikovanje vrsta Maculipennis grupe i vrsta Anopheles hyrcanus.

Osmi abdominalni segment, koji ima isti oblik kao i ostalih sedam, čini potporu za neke

strukture taksonomske važnosti. Na bočnim stijenkama osmog segmenta trbušni češalj ili

trbušne bodlje nalaze se na svakoj strain. U vrste Anopheles nedostaje sifon, a stigmalni

otvori drže se na stigmalnim pločama. (Cosoroaba, 1992.; Cosoroaba, 2000.).

ANOPHELES LABRANCHIAE (FELLERONI, 1926) Larve se razvijaju u stajaćoj vodi, slatkovodnoj ili slanoj, u obalnim područjima Europe, gdje

je toplije. Hibernacija se obavlja u mraku od strane odrasle ženke, u štalama ili prirodnim

šupljinama. Dijapauza (stanje mirovanja) može biti kompletna ili nekompletna, s

povremenim krvnim obrocima. Ženke su pretežno antropofagne, a povremeno se hrane na

domaćim životinjama.

Anopheles labranchiae jest endofilna vrsta, obitava u kućama, štalama, skloništima za

životinje i katkad vani u prirodnim zaklonima (šupljem drveću). Prisutnost larvi zabilježena je

od travnja do listopada. Ove vrste lete 2 – 5 km (Senevet i Andarelli, 1956.). Anopheles

labranchiae ograničeno je raširen u južnoj i jugoistočnoj Europi. Zabilježen je u jugoistočnoj

Španjolskoj, na Korzici, obalnom području u Italiji, na Sardiniji i Siciliji. U sjevernoj je Africi

ova vrsta nađena u Maroku, Alžiru i Tunisu (Zahar, 1990.). U posljednjih je 35 godina

zabilježen porast broja ovih komaraca na Sardiniji. Između 1940. i 1953., kad je malarija

iskorijenjena, broj ovih komaraca znakovito je smanjen, a kampanja i iskorjenjivanje malarije

uključili su primjenu insekticida (DDT). Širenje gradskih područja i promjene u poljoprivredi

20

utjecale su na novi porast broja komaraca Anopheles labranchiae. Sardinija je drugi najveći

otok u Sredozemnom moru (250 x 120 km) i biološki je zanimljiva zbog svoje geografski

središnje pozicije na zapadu Sredozemnog mora, na pola puta između Afrike i Europe.

Mjesta za razmnožavanje Anopheles lambrachiae različita su: močvare, rijeke prekrivene

vegetacijom, jame, kanali, bazeni, preferirajući sunčana područja. Anopheles labranchiae i

Anopheles sacharovi najučinkovitiji su vektori u prijenosu malarije u palearktičkoj regiji

(Marchi, 1987.). Glavna mjesta za razmnožavanje Anopheles labranchiae u tom su području

rižina polja koja su i dalje glavna u poljoprivredi.

Na Korzici Anopheles labranchiae i dalje je glavni vektor uzročnika malarije, zajedno s

Anophles sacharovi. Druge se vrste smatraju mogućim vektorima u drugim dijelovima

Europe, i to Anopheles algeriensis, Anopheles atroparvus, Anopheles claviger, Anopheles

hyrcanus, Anopheles maculipennis SS, Anopheles marteri, Anopheles melanoon, Anopheles

messae, Anopheles petragnani, Anopheles plumbeus, Anopheles superpictus, Anopheles

subalpinus; zbog njihovih fizioloških karakteristika, osobito zoofilije, imaju neznatnu ulogu u

prijenosu malarije (Toty C i sur., 2010.).

Srednja je Italija do sredine 20. st. bila hiperendemijsko područje za malariju, nakon čega je

kampanja za iskorjenjivanje malarije drastično smanjila broj vektora uključenih u prijenos

malarije, Anophele labranchiae. Zbog uvođenja rižinih usjeva broj ovih komaraca znatno je

porastao, izazivajući zabrinutost zbog ponovne opasnosti od malarije u tom području.

Promjene u iskorištavanju zemlje, klimatske varijacije, kao i sezonske demografske varijacije

pridonijele su jačanju populacije Anopheles labranchiae, povećavajući rizik od malarije

(Boccolini i sur., 2012.).

U Maroku se Anopheles labranchiae smatra glavnim vektorom uzročnika malarije, a

posljednji je slučaj bolesti zabilježen 2004. godine. Malarija se u tim područjima kontrolira

biološki, ribom koja se hrani ličinkama komaraca (Gambusia holbrooki). Insecticidi se

primjenjuju kao krajnja mjera, no ipak zauzimaju važno mjesto u Nacionalnom planu za

kontrolu malarije. Insekticid koji uništava larve Anopheles labranchiae, i preporučuje ga SZO,

jest organofosforni insecticid, temephos, u koncentraciji od 0,125 mg/L, koja je najmanja

koncentracija sa 100 %-tnom učinkovitošću (Faraj, 2010.). Temephos služi za uništavanje

larvi, a DDT za kontrolu spolno zrelih oblika. Širok raspon upotrebe insekticida u

poljoprivredi može stvoriti problem, jer se Anopheles labranchiae najčešće nalazi na

poljoprivrednim zemljištima. To je jedina vrsta iz kompleksa maculipennis u sjevernoj Africi i

glavni je vektor u prijenosu malarije u Italiji. U Toskani je bio lokalni slučaj malarije 1997., a

nakon istraživanja utvrđeno je da je Anopheles labranchiae jedina vrsta iz roda Anopheles

dokazana u regiji. Istraživanje provedeno na tim vrstama dokazalo je da je u kolovozu

mogućnost za prijenos malarije velika, vrijeme potrebno za razvoj parazita unutar komarca

bilo je 11 dana za P. falciparum i 10 dana za P. vivax, na prosječnoj dnevnoj temperaturi od

25 °C (Romi, 1999.). Članak objavljen 1998. bilježi da je Anopheles labranchiae u Španjolskoj

nestao (Eritja i sur., 1998.). Čini se da su razlozi zbog kojih nema sličnosti u raširenosti

Anophles atroparvus i Anopheles labranchiae temperatura i sklonost potonje vrste toplim

vodama. Obje su vrste sklone bočatoj vodi i uvalama, no Anopheles labranchiae radije

21

polaže jajašca u slatkovodnoj vodi. Na Sardiniji su larve nađene u gotovo svim staništima

osim na vrlo sjenovitim mjestima (Sinka i sur., 2010.). Ženke A. labranchiae ubadaju ljude;

Romi i suradnici upozorili su na prisutnost ljudske krvi u 86 – 90,7 % nahranjenih ženki (Romi

i sur., 1997.). Anopheles labranchiae mogao bi biti endofilan i egzofilan, ovisno o staništu

(D’Alessandro i sur., 1971.). Slično vrstama A. atroparvus, A. labranchiae za koje je dokazano

da su otporne na afričke sojeve P. falciparum, i Center for Production and Infection of

Anopheles (Centre de Production et d'Infection des Anophèles, CEPIA) u Parizu dokazao je

invaziju A. labranchiae afričkim sojem P. falciparum NF54 (Toty C i sur., 2010.).

ANOPHELES ATROPARVUS (VAN THIEL, 1927) Anopheles atroparvus postaje aktivan na temperaturama većim od 15 °C, pri čemu stvara

rizik za prijenos malarije (Knottnerus, 2002). Za razmnožavanje mu je potrebna bočata ili

slatkovodna voda i dobro osvijetljeno područje (Potugal, Španjolska). Skloniji je hladnim

vodama, a larve se mogu naći u močvarama, jarcima, vodoplavnim terenima u zemlji,

bazenima koje tvore riječna korita, spremnicima za prijevoz cementa, rižinim poljima,

fontanama i bazenima, kao i vodi prikupljenoj u rabljenim gumama. Voli strane izložene

suncu s filamentnim zelenim algama i drugim vodenim biljem. Anopheles atroparvus

pretežno je zoofilna vrsta, sklona kunićima, konjima, kravama, svinjama i ovcama i glavni je

vektor miksomatoze u kunića. Opisan je i kao antropofilna vrsta, nađen je u kućama i

zabilježeno je hranjenje na ljudima. Hibernacija se zbiva u štalama i kućama, odrasla ženka

hrani se periodično, bez polaganja jajašaca. To je početkom 20. stoljeća dovelo do širenja

malarije u Nizozemskoj, Velikoj Britaniji i drugim dijelovima Europe. Trajanje dijapauze ovisi

duljini dana i temperaturi te može varirati od rujna do listopada u sjevernoj Europi, ili od

studenog do veljače u južnoj Europi. Općenito su to priobalne vrste, koje se mogu naći na

jugoistoku Portugala, duž obale Atlantskog oceana, Velike Britanije i Sredozenmnog mora. U

južnoj i jugoistočnoj Europi nejednako je raširena. U Makedoniji je široko rasprostranjena u

nizinskim područjima, vidljivo dominantna jedino tamo gdje su slana/alkalna tla iz Panonske

nizine. U Portugalu je to najčešća i široko rasprostranjena vrsta (Becker i sur., 2003.).

U istraživanju iz 2010., čiji je cilj bio dokazati najčešće vektore iz 49 zemalja Europe i

Srednjeg istoka i koje je obuhvatilo 2891 lokaciju, Anopheles atroparvus zabilježen je na

najviše lokacija, čak 1044 (Sinka i sur., 2010.). Ta je vrsta glavni vektor u prijenosu malarije u

Britanskom otočju i glavni izvor P. vivax. U slučaju P. falciparum još nije ustanovljeno je li

parazit sposoban dovršiti svoj razvojni ciklus i prenijeti invaziju. Većina je istraživanja uočila

da je Anopheles atroparvusis sposoban prenijeti tropske sojeve P. falciparum, no jednako

tako može prenijeti i europske sojeve (Cambournac, 1994.). Istraživanje Souse spominje

postojanje vrste Anopheles atroparvus u Portugalu, koja je sposobna prenijeti tropske

sojeve P. falciparum (Sousa, 2008.). Anopheles atroparvusis široko je rasprostranjen u

Engleskoj, Škotskoj, Walesu i Irskoj, zajedno s vrstom Anopheles messeae, od koje ga je

moguće morfološki razlikovati dok ne dođe u fazu polaganja jajašaca (Snow, 1998.).

Anopheles atroparvus široko je rasprostranjen u zemljama Sredozemnog bazena, no zbog

zoofilnog karaktera nije rizičan za prijenos malarije dok god ga nema u velikom broju (Eritja i

22

sur., 1998.). Njegova raširenost varira u Europi, tako ga u nekim područjima u Sredozemlju

niti nema, primjerice na jugu Italije, u Grčkoj i Turskoj (Vicente i sur., 2011.). Anopheles

atroparvus i Anopheles messae smatraju se glavnim vektorima malarije u Ujedinjenom

Kraljevstvu. Gensko dokazivanje temeljeno na sekvenciji ITS2 potvrdili su Linton i suradnici

2002. godine. Istraživanje iz 2001. na riječnim obalama Rhineand Meuse, u jugozapadnoj

Nizozemskoj, pokazalo je da je populacija Anopheles atroparvus, koja se smatra glavnim i

jedinim vektorom u tom području, znatno smanjena, samo 4 od 150 ispitanih larvi imalo je

A. atroparvus, ostale su vrste dokazane PCR-om, kao A. messeae (Takken, 2002.).

ANOPHELES SACHAROVI (FAVRE 1903)

Ova se vrsta lako razlikuje od cijelog kompleksa Maculipennis, svijetlom bojom mezonota

(srednji torakalni članak) i srednjim pojasom na skutumu, kojega u drugih pripadnika

kompleksa nema. Lateralni su dijelovi skutuma smeđožuti, kao i središnji dio. Mrlje na

krilima nisu jako očite, u usporedbi s drugim pripadnicima kompleksa, u starijih pripadnika

vrste jedva su primjetne. Jajašca A. sacharovi razlikuju se po tome što im nedostaju plutače i

larve su manje nego u drugih pripadnika kompleksa (Becker i sur., 2003.).

Anopheles sacharoviis smatra se najučinkovitijim vektorom uzročnika malarije i glavni je

vektor u Turskoj, Siriji, na Srednjem istoku i u južnoj Europi (Yaghoobi-Ershadi i sur., 2001.;

Romi i sur., 2002.; Sedaghat i sur., 2003.).

Anopheles sacharovi veoma je fleksibilan u odabiru staništa i kao adult i kao larva, i nalazi se

u malim izvorima vode s vegetacijom. Sklon je staništima sa slatkovodnom vodom, ali je od

cijele skupine Maculipennis opisan kao najtolerantnija vrsta na salinitet do 20 %. Može

preživjeti u vodi temperature 38 – 40 °C, u stajaćim vodama, i sposoban je oduprijeti se

slaboj struji (Pener and Kitron, 1985.). Ova vrsta voli sunčane strane, savršeno su stanište

močvare, no nađen je i na obalama rijeka, potoka, izvora, bazena i jaraka.

Kao rezultat kampanje za iskorjenjivanje i primjenu DDT-a u prošlosti, zabilježeno je zoofilno

svojstvo, no trenutačno se bilježe kao antropofilni (Sinka i sur., 2010.).

Za razliku od ostalih pripadnika kompleksa Maculipennis, A. sacharovi napada tijekom

cijeloga dana, a najveći je intenzitet u ranu večer, od 20 do 22 h (Alten i sur., 2003.).

Hibernacija je nekompletna, ženke se hrane više puta, bez polaganja jajašaca (Manguin i

sur., 2008.; Kasap, 1995.). Anopheles sacharovi važan je vektor u Turskoj, Siriji, Izraelu,

Jordanu i na Srednjem istoku (Zahar, 1990.; Sedaghat i sur., 2003.). Za razmnožavanje voli

male izvore vode s vodenim biljem. Smatra se glavnim vektorom na Balkanu, no u

Rumunjskoj je nakon iskorjenjivanja malarije nestao (Zahar, 1990.), a u Italiji se vrlo rijetko

nalazi (zbog promjena u okolišu i poljoprivrednoj praksi). U većoj ga mjeri ima u Turskoj i

sjeveroistočnoj Grčkoj (Romi, 1999.). Anopheles sacharovi jest vrsta koja brzo postaje

otporna na insekticide, kao što je pokazalo istraživanje iz 2012. godine. Tako je razina

podražljivosti prema izvješću SZO-a na DDT 4 %, dieldrin 0,4 %, malation 5 %, fenitrotion 1

%, permetrin 0,75 % i za deltametrin 0,05 %. Analiza doza insekticida za ovu vrstu pokazala

je otpornost na DDT, toleranciju dieldrina, određenu osjetljivost na fenitrotion, malation,

23

permetrin i deltametrin. DDT je bio najučinkovitiji, a deltametrin najmanje učinkovit

(Vatandoost and Abai, 2012.).

U laboratoriju, u različiitm ekološkim uvjetima, na visinama od 353 m do 1126 m, u turskoj

provinciji Sanliurfa, Anopheles sacharovi nisu pokazali znatnu razliku od faze jajne stanice do

stadija odrasle osobe ili razvojnih razlika. Anopheles sacharovi glavni je vektor uzročnika

malarije u Turskoj i zajedno s vrstama Anopheles superpictus i Anopheles pulcherrimus

najvažniji vektor uzročnika malarije u bivšem Sovjetskom Savezu, čak je i A. messeae bio

uključen u ponovnu opasnost od malarije u Rusiji i Ukrajini. Anopheles maculipennis smatra

se glavnim vektorom uzročnika malarije na obali Kaspijskog mora, dok se Anopheles

sacharovi smatra glavnim vektorom u središnjoj visoravni zemlje. Pripadnici ovog kompleksa

aktivni su u sjevernom Iranu od svibnja do rujna, s vrhuncem aktivnosti u srpnju. Razvijaju se

dobro na rižinim poljima i oko čistih voda, a adulti se nalaze u skloništima za životinje u

proporciji od 95 %. Hranjenje krvlju započinje oko 19 sati, s vrhuncem između 20 i 21 sat.

ELISA pokazuje da najviše napadaju stoku, a nakon toga, u manjoj mjeri, ovce i perad.

Antropofilni indeks za ovu vrstu u sjevernom Iranu je 1,7 – 4,9 % (Djadid i sur., 2007.). U

Azerbajdžanu i Armeniji nije bilo malarije više od 30 godina, sve do 1994., kada su dokazani

vektori A. sacharovi i A. superpictus.

ANOPHELES MESSEAE (FALLERONI, 1926) Anopheles messeae najviše je rasprostranjen pripadnik kompleksa Maculipennis, i može se

naći od Irske u Europi, zatim u Aziji, Kini i Rusiji. Za ovu je vrstu dokazan niz genskih

polimorfizama te pet različitih haplotipova, ovisno o području u kojemu se nalazi. Nije bilo

moguće pokazati jesu li ti polimorfizmi indikativni za promijenjeno ponašanje u tim

područjima (Di Luca i sur., 2004.). Larve se mogu naći u vodama koje su u sjeni, s vrlo

glatkim protokom ili su stajaćice, primjerice na rubovima jezera ili u močvarama. Nalaze se

tamo gdje ima trske, vodenog bilja koje pluta, algi, primjerice u čistoj vodi malih jezera.

Nalaze se uglavnom na područjima velikih rijeka kao što su Dunav, Rona, Sava ili Rajna.

Rijetko ili uopće ne nalazi se uz obalu ili u planisnkim predjelima (Becker i sur., 2003.).

Anopheles messeae u malom je broju nađen u kućama, unutarnjim prostorima, stubištima,

podrumima, štalama, vanjskim prostorima (jamama, podzemnim prostorima, barama)

(Sinka i sur., 2010.). U Nizozemskoj A. messeae ne smatra se opasnim za prijenos malarije

zbog njegovih zoofilnih svojstava, na ljudima se hrani samo ako je populacija iznimno gusta,

a životinja je malo (Takken i sur., 2002.).

Za razliku od A. labranchiae i A. atroparvus, A. messeae ulazi u dijapauzu i hibernira, odrasle

ženke vole napuštene građevine bez životinja. Nemaju potrebu za hranjenjem do proljeća, a

energiju dobivaju iz zaliha masnoće (Jaenson i sur., 1991.).

Anopheles messeae može prenijeti malariju na niskim temperaturama, čak i 4 °C, pri čemu

su potrebna 44 dana da komarac postane invazivan. Time se mogu objasniti slučajevi u

Škotskoj u Norveškoj. U Velikoj Britaniji za slučajeve malarije odgovorni su Anopheles

messeae i Anopheles atroparvus (Knottnerus, 2002.). Anopheles messae rijetko se nalazi u

24

vodama koje sadržavaju više od 1,5 g NaCl/L. Ta vrsta voli zasjenjena područja i povezana je

s vrstama A. typicus i A. melanoon (Zahar, 1990.).

Anopheles messeae važan je vektor uzročnika malarije u zapadnoj Aziji, a nedavno je

dokazan i kao glavni vektor odgovoran za ponovnu pojavu malarije u Ukrajini i Rusiji

(Sedaghat i sur., 2003.).

ANOPHELES MELANOON (HACKETT 1934) Anopheles melanoon nalazi se u slatkovodnim vodama i rižinim poljima sjeverne Italije.

Također se nalazi na močvarnim tlima, u stajaćim vodama velike površine, na obalama rijeka

i jezera, ribnjaka i bazena. Na Sardiniji larve se mogu naći u slatkovodnim vodama,

osunčanim izvorima i ljeti na zasjenjenim područjima. Pronađene su i u rižinim poljima

(Becker i sur., 2003.). Hibernacija završava s punom dijapauzom, vrsta je većinom zoofilna i

tek se povremeno hrani na ljudima, u unutarnjim i vanjskim prostorima. Dokazana je u

Anatoliji u Turskoj, gdje je malarija endemijska, zajedno s A. sacharovi i A. maculipennis

(Akiner and Cağlar, 2010.). A. melanoon rijetka je vrsta s ograničenom raširenošću u

jugozapadnoj i južnoj Europi.

ANOPHELES MACULIPENNIS (MEIGEN, 1818) Anopheles maculipennis razmnožava se u hladnim vodama, planinskim predjelima, no može

se naći i blizu mora, te s vrstom Anopheles messeae u tekućicama. Također se nalazi i u

toplim vodama, primjerice u Napulju u Italiji (Zahar, 1990.).

Dokazan je kao glavni vektor uzročnika malarije na obalama Kaspijskog mora u Iranu.

Razmnožava se na mirnim mjestima na obalama rijeka, rižinim poljima i bazenima. U

planinskim predjelima srednje Europe jedini je pripadnik kompleksa koji se može se naći i na

visinama iznad 1000 m. Na visinama od 2190 m do 2300 m nađen je u Bugarskoj i Turskoj.

Hibernacija je kompletna, no može kratko trajati u područjima s toplom klimom. Ženke su

većinom zoofilne, hrane se uglavnom na govedima, no također i na svinjama i peradi, a ako

je malo tih životinja, mogu se hraniti i na ljudima, u unutarnjim i vanjskim prostorima. Vrsta

je dominantno endofilna, obitava u štalama i kućama.

A. maculipennis s.s. široko je rasprostranjen u cijeloj Europi. Osim na jugu Pirinejskog

poluotoka zabilježen je u gotovo svim europskim zemljama. Nastanjen je prema istoku i

jugoistoku Azije te Perzijskom zaljevu. Smatra se više kontinentalnom vrstom, s potrebom za

vlagom znatno manjom od one kod A. messae i A. atroparvus (Becker i sur., 2003.).

ANOPHELES DACIAE To je nova vrsta kompleksa Maculipennis koju su otkrili Nicolescu i suradnici 2004., nađena

na obali Crnog mora i u nizinama oko Dunava, na jugu Rumunjske (Nicolescu i sur., 2004.).

Vrsta je slična Anopheles messae (ustanovljena je razlika sekvencije ITS2, uočavajući razliku

od 1,03 % baza). Anopheles daciae nađen je i u Ujedinjenom Kraljevstvu, dokazavši dvije

25

godine zaredom da je stabilna populacija i da ne postoji osjetljivost na artefakt (Linton i sur.,

2005.).

ANOPHELES SUBALPINUS (HACKETT ET LEWIS 1935) Anopheles subalpinus razmnožava se u slatkovodnim ili blago slanim vodama, kao što su

sunčane bare i ribnjaci s vegetacijom. Izbjegava sjenovita mjesta za razmnožavanje. Također

se nalazi u rižinim poljima, izvorima preferirajući stajaćice s horizontalnom vegetacijom. Ljeti

je jajašca lakše prepoznati, kao što je slučaj s vrstama A. typicus i A. messae, koje su u

proljeće i zimu tamno obojene (Zahar, 1990.). Razmnožavaju se na visinama do 1200 m.

Hibernacija je u odraslih ženki kompletna, u špiljama i napuštenim građevinama. A.

subalpinus smatra se izrazito zoofilnom vrstom, koja se rijetko hrani na ljudima. Ženke su

endofilne i danju se mogu u velikom broju naći u štalama, mnogo rjeđe u kućama i

zgradama. To je južnoeuropska vrsta koja se nalazi od Iberijskog poluotoka, na sjeveru, do

mediteranskih zemalja i nizinskog područja oko Kaspijskog mora (Becker i sur., 2003.).

ANOPHELES GAMBIAE Smatra se najvažnijim vektorom uzročnika malarije na afričkom kontinentu (slika 10).

Godine 1960. ustanovljen je kompleks Anopheles gambiae ili Anopheles gambiae sensu lato,

koji obuhvaća vrste: Anopheles arabiensis, Anopheles bwambae, Anopheles melas,

Anopheles merus, Anopheles quadriannulatus, Anopheles gambiae sensu stricto, Anopheles

coluzzii, Anopheles amharicus. Navedene je vrste morfološki teško razlikovati, to je donekle

moguće na temelju larvi ili odraslih ženki. Ponašajna svojstva im ipak variraju; primjerice

Anopheles quadriannulatus jest vrsta sklona slanoj i mineralnim vodama, A. melas i A. merus

vrste su sklone slanoj vodi, dok su ostale slatkovodne vrste. Anopheles quadriannulatus je

zoofilan, dok se Anopheles gambiae sensu stricto uglavnom hrani na ljudima. Dokazivanje

molekularnim metodama najsigurnije je. Sugestije koje je dao tim Fanella sadržavaju

dovoljno težine kako bi mogle imati važne implikacije u naknadno poduzetim mjerama

kontrole populacije komaraca (Fanello i sur., 2002.). Komarci iz kompleksa Anopheles

gambiae rašireni su u tropskoj Africi, na jugu Sahare, s vrstom Anopheles arabiens čija

raširenost seže do juga Arabije. Anopheles gambiae s.s. raširen je u subsaharskoj Africi,

uključujući Madagaskar. U otvorenim staništima bez drveća više su temperature zabilježene

u podne, u usporedbi sa šumskim staništima, tako da antropični učinak rezultira skraćenjem

gonotropnog ciklusa ženki Anopheles gambiae za 2,6 dana (52 %) tijekom suše i 2,9 dana (21

%) za vrijeme kišne sezone, u usporedbi sa šumskim staništima (Patz and Olson, 2006.).

26

Slika 10. Anopheles gambiae.

(Izvor: https://cameronwebb.wordpress.com/tag/anopheles-gambiae/)

Odrasle ženke mogu se morfološki razlikovati. Mišići oko usta produžuju se toliko dugo

koliko i trup, a u statičnom se položaju trbuh drži u zraku (Foster and Walker, 2009.). Boja

varira od svjetlosmeđe do sive, s blijedim žutim mrljama, te bijelim ili krem i tamnim

mrljama na krilima. Adulti su relativno mali, od 2,8 do 4,4 mm (Gillies and de Meillon,

1968.).

Jajašca su veličine 0,47 do 0,48 mm, konveksna na dorzalnoj strani i konkavna na ventralnoj,

te čine poligonalni crtež. Polažu ih pojedinačno na vodu, svako jajašce pluta na obje strane, s

niskim otporom prema izvlačenju (Foster and Walker, 2009.).

Anopheles gambiae obično živi pored slatkovodnih voda, sa svježim, dubokim i privremenim

izvorima vode, kao što su depresije tla, lokve i bazeni. Time mogu izbjeći predatore jer se

larve mogu razviti vrlo brzo (šest dana od jajašca do adulta u optimalnim uvjetima);

vegetacija je slaba, kao rezultat privremene naravi staništa; također plutajuće alge, rižina

polja i mjesta s manjkom vegetacije mogu stvoriti staništa. Anopheles gambiae obično se

razmnožava tamo gdje ima ljudi; poslije hranjenja ženka odmara na zidu blizu ili unutar

kuće. Upravo je zbog toga u afričkim kućama i selima ovu vrstu moguće iskorijeniti

primjenom insekticida. Ženke pronalaze nositelje koristeći se svojim osjetilnim receptorima,

reagirajući na pokret, ugljikov dioksid i znojenje (Konate i sur. 1999.; Meijerink i sur., 2000.;

Roberts and Janovy, 2000.).

27

EPIDEMIOLOGIJA MALARIJE U LJUDI

IZVOR PATOGENA

Ljudi su najvažniji izvor patogena, s izuzetkom P. malariae, koji je zajednički ljudima, afričkim

i nekim južnoameričkim majmunima. Primati su prirodno invadirani različitim vrstama

parazita, neki od parazita povezani su s ljudskom vrstom (P. cynomolgi, P. simium, P.

brasilianum, P. knowlesi). Te bi slučajeve trebalo pomno pratiti jer je bilo slučajeva

laboratorijske invazije (eksperimentalne) vrstom P. cynomolgi i prirodne invazije (prenesene

putem komaraca sa životinje na nositelja čovjeka) vrstom P. knowlesi i P. brasilianum, što te

vrste svrstava u izvor patogena za malariju u ljudi (Heymann, 2012.; Bocsan i sur., 1999.).

Ljudi mogu biti izvor patogena u tri slučaja: kad su bolesni, kliconoše za vrijeme

inkubacijskog perioda ili kronični rekonvalenscenti (kliconoše nakon invazije). Inkubacijski je

period različit ovisno o vrsti (10 – 12 dana za malariju uzrokovanu vrstom P. falciparum, 13 –

15 dana u slučaju P. vivax i P. ovale te 27 – 42 dana za malariju uzrokovanu vrstom P.

malariae). Ta se vremena mogu produljiti (8 – 10 mjeseci) ako kemoprofilaksa nije

primijenjena na ispravan način. Također, invazivni period (kad su gametociti u krvi) varira

ovisno o vrsti plazmodija i odgovoru na liječenje: status kroničnog noistelja može se

produljiti za 1 – 2 godine kod neliječenih invazija vrstom P. falciparum, do 4 godine u slučaju

P. vivax i P. ovale, i do 30 godina ili cijeli život za invaziju vrstom P. malariae (Heymann,

2012.; Bocsan i sur., 1999.).

Drugi važan izvor patogena jesu komarci Anopheles.

NAČINI I PUTEVI PRIJENOSA

Više je od 400 vrsta komaraca Anopheles, oko 80 – 85 može prenijeti malariju, a samo se 45

smatra važnim vektorima (Bocsan i sur., 1999.; Dondorp i sur., 2017.; Al-Eryani i sur., 2016.).

U tijelu komarca nakon sporogonijskog ciklusa gametociti se pretvaraju u sporozoite koji se

mogu inokulirati ubodom iz žlijezda slinovnica komarca izravno u nositelja čovjeka.

Sporogonijski ciklus različito traje, ovisno o vrsti plazmodija (za P. vivax 10 – 14 dana, za P.

falciparum 16 – 23 dana i P. malariae 15 – 30 dana) i temperaturi okoliša (Bocsan i sur.,

1999.).

Malarija se može prenijeti izravno i neizravno. Izravno se prenosi ubodom komarca,

transfuzijom invadirane krvi ili transplantacijom koštane srži. Malarija se može prenijeti i s

majke na plod ako postoje abnormalnosti posteljice (kongenitalna malarija). Neizravno se

malarija može prenijeti ijatrogeno, uglavnom onečišćenim iglama i špricama u intravenskih

ovisnika. Patogen se širi tako dugo dok su nespolni oblici u cirkulaciji izvora malarije. U

28

prijemljivom se organizmu merozoiti nastavljaju razvijati u perifernoj krvi s vlastitom

periodičnošću, što dovodi do pojave malarije. Tu nema relapsa jer nema hipnozoita, ali

postaju invazivni za komarca zbog postojanja gametocita. Najčešći patogen kod malarije

prenesen transfuzijom jest P. malariae, a najteži klinički oblik bolesti uzrokuje P. falciparum

(Bocsan i sur., 1999.; Luca, 2002.).

Malarija se ne prenosi pri temperaturi okoliša manjoj od 16 °C ili većoj od 33 °C i na visinama

iznad 2000 m jer se u tim uvjetima na razvijaju sporozoiti (Dondorp i sur., 2017.).

Ponašanje vektora i način na koji se hematofagi hrane važni su u prijenosu bolesti, najčešće

ubodom u večernjim satima, noću ili rano ujutro. Drugi je važan čimbenik u prijenosu bolesti

taj što u nositelju čovjeku do stvaranja gametocita dolazi nakon niza nespolnih ciklusa kod P.

falciparum i nešto ranije kod P. vivax. Brojnost gametocita veći je među pacijentima s

velikim brojem parazita, među imunosuprimiranim osobama (djeca) i pri upotrebi

protumalarijskih lijekova na koje je parazit otporan. Neke genske hemoglobinopatije

(primjerice srpasta anemija, manjak G6PD ili talasemija) pružaju zaštitu protiv malarije

uzrokovane vrstom P. falciparum (Dondorp i sur., 2017.; Abdul-Ghani i sur., 2016.).

PRIJEMLJIVOST

Prijemljivost je opća, s nekim posebnostima koje se odnose na otpornost na malariju

uzrokovanu nekim vrstama plazmodija (Bocsan i sur., 1999.).

Imunosni odgovor razvijen nakon prirodne invazije jest humoralnog i staničnog tipa, pri

čemu je humoralna imunost najvažnija u zaštiti. Protutijela se pojavljuju rano za vrijeme

parazitemije i dosežu svoj maksimum s padom broja parazita u krvi.

U endemijskim područjima pasivna prirodna imunost (IgG protutijela podrijetlom od majke)

pruža zaštitu za novorođenče do dobi od tri mjeseca, nakon čega razina protutijela postupno

pada dok ne nestane. U prvoj je godini života imunosni sustav djeteta stalno izložen

plazmodiju i organizam počinje proizvoditi potutijela (IgM i IgG) u slučaju parazitemije.

Epidemiološka istraživanja pokazuju da imunosni odgovor smanjuje rizik od teških

komplikacija i prerane smrti u djece koja su u prvoj godini života živjela u endemijskim

područjima u usporedbi s onima koja nisu živjela u endemijskim područjima (Bocsan i sur.,

1999.; Luca, 2002.).

Među odraslima u endemijskim područjima primijećena je pojava ranih kliničkih oblika zbog

s godinama prikrivene imunizacije ponovljenim kontaktom s komarcem (izvor patogena)

(Heymann, 2012.).

Istraživanja su pokazala da je znakovit postotak autohtonog stanovništva u zapadnoj Africi

prirodno otporan na invaziju vrstom P. vivax zbog odsutnosti “eritrocitnog antigena”.

29

Heterozigoti koji imaju srpastu anemiju relativno su zaštićeni od težih oblika invazije vrstom

P. falciparum i kod njih je parazitemija slaba. Za razliku od njih homozigoti imaju povećan

rizik za razvoj težih oblika bolesti, a parazitemija se često pogorša i uzrokuje smrt (Heymann,

2012.).

U osoba koje nisu imune (putnici iz područja u kojima nema malarije) bolest se uvijek očituje

i to u većini slučajeva u teškim oblicima, a imunost nakon bolesti je kratkotrajna. (Bocsan i

sur., 1999.).

Posebna kategorija prijemljivih jesu HIV-pozitivni bolesnici u endemijskim područjima koji

mnogo češće razviju bolest i nerijetko slabo reagiraju na protumalarijsko liječenje

(Heymann, 2012.).

Na prijemljivost na lijekove utječe i normalno funkcioniranje slezene, koja ima ulogu u

obrani tijela (imunosti), ali služi i kao filtar za invadirane eritrocite (sferni i manje

deformirani). Ljudi bez slezene razvijaju brzonapredujuće oblike bolesti, s mnogo invadiranih

stanica u perifernoj krvi. Relapsi se pojavljuju zbog inaparentnih oblika malarije uzrokovane

vrstama P. vivax i P. ovale, a na invaziju s P. malariae utječe dugotrajno postojanje parazita u

krvi (Bocsan i sur., 1999.).

POJAVNI OBLICI MALARIJE U POPULACIJI

Malarija može biti stalna, sezonska ili povremena. Sezonsku malariju obilježava val invazija u

proljeće i val s višom amplitudom u jesen. Malarija je sezonska u područjima gdje klimatski

uvjeti variraju od sezone do sezone, što omogućuje periodičan razvoj uzročnika i vektora. U

tim područjima autohtono stanovništvo nema vremena razviti dostatnu imunost, stoga je

teško definirati rizične skupine ljudi za pojavu bolesti i mortalitet može biti veći. U većini

slučajeva eidemije su povezane s nepostojanjem, smanjenjem ili gubitkom imunosti

populacije, što bi moglo biti alarmantno za zemlju čijim stanovnicima potpuno nedostaje

imunost. Parazit se razvija u komarcu brzinom koja ovisi o temperaturi okoliša (tako u

tropskim krajevima parazit za oko 12 dana dolazi u žlijezde slinovnice i postaje invazivan). S

druge je strane kod stabilne malarije prijenos stalan ili reguliran sezonski, i svi su ili zaraženi

ili ponovno zaraženi.

Prema SZO-u pet je tipova izbijanja malarije (tablica 1).

Tablica 1. Tipovi izbijanja malarije prema SZO-u. (Izvor: Colofiţchi, 2007.)

1. Neaktivna rezidualna

prirodna pojava bolesti

Pojava bolesti gdje je prijenos uzročnika zaustavljen održavanjem

morbiditeta iz prethodnih infekcija

2. Aktivna rezidualna

prirodna pojava bolesti

Pojava bolesti gdje su mjere suzbijanja malarije znatno smanjile

širenja uzročnika, ali širenje je još uvijek prisutno

3. Potencijalno nova Kontrolirana pojava bolesti s prisutnim slučajevima malarije

30

prirodna pojava bolesti

4. Aktivna nova prirodna

pojava bolesti

Pojava bolesti gdje je prijenos uzročnika omogućen iz uvezenog

slučaja bolesti

5. Suzbijena pojava bolesti Pojava bolesti gdje je prijenos uzročnika zustavljen u vremenu

jednakom ili većem od tri epidemijske sezone

GEOGRAFSKA RAŠIRENOST Izvješće SZO-a o malariji u svijetu za 2017. godinu pokazalo je da je stanje alarmantno otkad

je manje od polovice zemalja u kojima trenutačno ima prijenosa malarije uspjelo smanjiti

smrtnost uzrokovanu plazmodijima. Godine 2016. bilo je 216 millijuna slučajeva malarije u

svijetu, pet milijuna više u usporedbi s 2015. godinom. Iako je, počevši s 2010. godinom, broj

slučajeva malarije smanjivan, s 2014. godinom taj je trend zaustavljen, pa je u nekim

regijama broj slučajeva opet u porastu (SZO, World Malaria Report, 2017.).

Procjenjuje se da je u subsaharskoj Africi udio onih invadiranih različitim vrstama plazmodija

smanjen sa 17 % u 2010. na 13 % u 2015. (CI = 11 – 15 %). Broj invadiranih ljudi pao je sa 131

milijuna (CI = 126 – 136 milijuna) u 2010. na 114 milijuna u 2015. (CI = 99 – 130 milijuna)

(SZO, World Malaria Report, 2016.). Za znatan dio subsaharske Afrike prijenos bolesti

umjereno je porastao, s prevalencijom malarije uzrokovane vrstom P. falciparum većom od

50 % (odgovara broju infektivnih ujeda komaraca = 10 – 1000 / god. / također nazivan

entomološka stopa inokulacije). Izvan Afrike malarija uzrokovana vrstom P. falciparum ima

malu sposobnost da uzrokuje endemiju, s prevalencijom manjom od 10 % (odgovara

entomološkoj stopi inokulacije = manje od 1/god.). P. vivax najčešći je u Aziji, gdje je

odgovoran za oko 50 % slučajeva malarije, kao i u Srednjoj i Južnoj Americi, sjevernoj Africi i

na Srednjem istoku. Ove su vrste rijetke u zapadnoj Africi, gdje dominiraju slučajevi

uzrokovani vrstom P. ovale (cirkulira mnogo češće u Aziji). Prevalencija malarije uzrokovane

vrstama P. malaria i P. ovale općenito je rjeđa u usporedbi s drugim vrstama (Dondorp i sur.,

2017.).

Godine 2015. prijavljeno je da je u svijetu 212 milijuna novih slučajeva (CI = 148 – 304

milijuna). Većinu je slučajeva SZO zabilježio u Africi (90 %), nakon toga u jugoistočnoj Aziji (7

%) i Sredozemlju (2 %). Incidencija je na svjetskoj razini smanjena za 41 % između 2000. i

2015., i za 21 % između 2010. i 2015.

Većina smrtnih slučajeva uzrokovanih malarijom dogodila se u Africi (92 %), zatim u

jugoistočnoj Aziji (6 %), i Sredozemlju (2 %). Većina je smrtnih slučajeva posljedica invazije

vrstom P. falciparum (99 %). Procijenjeno je da je P. vivax uzrok 3100 smrtnih slučajeva

2015. (CI = 1800 – 4900), a 86 % dokazano je izvan afričkog kontinenta (SZO, World Malaria

Report, 2016.).

Međunarodni putnici imaju rizik od ooblijevanja od malarije u 91 zemlji u svijetu, većinom u

Africi, Aziji i Americi (slika 11).

31

Svi ti podaci međutim nisu 100 % točni jer u Africi nije moguće putem zdravstvenog sustava

prikupiti podatke niti su mnogi slučajevi liječenja i smrti od malarije prijavljeni.

Slika 11. Endemijske zemlje za malariju.

(Izvor: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-

travel/malaria.html)

Malarija je u Europi iskorijenjena, s izuzetkom Azerbajdžana, Gruzije, Kirgistana, Tadžikistana

i Turske. Procjenjuje se da 25 – 30 milijuna ljudi svake godine putuje iz Europe u zemlje u

kojima ima prijenosa malarije. Za 2010. SZO je izvijestio o 6244 slučaja malarije u Europi, što

je manji broj u usporedbi s 2000., kad su zabilježena 14 703 slučaja; no procjenjuje se da je

stvarno brojčano stanje šest puta veće. Najnoviji podaci iz Velike Britanije i Europe pokazuju

bitan porast slučajeva malarije, a jednako je u SAD-u, gdje je zabilježen porast od 14 % u

usporedbi s 2010. (Askling i sur., 2012.).

Godine 2011. u Grčkoj je zabilježeno 40 slučajeva invazije vrstom P. vivax, i to u pacijenata

koji nisu putovali u endemijska područja, a živjeli su u različitim dijelovima zemlje, u Lakoniji

(n = 34), Attici (n = 2), Evoiji (n = 2), Viotiji (n = 1) i Larissi (n = 1). Slučajevi su zabilježeni i u

Evrotas, Lakoniji, gdje je 27 zabilježeno u Grka iz tog područja i u sedam imigranata iz

neendemijskih zemalja. Također 23 slučaja uzrokovana vrstom P. vivax zabilježena su u

Lakonije među imigrantima poljoprivrednicima koji su došli iz endemijskih zemalja.

Dana 22. lipnja 2012. u mjestu Marathoun, Attica, Grčka, Grčki centar za prevenciju i

kontrolu bolesti (Hellenic Center for Disease Prevention and Control, KEELPNO) izvijestio je o

prvom domaćem slučaju malarije uzrokovane vrstom Plasmodium vivax. Radilo se o 78-

32

godišnjaku sa simptomima od 7. lipnja, koji nije putovao u endemijske zemlje. Moguće

mjesto inavzije bio je Marathon u Attici. Drugi slučaj lokalne malarije uzrokovane vrstom P.

vivax KEELPNO zabilježen je 17. srpnja. Radilo se o ženi staroj 48 godina, stanovnici Evrotasa

u Lakoniji. Simptomi su započeli 29. lipnja, a pacijentica nije putovala u endemijska područja

malarije pet godina prije toga. Dva domaća slučaja malarije uzrokovane vrstom P. vivax

zabilježena 2012. bila su iz područja pogođenih 2011. godine. Trenutačno se primjenjuju

sezonske (proljeće – jesen) mjere za prevenciju bolesti, a rizika od širenja bolesti nema jer su

zahvaćena područja poljoprivredna, a ne turistička (ECDC, 2012.).

Slučajevi lokalne malarije zabilježeni su i u Njemačkoj (Krüger i sur., 2001.).

Više od 5 milijuna migranata iz Afrike živi u Europi, a trećina dolazi iz subsaharske Afrike.

Rezultat je izbijanje epidemija malarije u Grčkoj 2011. Europski centar za prevenciju i

kontrolu bolesti (ECDC) održao je u siječnju 2012. konferenciju u Europi kako bi se ustanovio

rizik od prijenosa vrste P. vivax u Europu. U nekim članicama EU-a malarija je iskorijenjena

još 1975., iako još ima vektora, komaraca iz roda Anopheles. U posljednjih deset godina

sporadični je prijenos malarije zabilježen u mnogim europskim zemljama: Bugarskoj,

Francuskoj, Njemačkoj, Grčkoj, Italiji i Španjolskoj. Između 21. svibnja i 5. prosinca 2011. u

Grčkoj su zabilježena 63 slučaja malarije uzrokovane vrstom P. vivax. Prema dostupnim

informacijama izgleda da bi prijenos malarije mogao biti rezultat ponovnog unosa parazita s

imigrantima.

Porast broja domaćih slučajeva oboljelih 2011. pokazuje da bi uvjeti mogli biti povoljni za

lokalni prijenos u pogođenim područjima.

Većina oboljelih od malarije u Europi jesu imigranti koji žive u Europi, a bili su u posjetu

prijateljima i rodbini u njihovim zemljama, postajući ranjivijim od turista. Istraživanje

provedeno u pariškoj bolnici smještenoj pored afričke zajednice prikazalo je 239 slučajeva

uvezene malarije. U 81,2 % radilo se o oboljelima koji su bili u posjetu rodbini i prijateljima u

zemljama gdje je malarija endemijska, a nisu primili profilaksu prije puta (većina je iz

subsaharske Afrike i Komora) (Develoux i sur., 2012.). Podaci koje je prikupio TropNetEurop

do 1999. pokazuju da je većina slučajeva malarije uzrokovane vrstom P. falciparum uvezena

iz zapadne Afrike, a Europljani razvijaju razne komplikacije (Jelinek i sur., 2002.).

Malarija je glavni zdravstveni problem u Francuskoj, posebno u Camargueu, gdje slučajeva

malarije ima od početka 20. stoljeća. Malarija je u Francuskoj iskorijenjena 1943., nakon

isušivanja močvarnog tla, uzgoja životinja, razvoja i izgradnje te pravilne uporabe kinina.

Najnovija entomološka istraživanja uputila su na znakovitu populaciju komaraca iz roda

Anopheles, koji se smatraju glavnim potencijalnim vektorom uzročnika malarije podrijetlom

od komarca Anopheles hyrcanus, na temelju njihove antropofilnosti i velike prisutnosti.

Broj uvezenih slučajeva malarije znatno je porastao od 1970., nakon što su se međunarodna

putovanja intenzivirala, u prosjeku oko 6400 slučajeva godišnje, u posljednjih deset godina u

33

Francuskoj (Poncon i sur., 2008.). Broj uvezenih slučajeva malarije porastao je u Europi, što

je povezano s porastom broja imigranata premještenih u neendemijske države, koji često

posjećuju svoju rodbinu u zemljama iz kojih su došli. Kod imigranata su simptomi blagi,

invazija je asimpotmatska ili odgođena, zbog stanovite imunosti stečene nakon dugotrajne

izloženosti stabilnoj malariji.

Malarija u imigranata i asimptomatski slučajevi s mikroskopskom parazitemijom povećavaju

rizik prijenosa i ponovne pojave malarije u područjima u kojima ima vektora i povoljni su

klimatski uvjeti. Malarija bi se mogla ponovno pojaviti putem imigranata i na načine koji ne

uključuju prisutnost vektora: transfuzije krvi, transplantacija organa i kongenitalni prijenos.

Među imigrantima koji su putovali u endemijska područja trebalo bi učiniti probirni test za

malariju kako bi se smanjio rizik kliničke bolesti i spriječio prijenos među lokalnim

stanovništvom u područjima gdje je malarija iskorijenjena.

Godine 2010. bilo je 47 300 000 ljudi stranoga podrijetla u zemljama EU-a, što je 9,4 %

ukupne populacije EU-a. Većina njih, 31,4 milijuna, rođena je u zemljama izvan EU-a, dok je

16 milijuna rođeno u nekoj od zemalja EU-a. Podataka o onima rođenima u endemijskim

zemljama nema dovoljno. Procjenjuje se da bi više od 5 milijuna afričkih imigranata moglo

živjeti u Europi. Među njima su oko dvije trećine iz sjeverne Afrike (Alžir, Maroko i Tunis), a

ostali iz subsaharske Afrike (SSA), s tim da je većina iz zapadne Afrike (Gana, Nigerija i

Senegal). Oko 4 milijuna njih iz jugoistočne je Azije i gotovo 2,2 milijuna iz Latinske Amerike.

Većina je slučajeva uvezena u zapadnu Europu, Francusku, UK, Njemačku i Italiju, što je više

od 70 % svih slučajeva (Monge-Maillo i López-Vélez, 2012.). Osobe invadirane uzročnikom

malarije imaju vrućicu i drhtavicu, simptome slične gripi. Ako se ne liječi, bolest može

uzrokovati teške komplikacije, pa čak i smrt. Simptomi se mogu pojaviti nakon perioda

inkubacije od 7 dana ili više, ovisno o vrsti plazmodija. Groznica se pojavljuje kod onih koji su

putovali unutar tri mjeseca od izloženosti uzročniku i medicinska je hitnost koja se odmah

mora liječiti. Imunost je važan čimbenik, osobito među odraslima, u područjima s umjerenim

ili znatnim prijenosom bolesti. Djelomična se imunost razvija tijekom godina ponovljene

izloženosti uzročniku malarije I, iako ne osigurava potpunu zaštitu, smanjuje rizik od teških

oblika invazije. Iz tog se razloga većina slučajeva smrti zbog malarije događa u male djece,

iako su sve dobne skupine izložene riziku u područjima sa smanjenim prijenosom i slabom

imunošću.

U Rumunjskoj je bolest iskorijenjena 1965., a od 1967. SZO je smatra zemljom slobodnom

od malarije. Rizik od ponovne pojave malarije u Rumunjskoj postoji zbog prisutnosti vektora

Anopheles, koji je dio kompleksa Anopheles maculipennis, patogenog uzročnika u prirodi, a

također i zbog klimatskih uvjeta (Ivănescu i sur., 2016.).

Prema izvješću Europskog centra za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC) iz 2015. postoji

uzlazni trend slučajeva malarije u Rumunjskoj posljednjih godina. Od 2004. do 2015. Bolnica

za tropske bolesti Victor Babes izvijestila je o 150 slučajeva malarije u Rumunjskoj. Među

njima 99 % je s afričkog kontinenta i samo jedan slučaj iz Europe, i to Grčke, 2011. godine. P.

34

falciparum zabilježen je u 75 slučajeva, a u manjem broju slučajeva P. vivax, P. malariae i P.

ovale. Godine 2010. bilo je 19 slučajeva, 2011. bilo je 40 slučajeva, 2012. 32 slučaja, 2013.

bilo je 43, a 2014. 57 slučajeva malarije. Godine 2015. izviješteno je o 30 potvrđenih

slučajeva malarije (incidencija 0,15 na 100,000 stanovnika, 37 % manje nego 2014.), s tri

smrtna slučaja. Izvor patogena u svim slučajevima bio je na afričkom kontinentu, posebno u

Ekvatorijalnoj Gvineji (6 slučajeva) i Nigeriji (6 slučajeva), a prevladavao je P. falciparum (27

slučajeva). Od ukupnog broja diagnosticiranih slučajeva 88 % dogodilo se na afričkom

kontinentu, a slijedi azijski kontinent s 8 % slučajeva (ECDC, 2016.; CNSCBT, 2016.) (slika 12).

Slika 12. Broj slučajeva malarije u Rumunjskoj.

(Izvor: National Institute of Public Health.

National Center for Communicable Disease Surveillance and Control, 2016.)

Svi su slučajevi malarije zabilježeni u Rumunjskoj uvezeni, zbog većeg broja putnika i

putovanja u endemijska područja (turistička i službena putovanja), ali i zbog preventivnih

mjera koje nisu primijenjene (nespecifične – mehanička zaštita ili specifične –

kemoprofilaksa), jer putnici za njih ili nisu znali ili ih nisu željeli (CNSCBT, 2016).

SUZBIJANJE I ISKORJENJIVANJE MALARIJE Nakon dva propala pokušaja da se malarija diljem svijeta suzbije i postupno iskorijeni (1950.

i 1960.), to se sada ponovno pokušava (Dondorp i sur., 2017.).

Suzbijanje se definira kao zaustavljanje lokalnog prijenosa parazita u određenim područjima

kao rezultat kontinuiranog nastojanja stručnjaka. To zahtijeva kontinuiranu implementaciju

nužnih mjera da bi se spriječio ponovni prijenos bolesti (SZO – Malarija, 2018.; Bocsan i sur.,

1999.; Velarde-Rodriguez, 2015.).

Iskorjenjivanje malarije jest nestanak svih slučajeva bolesti (tipične i atipične, očitovane i

supkliničke) uzrokovane plazmodijima, ali i nestanak patogena kao rezultat kontinuiranih

napora stručnjaka. Jednom kad se to postigne, intervencijske mjere više neće biit potrebne

(SZO – Malarija, 2018.; Bocsan i sur., 1999.).

35

Sve zemlje u kojima se tri godine uzastopce ne pojavi ni jedan slučaj malarije mogu od SZO-a

dobiti potvrdu o tome da je malarija suzbijena. Posljednjih je godina sedam zemalja to

postiglo: Ujedinjeni Arapski Emirati (2007.), Maroko (2010.), Turkmenistan (2010.), Armenija

(2011.), Maldivi (2015.), Šri Lanka (2016.) i Kirgistan. Između 2000. i 2015. malarija je

suzbijena u 17 zemalja (SZO – Malarija, 2018.; Velarde-Rodriguez i sur., 2015.).

SZO-ov Global Technical Strategy for malaria 2016 – 2030, prihvaćen od World Health

Assembly u svibnju 2015., nudi tehnički okvir za endemijske zemlje. To je učinjeno kao vodič

i potpora regionalnim i nacionalnim programima koji žele suzbiti malariju. Startegija

ustanovljuje ambiciozan, ali cilj koji se može postići: smanjiti incidenciju malarije barem 90 %

do 2030.; smanjiti stopu smrtnosti uzrokovane malarijom barem 90 % do 2030.; suzbiti

malariju u barem 35 zemalja do 2030.; spriječiti ponovnu pojavu bolesti u zemljama

slobodnima od malarije.

Strategija je rezultat dvogodišnjih nastojanja u kojima je sudjelovalo više od 400 stručnjaka

iz 70 država članica. Temelji se na tri ključna čimbenika: osigurati opći pristup preventivnim

mjerama, dijagnostici i liječenju bolesti; pojačati nastojanja za suzbijanje malarije i

zadržavanje statusa zemlje slobodne od malarije; nadzor malarije pretvoriti u globalnu

strategiju (SZO – Global technical strategy for malaria 2016 – 2030, 2015.).

Tijekom 1950-ih i 1960-ih kampanja za iskorjenjivanje malarije i kontrolu bila je uspješna u

zemljama s umjerenom klimom i smanjenim brojem slučajeva bolesti. Brzina kojojm su

komarci postali otporni na insecticide i uzročnik malarije otporan na klorokin priveli su kraju

period iskorjenjivanja bolesti. Tomu također pridonosi slaba infrastruktura u područjima s

malarijom, kao i smanjenje resursa za istraživanje bolesti (Lines, 1996.; Carter and Mendis,

2002.; Korenromp i sur., 2003.; ter Kuile i sur., 2004.). Međunarodna konferencija održana

1992. ponovno je kontrolu malarije postavila kao primarni zdravstveni problem na globalnoj

razini. SZO je 1998. izvijestio da bi siromaštvo moglo biti glavni čimbenik rizika za malariju

(Lucas i McMichael, 2005.). Financiranje putem dvogodišnjeg porjekta (1997. – 1998.)

predstavlja 12 puta više od doprinosa SZO-a tijekom prethodnog desetljeća. Godine 1998.

kampanja Roll Back Malaria započela je partnerstvo u pogledu temeljnih metoda u

strategijama kontrole malarije. Godine 2000. UN je izjavio da će 2001. – 2010. biti desetljeće

za Roll Back Malaria u zemljama u razvoju, posebno u Africi. Godine 2001. strategije za

kontrolu malarije podržane su putem Global Fund for fighting HIV, tuberculosis and malaria.

Malarija je uklonjena iz pet zemalja sjeverne Afrike, Tunisa, Libije, Egipta, Maroka, Alžira,

gdje je najčešće bila uzrokovana vrstom P. vivax i prenosili su je komarci koji su se mogli lako

kontrolirati; ali rizik od ponovne pojave malarije u tim je zemljama stalan. Na istoku je

malarija endemijska u Madagaskaru, Komorskim otocima (The Federal Islamic Republic of

the Comoro Islands) te Francuskoj zajednici Mayotte i Zanzibaru. Na Mauricijusu se malarija

uspješno kontrolira od 1950., ali ima povremenih izbijanja bolesti, uzrokovane vrstom P.

vivax, posljednji je bio nakon ciklona 1982. godine. Od te je godine konstantno smanjivan

broj slučajeva i rizik je sada iznimno malen. Od 1930. Sejšeli su slobodni od malarije i smatra

36

se da nema ni vektora uzročnika malarije (SZO/UNICEF, The Africa Malaria Report, 2003.).

Istraživanje provedeno u Africi, u zapadnoj Keniji, pokazalo je da je glavni vektor Anopheles

gambiae (Fillinger i sur., 2004.), a smanjena smrtnost u djece rezultat je primjene zaštitnih

mreža tretiranih insekticidima (Nevill i sur., 1996.).

U Aziji je malarija najveći problem u istočnoj sredozemnoj subregiji, posebno u područjima u

kojima je u posljednjih 30 godina bilo hitnih stanja kao posljedice raspada zdravstvenog

sustava. Od 1998./1999. porasli su regionalni fondovi za kotrolu malarije. Istraživanje

provedeno 2007. pokazalo je učinkovitost ulja nima (drvo iz zapadne Azije) kao larvicida u

kontroli malarije (Okumu i sur., 2007.).

Uzevši u obzir otpornost na sintetičke insekticide stvorenu posljednjih godina i negativan

učinak na okoliš, upotreba ulja nima mogao bi biti jeftin način za kontrolu larvi. Dokazano je

da je, u različitim koncentracijama, dobar larvicid. Tako je utvrđeno da je prosječna

smrtonosna koncentracija [LC (50)] iz sastava protiv Anopheles stephensi, Culex

quinquefasciatus i Aedes aegypti 1,6, 1,8 i 1,7 ppm (Dua i sur., 2009.).

Glavne strategije kontrole jesu pristup brzom i učinkovitom tretmanu i upotreba zaštitnih

mreža za spavanje tretiranih insekticidima i biolarvicidima (Mittal, 2003.; SZO, 2006.).

Malarija uzrokovana vrstom P. vivax endemijska je u srednjoj Aziji, a ona uzrokovana vrstom

P. falciparum ponovno se pojavila u Tadžikistanu 1990., pa su tako od 2002. tamo

uspostavljene strategije kontrole vektora. Postignuta je kontrola epidemija malarije, iako

izvješća iz 2003. pokazuju incidenciju malarije deset puta veću nego 1990. U jugoistočnj je

Aziji najveća otpornost na lijekove u svijetu, što pridonosi reemergentnosti malarije u

mnogim područjima, posebno duž međunarodnih granica. Sve su zemlje u jugoistočnoj Aziji

usvojile strategije kontrole upotrebom zaštitnih mreža tretiranih insekticidima i larvicidima.

U Indoneziji i Šri Lanki postignuti su dobri rezultati, te je incidencija bolesti na najnižoj razini

poslije 1967. godine. U zapadnopacifičkoj subregiji, gdje je malarija reemergentna zbog

ekonomskog slabljenja, velike migracije stanovništva i manjka higijenskih mjera,

implementirane strategije kontrole postigle su dobre rezultate.

Prijenos malarije zabilježen je u osam zemalja Srednje Amerike i na Karibima, također i u

amazonskim šumama, zbog migracije stanovništva, rudarstva i šumarstva. Sva su ta područja

usvojila strategije kontrole koje se temelje na upotrebi mreža protiv komaraca tretiranih

insekticidima i larvicidima, što je epidemije malarije stavilo pod kontrolu. Upotreba mreža

protiv komaraca tretiranih insekticidima postala je nužnost nakon što je P. falciparum

postao otporan na klorokin (Pietra i sur., 1991.). Klorokin je zadržao učinkovitost u liječenju i

profilaksi malarije uzrokovane vrstom P. falciparum u Srednjoj Americi, na sjeveru

Panamskog kanala, u Dominikanskoj Republici i na Haitiju, također i za liječenje malarije

uzrokovane vrstom P. vivax u cijeloj regiji. Nova strategija stvaranja novih lijekova jest

upotreba hibridnih molekula koje omogućuju stvaranje protumalarijskih molekula kao što je

trioksakin, koji je aktivan protiv nekih sojeva uzročnika koji su otporni na klasične lijekove

(Meunier i Robert, 2010.). Primakin je jedini lijek koji djeluje na jetrene oblike (hipnozoite)

ali je njegova upotreba kontroverzna jer uzrokuje hemolizu u ljudi koji imaju manjak

glukoza-6-fosfata dehidrogenaze (Oliver i sur., 2008.; Bray i sur., 2005.). Primakin bi se

37

mogao upotrijebiti kao profilaksa za vrijeme putovanja i nakon putovanja, također i kao

profilaksa za osobe koje imaju visok rizik za invaziju vrstom P. vivax. Također primakin se

daje oboljelima od malarije uzrokovane vrstama P. vivax ili P. ovale, kako bi se izbjegao rizik

od relapsa, više-manje odgođeni zbog hipnozoita (Baird and Rieckmann, 2003.; Baird i sur.,

2003.; Baird i Hoffman, 2004.; Ajdukiewicz, Ong, 2007.; Carmona-Fonseca i Maestre, 2009.).

Primjerice u Chimoiju, Mozambik, između 2010. i 2014. smanjena je stopa smrtnosti od

malarije, dijelom zbog upotrebe mreža tretiranih insekticidom (slika 13) (Ferrão i sur.,

2017.).

Slika 13. Smrtnost od malarije u Mozambiku, Chimoio, mjesečno i godišnje.

(Izvor: Ferrão i sur., 2017.)

Međunarodno financiranje u kontroli malarije povećano je posljednjih osam godina,

procjenjuje se na oko 1,66 bilijuna dolara 2011. i 1,84 bilijuna dolara 2012. Financiranje

nacionalne vlade povećano je 2011. na 625 milijuna dolara. Unatoč tome financijska

sredstva koja se ulažu za prevenciju i kontrolu malarije znatno su niža od onih koja su nužna

da zadovolje globalne ciljeve u pogledu kontrole malarije. Procjenjuje se da je 5,1 bilijuna

dolara svake godine od 2011. do 2020., nužno s ciljem da osigura jedinstveni pristup

intervencijama u slučajima malarije. U 2011. uložena su samo 2,3 bilijuna dolara, manje od

polovice nužnog iznosa.

Malarija ostaje povezana uz siromaštvo, naime najveća je stopa smrtnosti upravo u

najsiromašnijim afričkim zemljama. Stoga se globalni ciljevi u kontroli malarije i smrtnosti od

nje neće moći postići dok se ne postigne napredak u 17 zemalja u kojima je zabilježeno 80 %

slučajeva bolesti. Nigerija, Demokratska Republika Kongo, Tanzanija, Uganda, Mozambik i

Obala Bjelokosti jesu zemlje u kojima se procjenjuje da ima oko 103 milijuna slučajeva

malarije (47 %). U jugoistočnoj Aziji, drugoj najviše zahvaćenoj regiji, Indija je prva s 24

milijuna slučajeva malarije godišnje, a slijede je Indonezija i Mianmar.

Sustavi nadzora malarije mogu otkriti oko 10 % od ukupnog broja slučajeva bolesti diljem

svijeta, u 41 zemlji u cijelom svijetu, no pouzdanih procjena nema zbog nepotpunih izvješća.

38

Otpornost uzročnika malarije na lijekove od globalnog je interesa u borbi za kontrolu bolesti

uzokovane vrstom P. falciparum (Girod i sur., 2006.). U četiri zemlje jugoistočne Azije

zabilježena je otpornost na artemisinin, a u 64 zemlje otpornost na insekticide.

Sredstva koja se izdvajaju za kontrolu malarije znantno su povećana između 2004. i 2009., s

vrlo dobrim rezultatima, no ona su smanjena 2010. i 2011. godine, što bi malariji moglo dati

novu priliku za širenje. Tako je broj legla komaraca tretiranih insekticidima u subsaharskoj

Africi smanjen sa 145 milijuna u 2010. na 66 milijuna u 2012. godini. Mjere poduzete za

kontrolu malarije u posljednjih su osam godina rezultirale time da je oko milijun slučajeva

smrti spriječeno. Nigerija i Demokratska Republika Kongo najviše su pogođene zemlje u

subsaharskoj Africi, dok je u jugoistočnoj Aziji najviše pogođena Indija. World Malaria Report

iz 2012. pokazuje da su međunarodnu sredstva uložena u kontrolu malarije znatno manja od

onih potrebnih da se postignu predviđeni ciljevi. Procijenjeni prosjek od 5,1 bilijuna dolara

nužan je za svaku godinu od 2011. do 2020., kako bi se provele predviđene aktivnosti u 99

zemalja u kojima ima malarije. Dok su mnoge zemlje povećale vlastita sredstva za kontrolu

malarije, ukupan je fond na svjetskoj razini ostao na 2,3 bilijuna eura u 2011. – manje od

polovice potrebnih sredstava (SZO, World Malaria Report, 2012.).

Slika 14. Procijenjen broj smrtnih slučajeva uzrokovanih malarijom, 2002. – 2012.

(Izvor: https://www.statista.com/chart/1758/estimated-number-of-deaths-caused-by-malaria-worldwide/)

39

PATOGENEZA

Invazija malarijom razvija se u dvije faze: jedna uključuje jetru (izvaneritrocitna faza), a

druga eritrocite (eritrocitna faza). Kad invadirani komarac ubode da bi uzeo obrok krvi,

sporozoiti iz njegove sline ulaze u cirkulaciju i odlaze u jetru gdje invadiraju hepatocite,

nespolno se i asimptomatski razmnožavaju 8 – 30 dana (Bledsoe, 2005.).

Nakon potencijalno neaktivnog perioda u jetri ti se organizmi razvijaju u merozoite koji,

nakon propadanja stanica nositelja, izlaze u krvi i invadiraju eritrocite te nastaje eritrocitni

razvojni stadij (Bledsoe, 2005.). Parazit izlazi iz jetre neotkriven omotavanjem u staničnu

membranu inficirane stanice jetre nositelja (Vaughan i sur., 2008.).

U eritrocitima se zatim parazit razmnožava, ponovno nespolno, povremeno izlazeći iz

stanica nositelja da bi invadirao nove eritrocite. Zbiva se nekoliko takvih ciklusa

razmnožavanja te tako i klasičan opis valova vrućice potječe od spontanih valova merozoita

koji izlaze i invadiraju eritrocite (Bledsoe, 2005.). Neki se sporozoiti vrste P. vivax ne razvijaju

odmah u izvaneritrocitnu fazu merozoita, već stvaraju hipnozoite koji ostaju neaktivni od

nekoliko mjeseci (obično 7 – 10 mjeseci) do nekoliko godina. Nakon perioda neaktivnosti

ponovno se aktiviraju i stvaraju merozoite. Hipnozoiti su odgovorni za dugu inkubaciju i

kasnije relapse kod invazija vrstom P. vivax (Richter i sur., 2010.), iako je njihovo postojanje

u P. ovale neizvjesno (White, 2011.).

Parazit je relativno zaštićen od imunosnog sustava nositelja jer se veći dio svog razvojnog

ciklusa u čovjeku zadržava u jetrenim i krvnim stanicama te je zato relativno nevidljiv

imunosnom nadzoru. No cirkulirajuće zaražene krvne stanice uništavaju se u slezeni. Da bi

izbjegao tu sudbinu, P. falciparum prikazuje adhezivne proteine na površini zaraženih krvnih

stanica (eritocita), uzrokujući da se krvne stanice lijepe za zidove malih krvnih žila, čime se

parazit zaštićuje od prolaska kroz opću cirkulaciju i slezenu (Tilley i sur., 2011.). Blokada

mikrovaskulature uzrokuje simptome kao što je placentna malarija (Mens i sur., 2012.).

Sekvestrirane crvene krvne stanice mogu probiti krvno-moždanu barijeru i izazvati

cerebralnu malariju (Rénia i sur., 2012.).

40

KLINIČKA OČITOVANJA Pacijenti oboljeli od malarije obično pokažu simptome nekoliko tjedana nakon invazije, no

prethodna izloženost nositelja ili imunost na malariju mogu utjecati na simptomatologiju i

inkubacijski period, što je karakteristično za sve vrste plazmodija.

Važan je simptom tipična rekurentna (povratna) groznica koja se može ponavljati svaka 48 –

72 sata, ovisno o vrsti (slika 15).

Slika 15. Simptom malarije – tipična rekurentna groznica.

(Izvor: https://www.dailystar.co.uk/health/592904/Malaria-symptoms-tablets-treatment-prevention

Klasičan parkosizam počinje s periodom drhtavice i zimice koji traje 1 – 2 sata i nakon kojega

slijedi visoka temperatura. Nakon jakog znojenja temperatura se snizuje na normalnu ili čak

manju od normalne. Praktički svi oboljeli od malarije imaju glavobolju. Ostali simptomi

uključuju umor, malaksalost, mučninu i povraćanja, proljev, kašalj, kratkoću daha, artralgiju i

mialgiju (Dondorp i sur., 2017.; Nadjm i sur., 2012.; Bartoloni i Zammarchi, 2012.) (slike 16 i

17).

Slika 16. Simptomi malarije

(Izvor: https://www.lybrate.com/topic/symptoms-of-malaria-and-

chikunguniya/dd771f92ae9155433ef28c1ecc43adc7)

41

Mnogi pacijenti, osobito tijekom rane invazije, nemaju klasičan paroksizam, ali mogu imati

male skokove temperature tijekom dana. Razdoblja temperature specifična su za svaku

vrstu (npr. 48 h za P. falciparum, P. vivax i P. ovale – tzv. tercijarna groznica; 72 h za P.

malariae – tzv. kvartalna groznica), što nije vidljivo u početnoj fazi invazije zbog mnogih

novonastalih legla u krvotoku, i obično se ne prati u invazijama uzrokovanima vrstom P.

falciparum. Pacijenti s dugotrajnim, istodobnim invazijama češće imaju klasični oblik

groznice.

U teškim slučajevima, obično uzrokovanima vrstom P. falciparum, mogu se pojaviti: žutica,

anemija, zatajenje bubrega, šok, akutni respiratorni distresni sindrom, smetenost, koma,

encefalopatija i acidoza (Dondorp i sur., 2017.; Nadjm i sur., 2012.; Bartoloni i Zammarchi,

2012.) (slika 17).

Slika 17. Simptomi malarije.

(Izvor: http://zeenews.india.com/health/how-to-fight-dengue-malaria-flu-more-symptoms-prevention-

2046312

SZO trudnicama preporučuje da izbjegavaju putovanja u područja gdje postoji rizik od

malarije (SZO, Information for travellers, 2018.). Dobije li se malarija za vrijeme trudnoće, i

majka i dijete imaju povećan rizik od teških komplikacija kao što su prijevremeno rođenje

(prije navršenih 37 tjedana trudnoće), mala porođajna masa novorođenčeta, usporen rast

ploda, mrtvorođenje, spontani pobačaj, pa i majčina smrt.

42

DIJAGNOSTIKA Malariju treba pravodobno prepoznati kako bi se pacijent mogao učinkovito i na vrijeme

liječiti i kako bi se kontroliralo širenje invazije preko komaraca. Odgađanje dijagnostike i

početka liječenja glavni je uzrok smrti od malarije.

Na bolest se može posumnjati na temelju pacijentovih putovanja i boravka u endemijskim

područjima te na temelju simptoma i kliničkog pregleda. Za potvrdu dijagnoze potrebni su

laboratorijski testovi koji mogu dokazati prisutnost parazita.

U zemljama koje više nisu endemijske problem može biti što liječnici nisu upoznati s tom

bolešću. Liječnici koji se susretnu s pacijentom oboljelim od malarije mogu ne posumnjati na

tu bolest i stoga ne preporučiti odgovarajuće testiranje. I u laboratoriju može nedostajati

iskustva s malarijom te se može dogoditi da se parazit ne dokaže tijekom mirkoskopskog

ispitivanja razmaza krvi.

KLINIČKA DIJAGNOSTIKA U pacijentovoj bi povijesti trebalo istražiti putovanja u endemijska područja, imunosni

status, dob, moguću trudnoću, alergije i druga medicinska stanja te uzimanje lijekova.

Većina pacijenata s malarijom nema specifične tjelesne simptome, no može se pojaviti

splenomegalija. Simptomi malarije nespecifični su i mogu biti slični gripi, s temperaturom,

glavoboljom, malaksalošću, umorom i bolom u mišićima. Neki pacijenti imaju proljev i druge

gastrointestinalne simptome. Kod imunih osoba malarija može biti sasvim asimptomatska ili

se pojaviti u blagom obliku. Neimuni mogu vrlo brzo postati jako bolesni. Općenito pojava

razdoblja s groznicom nije pouzdan pokazatelj za dijagnostiku malarije.

Teška malarija primarno uključuje invaziju vrstom P. falciparum, iako smrtnih slučajeva zbog

prsnuća slezene ima i u pacijenata s malarijom koja nije uzrokovana vrstom P. falciparum.

Teška malarija uključuje cerebralnu malariju (katkad s komom); tešku anemiju; problem s

dišnim sustavom (s metaboličkom acidozom, otežanim disanjem i plućnim edemom);

znakovima malarijskog hiperpneičnog sindroma (retrakcija prsnog koša, upotreba pomoćnih

mišića za disanje i abnormalno duboko disanje); zatajenjem bubrega (obično je reverzibilno)

(Dondorp i sur., 2017.; Bartoloni and Zammarchi, 2012.).

U djece se malarija kraće razvija, često brzo napredujući u teški oblik. Djeca češće iskuse

hipoglikemiju, živčane napadaje, tešku anemiju i iznenadnu smrt, ali će zato rjeđe razviti

zatajenje bubrega, plućni edem i žuticu (Bartoloni and Zammarchi, 2012.).

U nekim je endemijskim područjima prijenos bolesti tako intenzivan da je velik dio

stanovništva invadiran, ali ne obolijevaju. Takvi nositelji razviju imunost koja je dovoljna da

ih zaštiti od malarije.

43

Na malariju se klinički može posumnjati na temelju trenutačne groznice ili one koja je prošla,

ali protumalarijsko bi liječenje trebalo ograničiti na slučajeve s pozitivnim testovima.

Pacijente s negativnim rezultatima trebalo bi ponovno procijeniti s obzirom na druge

moguće uzroke groznice i odgovarajuće liječiti. Kod pacijenata kod kojih se sumnja na tešku

malariju i drugih skupina s visokim rizikom, kao što su pacijenti s HIV-om/AIDS-om, ne bi

trebalo odgađati parazitološku dijagnostiku te bi trebalo što prije započeti protumalarijsko

liječenje.

LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA Krvne pretrage:

krvne kulture, koncentracija hemoglobina, broj krvnih stanica, ispitivanje jetrene i

bubrežne funkcije, koncentracija elektrolita (osobito natrija), praćenje pokazatelja

hemolize (haptoglobin, mliječna dehidrogenaza, broj retikulocita)

u posebnim se slučajevima preporučuje brzi HIV-test

broj bijelih krvnih stanica: leukocitoza se nađe u manje od 5 % pacijenata s malarijom

(u tom slučaju diferencijalnu dijagnozu treba proširiti)

treba provjeriti razinu G6PD ako je pacijent dobivao primakin

treba provjeriti razinu glukoze da se isključi hipoglikemija ako pacijent ima

cerebralnu malariju

Slikovna dijagnostika:

radiografija prsnoga koša ako postoje dišni simptomi

kompjutorizirana tomografija glave ako su prisutni simptomi u središnjem živčanom

sustavu

Specifični testovi za malariju:

mikrohematokrit centrifugiranje (osjetljiva, ali nedovoljna za determinaciju vrste);

fluorescentne boje/ultravioletni testovi (ne mogu dati podatke o vrsti);

standardni testovi: tanki (kvalitativni) ili debeli (kvantitativni) krvni razmaz (jedan

negativan razmaz ne isključuje malariju te bi trebalo učiniti nekoliko razmaza tijekom

36 sati)

alternativne tehnike krvnom razmazu (koriste se ako je pretraga krvnog razmaza

nezadovoljavajuća) jesu brzi dijagnostički testovi, lančana reakcija polimerazom i

kvantitativna pretraga pahuljastog sloja leukocita (Bartoloni and Zammarchi, 2012.;

Greenwood i sur., 2005.).

Kod svih pacijenata kod kojih se sumnja na malariju dijagnozu bi trebalo potvrditi

mirksoskopskim pregledom ili brzim dijagnostičkim testom (RDT) (imunokromatografija)

kako bi se dokazali antigeni u krvi (slika 18). Prije šire upotrebe brzih testova trebalo bi

poboljšati njihovu preciznost. Preporuka je da se nakon brzih testova uradi mirkoskopski

pregled kako bi se potvrdila dijagnoza i, kod pozitivnog nalaza, izmjerio broj eritrocita u

invadiranoj krvi. Brzi testovi mogu skratiti vrijeme do potvrde dijagnoze malarije.

44

Slika 18. Brzi dijagnostički test za malariju.

(Izvor: http://adulldayatwork.blogspot.com/2011/10/25-october-2011-tuesday-rapid-malaria.html)

Molekularno dokazivanje uzročnika malarije jest sigurna dijagnostička metoda, no rezultati

lančane rekacije polimerazom (PCR) nisu uvijek dovoljno brzo dostupni kako bi bili vrijedni u

dijagnosticiranju invazije plazmodijima (slika 19). PCR je najkorisniji za potvrdu vrste parazita

nakon što je bolest dijagnosticirana mikroskopskim pregledom kapi krvi ili brzim testom.

Slika 19. PCR za dokaz malarije.

(Izvor: Ivanescu, 2015.)

Serologijom se dokazuju protutijela za malariju, indirektnom imunofluorescencijom (IFA) ili

testom ELISA. Serologija ne otkriva trenutačnu invaziju, već mjeri prethodnu izloženost.

45

Uzročnik malarije može se dokazati mikroskopskim hematološkim testiranjem (iz kapljice

periferne krvi) (slika 20).

Slika 20. Ispitivanje kapi periferne krvi.

(Izvor: https://labmedicineblog.com/2018/06/19/hematology-case-study-a-51-year-old-woman-with-fever-

and-chills/)

Prije ispitivanja uzorak se obično oboji Giemsinim bojenjem (slika 21). Ta je tehnika zlatni

standard u laboratorijskoj potvrdi malarije. Ona ovisi o kvaliteti reagensa, mikroskopu i

iskustvu ispitivača.

Slika 21. Hematološka dijagnostika malarije.

(Izvor: privatna zbirka)

46

Slučajevi iz Afrike sumnjivi na malariju sve se više potvrđuju brzim testom prije propisivanja protumalarijskog liječenja, što osigurava učinkovitu upotrebu sredstava za uklanjanje parazita. No glavni uzrok groznice u pacijenata ostaje nepoznat zbog moguće koinvazije s drugim febrilnim stanjima.

Šira upotreba brzih testova ne sprečava nužno prekomjernu procjenu slučajeva kliničke malarije ili liječenje suboptimalnih febrilnih slučajeva. U najnovijim izdanjima časopisa eLife predstavljen je novi pristup koji omogućuje analizu prostorno-vremenske prevalencije malarijske groznice povezane s vrstom P. falciparum, kao i nemalarijske groznice u djece iz subsaharske Afrike, između 2006. i 2014. Procijenjeno je da je 35,7 % slučajeva groznice u 2014. bilo povezano s malarijom, ali je samo 28,0 % njih (10 % svih slučajeva groznice) bilo uzrokovano malarijom. Tako je većina febrilnih slučajeva među djecom pozitivnom na malariju bila uzrokovana drugim bolestima (slika 22).

Također, anemija ili smanjena koncentracija hemoglobina povezana je s malarijom. Anemija prevladava u subsaharskoj Africi, posebno među djecom i ženama reproduktivne dobi, međutim ona se nije procjenjivala kako bi se ustanovilo u kojoj je mjeri malarija uzrok anemije, a u kojoj su to mjeri druge bolesti (primjerice manjak željeza u prehrani, invazija oblićima itd.) (Dalrymple i sur., 2017.).

U suradnji s timom ROAD-MAP prikupljeni su podaci iz istraživanja u kućanstvima, gdje su

ispitanici odgovarali na pitanja o groznici, liječenju i koji su dobili dijagnozu temeljenu na

uzročniku malarije i mjerenju koncentracije hemoglobina u krvi. Također, podaci iz ankete

povezani su s varijablama osjetljivim na udaljenost prikupljene ROAD-MAP-om, kako bi se

pomoglo prostorno predviđanje mjerenja od interesa.

Slika 22. Udio pozitivne groznice kod malarije s obzirom na sve uzroke groznice, u djece mlađe od pet godina.

(Izvor: https://elifesciences.org/articles/29198)

47

It has therefore been noted that prior to using the rapid tests on a large scale, antimalarial

treatment used to be administered in high proportions, and an inaccurate diagnosis of this

disease was documented.

Primijećeno je da se prije upotrebe brzih testova protumalarijsko liječenje propisivalo u

velikoj mjeri, odnosno zabilježena je netočna dijagnoza ove bolesti. Štoviše, nisu svi koji su

oboljeli od malarije zatražili liječenje u javnim zdravstvenim ustanovama. Neki od njih liječili

su se u ustanovama koje nisu izvješćivale o malariji, primjerice privatne medicinske

ustanove, a drugi dio ni nije liječen. To govori u prilog slučajevima koji nisu evidentirani.

Prije primjene bio kojeg liječenja preporučuje se da pacijenti učine testove kako bi provjerili

otpornost na lijekove. To se može učiniti u posebnim laboratorijima kako bi se procijenila

osjetljivost parazita na protumalarijske sastojke. Dvije su glavne laboratorijske metode:

testovi in vitro: paraziti se uzgajaju u kulturi u prisutnosti rastućih koncentracija

lijekova; kao krajnja točka upotrebljava se koncentracija lijeka koja inhibira rast parazita

molekularna karakterizacija: molekularni markeri dobiveni PCR-om ili genskim

sekvenciranjem omogućuju, također, predviđanje otpornosti na neke lijekove, ali do

određene mjere.

48

PROFILAKSA Godine 2016. vlade endemijskih zemalja i njihovi međunarodnu partneri uložili su više od

2,7 bilijuna dolara u mjere za kontrolu i iskorjenjivanje malarije. Afrika je primila 74 %

budžeta, dok je za jugoistočnu Aziju taj postotak smanjen (7 %), također i za istočno

Sredozemlje i Ameriku (svaki 6 %) i zapadni Pacifik (4 %). Vlade endemijskih zemalja

pridonijele su samo s 800 milijuna USD, što je tek 31 % uloženog iznosa. To pokazuje kako bi

bitka protiv malarije bez zemalja partnerica iz neendemijskih područja u startu bila

izgubljena. SAD je ponudio bilijun dolara (38 %), a znatan je doprinos i Ujedinjenog

Kraljevstva, i Sjeverne Irske te Francuske, Njemačke i Japana (SZO, World Malaria Report,

2017.).

Na godišnjem sastanku 2010., Global technical strategy for malaria 2016 – 2030, ustanovljen

je godišnji budžet sve do 2020. kako bi se incidencija malarije i stopa smrtnosti smanjile za

najmanje 40 %. Budžet je dosegnuo iznos od 6,5 bilijuna dolara godišnje. Taj deficit

zabrinjava jer nije dovoljan ni za održavanje dosad postignutog stanja.

Prva linija prevencije jest zaštita protiv uboda komaraca iz roda Anopheles. Profilaktičke

mjere uključuju spavanje ispod zaštitnih mreža protiv komaraca tretiranih dugodjelujućim

insekticidom te upotrebu zaštitne odjeće i repelenata protiv insekata (slika 23).

Godine 2016. broj kućanstava koja se koriste zaštitnim mrežama za spavanje porastao je do

80 % u usporedbi s 50 % u 2010. godini. Povremeno se taj postotak smanji, kada zemlje

mijenjaju ili uzimaju insekticide rotacijom, koristeći skuplje. Prskanje unutarnjih prostora

insekticidom snažno je sredstvo koje u kratkom vremenu smanjuje prijenos malarije. Njegov

se puni potencijal postiže onda kad 80 % kućanstava u ciljanim područjima bude tretirano.

Tretiranje unutarnjih prostora insekticidima učinkovito je 3 – 6 mjeseci, ovisno o insekticidu i

vrsti površine. Katkad je potrebno više ciklusa tretiranja kako bi se stanovništvo zaštitilo

tijekom cijele sezone malarije.

49

Slika 23. Dugodjelujući insekticid – tretirana zaštitna mreža protiv komaraca.

(Izvor: http://www.who.int/immunization/programmes_systems/interventions/malaria_llins/en/)

Ovisno o riziku od prijenosa malarije i vrstama plazmodija kojih ima u području u koje

putuju, putnici mogu uzeti profilaktičke lijekove (kemoprofilaksa) prije, za vrijeme i nakon

povratka s putovanja.

Neke kategorije putnika, posebno mala djeca, trudnice i osobe s oslabljenom imunošću,

imaju povećan rizik za razvoj teških oblika bolesti ako su bili u kontaktu s njom. U trudnica

malarija povećava rizik od smrti, spontanog pobačaja, mrtvorođenja ili rođena djeteta male

porođajne mase, kao i rizik od neonatalne smrti. Trudnice bi zato trebale izbjegavati

putovanja u endemijska područja, a roditeljima se savjetuje da ne vode malu djecu u

područja gdje postoji rizik od invazije sojevima P. falciparum. Ako se putovanje ne može

izbjeći, moraju se primijeniti učinkovite preventivne mjere, čak i kad putuju u područja s

rizikom od invazije vrstom P. vivax. Godine 2012. SZO je preporučio sezonsku

kemoprevenciju kao dodatnu mjeru u sprečavanju malarije za regiju Sahel u Africi. Mjera

uključuje mjesečnu primjenu amodiakina i sulfadoksin-pirimetamina svoj djeci mlađoj od pet

godina za vrijeme sezone s visokom stopom prijenosa bolesti.

Preporučuje se posavjetovati se u nacionalnim centrima za borbu protiv malarije ili drugim

ustanovama u kojima se mogu dobiti informacije o preventivnim mjerama koje bi trebalo

poduzeti prije putovanja u endemijska područja.

Prevencija otpornosti na lijekove kao i odgađanje pojave otpornosti ključni su za uspjeh

obiju strategija za kontrolu i iskorjenjivanje malarije – nacionalne i globalne. Kako bi

pridonijeli zaštiti sadašnjih i budućih protumalarijskih lijekova, sve bi slučajeve malarije

trebalo tretirati kombiniranom terapijom, a protumalarijske bi lijekove trebalo dati u

optimalnoj dozi. Sve slučajeve sumnjive na malariju trebalo bi potvrditi brzim ili

parazitološkim testom.

50

KONTROLA VEKTORA

U borbi protiv malarije znatno pridonosi kontrola vektora. Kontrola vektora uvelike ovisi o

upotrebi piretroida, jedinoj vrsti insekticida koja se danas preporučuje.

Posljednjih je godina u mnogim zemljama porasla otpornost komaraca na piretroide. U

nekim je zemljama zabilježena otpronost na sve četiri vrste insekticida koji se upotrebljavaju

u javnom zdravstvu. Srećom ta je otpornost rijetko povezana sa smanjenjem učinkovitosti

kad se radi o zaštitnim mrežama protiv komaraca tretiranima insekticidima s produljenim

djelovanjem, te su u većini slučajeva one i dalje temeljna razina zaštite. Kako bi se spriječilo

razvijanje otpornosti, preporučuje se upotreba različitih vrsta insekticida u unutarnjim

prostorima.

Endemijska područja malarije u subsaharskoj Africi i Indiji uvelike zabrinjavaju zbog visokog

stupnja prijenosa malarije i izvješća o širenju područja otpornosti na insekticide. Upotrebom

dvaju različitih insekticida na mreži protiv komaraca smanjuje se rizik od razvoja i širenja

otpornosti na insecticide, stoga je priroitet razvoj novih mreža.

U nastojanjima u kontroli malarije ključno bi trebalo biti otkrivanje otpornosti na insekticide

kako bi se osigurale najučinkovitije metode kontrole vektora. Insekticide za unutarnje

prostore trebalo bi uvijek birati na temelju najnovijih i lokalnih podataka o osjetljivosti

ciljanih vektora.

Komarci iz roda Anopheles rašireni su po cijelom svijetu s iznimkom arktičkog područja.

Vrste Anopheles ne nalaze se samo u endemijskim područjima nego i tamo gdje je malarija

iskrijenjena. Kako bi se izbjegao rizik širenja nekih vektorskih bolesti, potrebno je kontrolirati

transport vektora, a to je prijenos komaraca preko automobilskih guma ili kontejnera u

prijevozu. Također potrebno je bolest dijagnosticirati i što prije je liječiti u ljudi (turista i

imigranata) invadiranih patogenim uzročnicima prenesenim preko vektora, jer bolest

prenesena komarcima nema granica, a njezino je širenje posljedica kretanja ljudi i

globalizacije. Tako su povećana kretanja ljudi i međunarodna trgovina mnogo važniji u

širenju vektora i njihovih patogena/parazita nego porast temperature (Yi i sur., 2014.).

Podaci prikupljeni iz 76 endemijskih zemalja između 2010. i 2016., pokazuju da je u 61 zemlji

zabilježena otpornost na barem jedan insekticid. U 50 zemalja zabilježena je otpornost na

dva ili više vrsta insekticida. Otpornost na piretroide, jedinu vrstu insekticida kojom se

trenutačno tretiraju zaštitne mreže protiv komaraca, raširena je u svim područjima. U 2016.

postotak zemalja koje su izvijestile o otpornosti na insekticide porasla je do 81 %, u

usporedbi sa 71% u 2010. godini (SZO, World Malaria Report, 2017.).

Unatoč otpornosti, zaštitne mreže protiv komaraca tretirane insekticidom najučinkovitije su

sredstvo u borbi protiv malarije, čak i u područjima u kojima je zabilježena otpornost na

piretroide.

51

PREVENCIJA MALARIJE U LJUDI Prevencija i kontrola malarije idu u tri smjera:

smanjivanje kontakta između vektora i nositelja čovjeka

specijalna prevencija protumalarijskim lijekovima

rana dijagnoza i odgovarajuće liječenje epizoda malarije da se ograniči prijenos

bolesti (Heymann, 2012.; Dondorp, 2017.).

OPĆA PREVENCIJA – SMANJENJE KONTAKTA IZMEĐU NOSITELJA ČOVJEKA I KOMARCA

Iznimno važna metoda opće prevencije malarije u endemijskim područjima jest

upotreba zaštitnih mreža protiv komaraca tretiranih insekticidom za vrijeme

spavanja. Nakon tri pranja moraju se ponovno tretirati ili barem jedanput

godišnje. Poboljšana varijanta jesu mreže tretirane dugodjelujućim insekticidima,

uključujući piretroide (Heymann, 2012.; Ouattara i sur., 2014.). Tretiranje mreža

dvama insekticidima daje nove nade za smanjenje otpornosti na insekticide

(Heymann, 2012.).

Drugi način opće prevencije jest tretiranje unutarnjih prostora preostalim

insekticidom, ciljajući na spolno zrele oblike komaraca, a metoda je vrlo uspješna

ako je više od 80 % kućanstava tretirano (SZO, Malarija, 2018.; Heymann, 2012.).

Ova javnozdravstvena metoda najveći učinak ima kad komarci ostaju unutra, na

površinama koje se tretiraju, kad su ljudi izloženi u kući ili okolici kuće, i ako se

primijeni prije početka sezone prijenosa bolesti ili na vrhuncu prijenosa

(Heymann, 2012.; Salam i sur., 2014.). Trenutačno postoji 12 insekticida koje SZO

preporučuje za ovu mjeru kontrole malarije. Izbor djelatnih tvari ovisi o

osjetljivosti insekticida, specifičnostima vektora, stupnju sigurnosti za ljude i

okoliš, učinkovitosti i omjeru cijene i učinka. DDT se još uvijek upotrebljava za

kontrolu vrsta Anopheles, u skladu sa Stockholmskom konvencijom o postojanim

organskim onečišćivačima, koja zabranjuje upotrebu DDT-a osim u svrhu

javnozdravstvene zaštite (Heymann, 2012.).

Kontrola larvalnih stadija uklanjanjem mjesta na kojima se komarci razmnožavaju

ima ograničenu vrijednost u većini područja u kojima malarija perzistira. Ta mjera

uključuje punjenje i ispuštanje ili povećanje protoka vode u prirodnim ili

umjetnim kanalima. Kontrolu kemijskim i biološkim sredstvima kao što su

bakterijski larvicidi može biti teško provesti u ruralnim područjima, no takve su

mjere u nekim afričkim gradskim područjima bile uspješne. Te su metode korisno

pomoćno sredstvo u suhim, obalnim i gradskim područjima, i mogu biti nužne u

održavanju niske razine prijemljivosti u područjima gdje je malarija uklonjena

(Heymann, 2012.; Bocsan i sur., 1999.).

Povremena preventivna upotreba pune doze protumalarijskog lijeka u unaprijed

određenim intervalima u drugom i trećem tromjesečju trudnoće učinkovita je

mjera za smanjenje malarije u trudnica u područjima u kojima je stabilan prijenos

52

malarije uzrokovane vrstom P. falciparum, umjerenog do jakog intenziteta, kao

što je u Africi. Metoda ima ograničenu vrijednost u drugim dijelovima svijeta,

gdje je prijenos nestabilan i niskog intenziteta. Također, u endemijskim je

područjima korisna upotreba zaštitnih mreža trteiranih insekticidima kao i onih

tretiranih dugodjelujućim insekticidima za one u kojih je učinak malarije za

vrijeme trudnoće smanjen (Heymann, 2012.; Mpogoro i sur., 2014.).

Druga opća preventivna mjera jest edukacija ljudi koji putuju u endemijska

područja, o zaštitnim mjerama i postupanju u slučaju groznice nakon povratka s

putovanja (Luca, 2002.).

SPECIJALNA PREVENCIJA UPOTREBOM PROTUMALARIJSKIH LIJEKOVA

Kemoprofilaksa prije putovanja treba uključiti odgovarajuće protumalarijske lijekove (ako su

potrebni) s obzirom na odabranu destinaciju, na sljedeći način (Heymann, 2012.; Bocsan,

1999.; Luca, 2002.):

U područjima s niskim rizikom za prijenos malarije kemoprofilaksu ne treba

preporučiti, s obzirom na rizik od nuspojava povezanih s protumalarijskim lijekovima

koji bi mogao biti veći od potencijalne koristi. Ipak putnici trebaju biti svjesni

mogućnosti malarije u slučaju febrilnog stanja.

Kemoprofilaksa klorokinom može se primijeniti u područjima u kojima se pojavljuje

samo malarija uzrokovana vrstom P. vivax i tamo gdje je P. falciparum osjetljiv na

klorokin. Preporučuje se pojedinačna doza od 5 mg/kg tjedno ili 10 mg/kg tjedno,

podijeljeno u šest doza na dan (Heymann, 2012.; Luca, 2002.).

U područjima gdje postoji rizik od prijenosa malarije uzrokovane vrstama P. vivax i P.

falciparum i gdje postoji otpornost na klorokin, kemoprofilaksu klorokinom trebalo bi

kombinirati s proguanilom (3 mg/kg dnevno).

U područjima s visokim rizikom za malariju uzrokovanu vrstom P. falciparum i gdje

postoji otpornost na protumalarijske lijekove, kemoprofilaksa izbora je atovakon-

proguanil (250 mg atovakona i 100 mg proguanila dnevno), doksiciklin (1,5 mg/kg) ili

meflokin (5 mg/kg tjedno). Te se preporuke odnose i na područja s umjerenim ili

niskim rizikom za malariju uzrokovanu vrstom P. falciparum, ali s visokom razinom

otpornosti na protumalarijske lijekove (Heymann, 2012.; Luca, 2002.).

Dnevna upotreba protumalarijskih lijekova (atovakon-proguanil, klorokin, doksiciklin,

proguanil) trebala bi započeti jedan dan prije dolaska u područje s rizikom od

malarije. Primjena klorokina trebala bi započeti jedan tjedan prije dolaska, a

meflokina 2 – 3 tjedna prije kako bi se postigla učinkovita razina protutijela i otkrile

moguće nuspojave prije putovanja.

Trebalo bi se pridržavati strogog režima primjene lijekova za vrijeme putovanja u

područja u kojima postoji rizik od malarije te nastaviti još četiri tjedna nakon

posljednje moguće izloženosti bolesti (Heymann, 2012.; Luca, 2002.).

53

SPECIFIČNE MJERE – RAZVOJ CJEPIVA

Iako postoje obećanja o cjepivu protiv malarije, trenutačno ne postoji licencirano cjepivo na

bazi populacije.

Najdalje su otišla istraživanja za razvoj cjepiva za P. falciparum, preparat poznat kao RTS,

S/AS01 (rekombinantno cjepivo s prederitrocitnim stadijima proteina) – Mosquirix. To je

cjepivo evaluirano u proširenim kliničkim istraživanjima provedenim u sedam afričkih

zemalja i pozitivno ocijenjeno od Europske agencije za lijekove (European Medicines Agency,

EMA) u srpnju 2015. (SZO, Malarija, 2018.; Dondorp, 2017.; Umeh i sur., 2014.). Učinkovitost

cjepiva na klinički očitovanu malariju u djece dobi 5 do 17 mjeseci bila je 53 % (CI 95 % = 28

– 69 %), tijekom osam mjeseci. Kod starije je djece učinkovitost cjepiva bila manja. Druga

kandidatska cjepiva uključuju atenuirano cjepivo od cijelog parazita, koje pruža visoku razinu

zaštite, ali postavlja probleme proizvodnje i primjene. Druge vrste cjepiva ciljaju na stadije

parazita koji se mogu naći u krvotoku ili nespolne stadije plazmodija (Dondorp, 2017.). SZO

snažno podupire pilot-istraživanja kao važnu stepenicu za dobivanje prvoga cjepiva protiv

malarije u svijetu, pa je tako u listopadu 2015. preporučena implementacija pilot-istraživanja

cjepiva RTS, S/AS01 u ograničenom broju afričkih zemalja. U studenome 2016., SZO je

objavio da će sigurnost i učinkovitost cjepiva RTS, S/AS01 biti ocijenjena u dva pilot-

istraživanja (treća faza kliničkih ispitivanja) provedena u tri saharske zemlje u Africi (Gana,

Kenija i Malavi), a počet će početkom 2018. (SZO, Malarija, 2018.). Taj bi pilot-projekt

mogao otvoriti put širem razvoju te sigurnosti i učinkovitosti koje su prihvatljive.

PREVENCIJA RELAPSA INVAZIJA UZROKOVANIH VRSTAMA P. VIVAX

I P. OVALE Kako bi se spriječili relapsi, preporuka je primjena primakina 14 dana (0,25 – 0,5 mg/kg

tjelesne mase) u svim područjima u kojima ima prijenosa malarije uzrokovane vrstama P.

vivax ili P. ovale u djece i odraslih (s izuzetkom trudnica i djece mlađe od šest mjeseci). U

pacijenata s manjkom G6PD, relaps se prevenira primakinom u dozi od 0,75 mg/kg tjelesne

mase jedanput tjedno, tijekom osam tjedana, pod strogim medicinskim nadzorom zbog

opasnosti od hemolize potaknute primakinom (SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.).

Artemisinin i njegovi derivati ne smiju se primjenjivati kao monoterapija, jer se može stvoriti

otpornost na artemisinin.

SZO preporučuje redovit nadzor učinkovitosti protumalarijskih lijekova kako bi se osiguralo

da liječenje ostane učinkovito, a o tome trebaju brinuti nacionalni programi za kontrolu

malarije.

Otpornost na protumalarijske lijekove stalan je problem. Otpornost vrste P. falciparum na

prehodnu generaciju lijekova, kao što su klorokin i sulfadoksin-pirimetamin (SP), proširila se

1950-ih i 1960-ih, ugrožavajući nastojanja u kontroli malarije i smanjujući šanse za

preživljenje u djece. SZO preporučuje redovito praćenje otpornosti na protumalarijske

54

lijekove i podržava zemlje u zajedničkim nastojanjima u tome. Proteklih je godina otpornost

parazita na artemisinin zabilježena u pet zemalja Mekonga: Kambođa, Laos, Mianmar,

Tajland i Vijetnam. Istraživanja su potvrdila da se otpornost na artemisinin pojavila neovisno

u tim područjima.

Godine 2013. SZO je pokrenuo hitan odgovor na otpornost na artemisinin (ERAR) u

Mekongu, akcijski plan na višoj razini, kako bi ograničilo širenje parazita koji su otporni na

lijekove i ponudili alati za pomoć onima koji su izloženi riziku od malarije. Usporedno s tim, u

nekim je slučajevima zabilježena visoka razina rezistencije na lijekove koji su bili povezani s

kombiniranom terapijom artemisininom. Potreban je novi pristup kako bi se pratile

promjene koje se događaju u područjima u kojima se malarija pojavljuje. Kao posljedica

toga, Savjetodavni odbor za politike u području malarije SZO-a iz rujna 2014. preporučio je

usvajanje cilja za uklanjanje malarije uzrokovane P. falciparum u ovoj podregiji do 2030.

godine. Svjetska zdravstvena organizacija pokrenula je Strategiju za ukidanje malarije u

subregiji Mekong (2015. – 2030.) u 2015., koju su odobrile sve zemlje podregije. Uz tehničke

smjernice dijela Svjetske zdravstvene organizacije, sve zemlje članice GMS-a izradile su

nacionalne planove za uklanjanje malarije. Zajedno s partnerima, SZO će ponuditi trajnu

podršku naporima za uklanjanje malarije u svim zemljama, programom eliminacije malarije

u Mekongu, što je nova inicijativa nastala iz ERAR-a (SZO, Strategija za uklanjanje malarije u

Velikoj Mekong podregiji: 2015. – 2030., 2015.)

55

LIJEČENJE

Malarija je bolest koja se može spriječiti i izliječiti. Primarni je cilj liječenja osigurati brzo i

potpuno uklanjanje plazmodija iz krvi pacijenta kako bi se spriječilo napredovanje

nekomplicirane malarije u teže oblike bolesti i prevenirala kronična invazija koja uzrokuje

teže oblike bolesti. S javnozdravstvenog gledišta cilj je liječenja smanjiti prijenos invazije na

druge ljude smanjenjem rezervoara invazije te spriječiti otpornost na protumalarijske

lijekove.

U pacijenata u kojih se sumnja na malariju, prije početka liječenja parazitološka se

bolest/dijagnoza mora potvrditi mikroskopskim ili brzim dijagnostičkim testom. Liječenje

koje se temelji samo na kliničkim očitovanjima bolesti treba primijeniti samo onda ako

dijagnostički testovi nisu dostupni dva sata od prijema pacijenta. Kako bi se spriječile

komplikacije opasne za život, liječenje učinkovitim i sigurnim protumalarijskim lijekovima

treba primijeniti 24 sata nakon početka groznice.

Malarija se liječi protumalarijskim lijekovima, s time da izbor lijeka ovisi o vrsti i težini

bolesti. Uobičajeno se upotrebljavaju lijekovi protiv groznice, iako njihov učinak nije sasvim

jasan (Meremikwu i sur., 2012.; Amadi i sur., 2015.).

Jednostavna ili nekomplicirana malarija može se liječiti oralno. Artemisinin u kombinaciji s

drugim protumalarijskim lijekovima (amodiakin, lumefantrin, meflokin ili

sulfadoksin/pirimetamin), poznat kao kombinirana terapija artemisininom (ACT),

najučinkovitije je liječenje u slučaju invazija uzrokovanih vrstom P. falciparum jer smanjuje

otpornost na pojedinačne komponente lijeka (SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.;

Amadi i sur., 2015.; Kokwaro, 2009.). Druga je preporučena kombinacija dihidroartemisinin i

piperakin. ACT je 90 % učinkovit kad se upotrebljava za liječenje nekomplicirane malarije

(SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.; Amadi i sur., 2015.; Howitt i sur., 2012.). Za

liječenje nekomplicirane malarije u trudnoći SZO preporučuje upotrebu kinina s

klindamicinom u ranoj trudnoći (prvo tromjesečje) i ACT u kasnijim mjesecima (drugo i treće

tromjesečje) (SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.; Piola i sur., 2010.; McGready i sur.,

2012.). Invazija vrstama P. vivax, P. ovale ili P. malariae obično ne zahtijeva hospitalizaciju.

Liječenje P. vivax trebalo bi uključiti oba tretmana krvnih stadija (s klorokinom ili ACT-om) i

uklanjanje jetrenih oblika primakinom (SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.;

Meremikwu i sur., 2012.). Liječenje tafenokinom sprečava relapse nakon potvrde malarije

uzrokovane vrstom P. vivax (Kokwaro, 2009.; Rajapakse i sur., 2015.).

U područjima s niskim prijenosom bolesti trebalo bi upotrijebiti malu pojedinačnu dozu

primakina kako bi se smanjio prijenos invazije. Testiranje G6PD nije nužno jer je mala

56

pojedinačna doza primakina učinkovita u zaustavljanju prijenosa i manja je mogućnost da

uzrokuje teško trovanje u osoba s manjkom G6PD.

Invazije vrstom P. falciparum gotovo uvijek uzrokuju tešku i kompliciranu malariju, no druge

vrste obično uzrokuju samo febrilna stanja (White, 2011.). Teška i komplicirana malarija jest

medicinska hitnost koja može završiti smrću (10 do 50 % slučajeva) (Howitt i sur., 2012.).

Cerebralna malarija jest oblik teške i komplicirane malarije s najtežim neurološkim

simptomima (Manyando i sur., 2011.). Za liječenje teškog oblika malarije preporučuje se

intravenska primjena protumalarijskih lijekova. U tim je slučajevima parenteralno

primijenjen artesunat bolja opcija od kinina i u djece i odraslih (SZO, Smjernice za liječenje

malarije, 2015.; Sinclair i sur., 2012.). Druga istraživanja pokazuju da su derivati artemisinina

(artemether i arteether) učinkoviti kao i kinin u liječenju cerebralne malarije u djece

(Rajapakse i sur., 2015).

Ključno je da se pune doze učinkovitih protumalarijskih lijekova, dane parenteralno (ili

rektalno u djece mlađe od šest godina), daju pravodobno, na samom početku liječenja

(barem tijekom 24 sata). Nakon toga trebale bi uslijediti tri doze (tri dana primjene)

učinkovitog oralnog ACT-a ako pacijent može tolerirati lijek. Dostupne su dvije vrste lijekova

za parenteralno liječenje teške malarije: derivati artemisinina (artesunat ili artemeter) i

Cinchona alkaloids (kinin i kinidin). Parenteralno dan artesunat jest liječenje izbora za sve

teške oblike malarije. Veliko randomizirano kliničko istraživanje teške malarije uzrokovane

vrstom P. falciparum pokazalo je znatno smanjenje smrtnosti parenteralnom primjenom

artesunata (intravenski ili intramuskularno) u usporedbi s parenteralnom primjenom kinina.

Artesunat je jednostavniji i sigurniji za upotrebu i ne povećava neurološke posljedice kod

preživjelih koji su liječeni njime (SZO, Smjernice za liječenje malarije, 2015.).

Većina lijekova koji se upotrebljavaju u liječenju malarije aktivni su protiv oblika parazita koji

se nalaze u krvi (oblici koji uzrokuju pojavu bolesti) i to su: klorokin; atovakon-proguanil

(Malarone®); artemeter-lumefantrin (Coartem®); meflokin (Lariam®); kinin; kinidin;

doksiciklin (u kombinaciji s kininom); klindamicin (u kombinaciji s kininom) i artesunat

(Bartoloni i Zammarchi, 2011.; Greenwood i sur., 2005.).

57

LITERATURA

1. Abdul-Ghani R, Mahdy MAK, Saif-Ali R, Alkubati SA, Alqubaty AR, Al-Mikhlafy AA, Al-

Eryani SM et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency among Yemeni children

residing in malaria-endemic areas of Hodeidah governorate and evaluation of a rapid

diagnostic test for its detection. Malari J 2016; 15:237. DOI 10.1186/s12936-016-1372-9.

2. Adoubryn KD, Ouhon J, Yapo CG, N’guettia KS, Kouakou KAE, Adou SJ et al. Efficacitѐ

thѐrapeutique de la chloroquine dans le traitement du paludisme simple á Plasmodium

falciparum de lꞌenfant dans lꞌest de la Côte-dꞌIvoire (1999-2002). Med Mal Infect 2004;

34 (3) : 127-131. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2003.11.004.

3. Ajdukiewicz KMB, Ong ELC. Management of vivax malaria with low sensitivity to

primaquine. J Infection 2007; 54 (3) : 209–211.DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2006.

05.008.

4. Al-Olayan EM, Beetsma AL, Butcher GA, Sinden RE, Hurd H. Complete development of

mosquito phases of the malaria parasite in vitro. Science 2002; 295 (5555) : 677-679.

DOI: 10.1126/science.1067159.

5. Al-Eryani SMA, Kelly-Hope L, Harbach RE, Briscoe AG, Barnish G, Azazy A, McCall PJ.

Entomological aspects and the role of human behaviour in malaria transmission in a

highland region of the Republic of Yemen. Malari J 2016; 15 : 130. DOI 10.1186/s12936-

016-1179-8.

6. D’Alessandro G, Bruno Smiraglia C, Lavagnino A. Further studies on the biology of

Anopheles labranchiae labranchiae Falleroni in Sicily. World Health Organization, 1971,

pp 1-11.

7. Alten B, Caglar SS, Simsek FM, Kaynas S. Effect of insecticide-treated bednets for malaria

control in Southeast Anatolia-Turkey. J Vector Ecol 2003; 28 : 97-107.

8. Aly AS, Vaughan AM, Kappe SH. Malaria parasite development in the mosquito and

infection of the mammalian host. Annu Rev Microbiol 2009; 63 : 195-221. doi:

10.1146/annurev.micro.091208.073403.

9. Amadi OK, Otuokere IE, Bartholomew CF. Synthesis, Characterization, in vivo

Antimalarial Studies and Geometry. Optimization of Lumefantrine/Artemether Mixed

Ligand Complexes. Research Journal of Pharmaceutical Dosage Forms and Technology

2015; 7 (1): 59-68.

10. Amino R, Giovannini D, Thiberge S, Gueirard P, Boisson B, Dubremetz JF et al. Host cell

traversal is important for progression of the malaria parasite through the dermis to the

liver. Cell Host Microbe 2008; 3 (2) : 88-96. doi: 10.1016/j.chom.2007.

11. Amino R, Thiberge S, Blazquez S, Baldacci P, Renaud O, Shorte S, Ménard R. Imaging

malaria sporozoites in the dermis of the mammalian host. Nat Protoc 2007; 2 (7) : 1705-

1712. DOI: 10.1038/nprot.2007.120.

12. Amino R, Thiberge S, Martin B, Celli S, Shorte S, Frischknecht F, Ménard R. Quantitative

imaging of Plasmodium transmission from mosquito to mammal. Nat Med 2006; 12 (2) :

220-224. DOI: 10.1038/nm1350.

13. Askling H, Bruneel F, Burchard G, Castelli F, Chiodini PL, Grobusch M et al. Management

of imported malaria in Europe. Malaria J 2012; 11: 328. https://doi.org/10.1186/1475-

2875-11-328.

14. Akiner MM, Cağlar SS. Identification of Anopheles maculipennis group species using

polymerase chain reaction (PCR) in the regions of Birecik. Beyşehir and Cankiri. Turkiye

Parazitol Derg 2010; 34 (1) : 50-54.

58

15. Baird JK, Fryauff DJ, Hoffman SL. Primaquine for prevention of malaria in travelers. Clin

Infect Dis 2003; 37 (12) : 1659-1667. DOI: 10.1086/379714

16. Baird JK, Rieckmann KH. Can primaquine therapy for vivax malaria be improved? Trends

Parasitol 2003;19 (3) : 115-20.

17. Baird JK, Hoffman SL. Primaquine therapy for malaria. Clin Infect Dis 2004; 39 (9) : 1336-

1345. DOI: 10.1086/424663.

18. Bartoloni A, Zammarchi L. Clinical aspects of uncomplicated and severe malaria.

Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4 (1): e2012026. doi: 10.4084/MJHID.2012.026.

22. Bates M. Variations in the antepalmate hairs of larvae ofthe Anopheles maculipennis

group. Rivista di Malariologia 1939; 18 :299-312.

23. Becker N, Petric D, Boase C, Lane J, Zgomba M, Dahl C, Kaiser A. Mosquitoes and their

control. Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York, 2003.

24. Billker O, Lindo V, Panico M, Etienne AE, Paxton T, Dell A et al. Identification of

xanthurenic acid as the putative inducer of malaria development in the mosquito.

Nature 1998; 392 (6673) : 289-292. DOI: 10.1038/32667.

25. Billker O, Shaw MK, Margos G, Sinden RE. The roles of temperature, pH and mosquito

factors as triggers of male and female gametogenesis of Plasmodium berghei in vitro.

Parasitology 1997; 115 ( Pt 1) : 1-7.

26. Bledsoe GH. Malaria primer for clinicians in the United States. South Med J 2005; 98 (12):

1197–1204.

27. Boccolini D, Sabatini A, Coluzzi M. Valore diagnostico del numero dei rami delle setole

antepalmate per l'identificazione del complesso Anopheles maculipennis. Ann Ist Super

Sanita 1986; 22 : 201-204.

28. Boccolini D, Toma L, Di Luca M, Severini F, Cocchi M, Bella A et al. Impact of

environmental changes and human-related factors on the potential malaria vector,

Anopheles labranchiae (Diptera: Culicidae), in Maremma, Central Italy. J Med Entomol

2012; 49 (4) : 833-842. https://doi.org/10.1603/ME11252.

29. Bocşan IS, Rădulescu A, Brumboiu I, Şuteu O, Achimaş A. Epidemiologie practică pentru

medici de familie. Editura Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, Cluj Napoca, 1999, pg.

393-405. [Bocsan IS, Radulescu A, Brumboiu I, Suteu O, Achimas A. Practical

epidemyology for general practitioners. Iuliu Hatieganu Medical University Publishing

House, Cluj Napoca, 1999, pg. 393-405.]

30. Boddey JA and Cowman AF. Plasmodium nesting: remaking the erythrocyte from the

inside out. Annu Rev Microbiol 2013; 67 : 243-269. doi: 10.1146/annurev-micro-092412-

155730.

31. Boëte C (ed). Genetically Modified Mosquitoes for Malaria Control. Eurekah/Landes

Bioscience, Georgetown, 2006.

32. Bogdan O, Marinica I. Hazardele climatice din zona temperată. Geneză și vulnerabilitate

cu aplicații la România. Edit. Universitară "L. Blaga", Sibiu, 2007. [Climate risks in the

temperate zone. Genesis and application vulnerability in Romania. “L. Blaga” University

Publishing House, sibiu, 2007].

33. Bray PG, Martin RE, Tilley L, Ward SA, Kirk K, Fidock DA. Defining the role of PfCRT in

Plasmodium falciparum chloroquine resistance. Mol Microbiol 2005; 56 (2) : 323-333.

DOI: 10.1111/j.1365-2958.2005.04556.x.

34. Bruce-Chwatt LJ, de Zulueta J. The rise and fall of malaria in Europe. Oxford University

Press, London, 1980, 240pp.

35. Buonomini G. L'esame delle setole antepalmate per lostudio della popolazione larvale

dei focolai naturali di Anopheles maculipennis. Rivista di Parassitologia 1940; 6 : 163-

174.

36. Cambournac FJ. Contribution to the history of malaria epidemiology and control in

Portugal and some other places. Parassitologia 1994; 36 (1-2) : 215-222.

59

37. Capinera JL. Encyclopedia of Entomology. 2nd edition, Springer, New York, 2002, 4 vol,

4411pp.

38. Carmona-Fonseca J, Maestre A. Prevention of Plasmodium vivax malaria recurrence:

efficacy of the standard total dose of primaquine administered over 3 days. Acta Trop

2009; 112 (2) : 188-192. doi: 10.1016/j.actatropica.2009.07.024.

39. Carter R, Mendis KN. Evolutionary and Historical Aspects of the Burden of Malaria. Clin

Microbiol Rev 2002; 15 (4) : 564–594. doi: [10.1128/CMR.15.4.564-594.2002].

40. Chakravarty S, Cockburn IA, Kuk S, Overstreet MG, Sacci JB, Zavala F. CD8+ T

lymphocytes protective against malaria liver stages are primed in skin-draining lymph

nodes. Nat Med 2007; 13 (9) : 1035-41. DOI: 10.1038/nm1628.

41. Cianchi R, Sabatini A, Boccolini D, Bullini L,Coluzzi M. Electrophoretic evidence of

reproductive isolation between sympatric populations of Anopheles melanoon and An.

subalpinus. Third International Congress on Malaria and Babesiosis, International

Laveran Foundation, 7–11 September, 1987, Annecy, France.

42. Cogswell FB. The hypnozoite and relapse in primate malaria. Clin Microbiol Rev 1992; 5

(1) : 26-35.

43. Colofiţchi A, Nicolescu G, Purcărea-Ciulacu V, Vladimirescu A, Coipan EC, Steriu D. Is

malaria a re-emerging disease in Romania? 14th European Conference of the Society of

vector Ecology, Bellinzona, Elvetia, 3 – 6 Septembrie 2003.

44. Corradetti A. Richerche sugli incroci tra le varietà di Anopheles maculipennis. Rivista di

Malariologia 1934; 13 : 707–720.

45. Cosoroaba I. Entomologie veterinară. Editura Ceres, București, 1992 [Veterinary

entomology. Ceres Publishing House, Bucharest, 1992].

46. Cosoroaba I. Parazitologie veterinară. Editura Mirton, Timisoara, 2000 [Veterinary

parasitology. Mirton Publishing House, Bucharest, 2000].

47. Dalrymple U, Cameron E, Bhatt S, Weiss DJ, Gupta S, Gething PW. Quantifying the

contribution of Plasmodium falciparum malaria to febrile illness amongst African

children. eLlife 2017; 6: e29198. doi: 10.7554/eLife.29198.

48. de Buck A, Swellengrebel NH. Behaviour of Dutch Anopheles atroparvus and messeae in

winter under artificial conditions. Rivista di Malariologia 1934; 8 : 404.

49. de Buck A, van der Torren G, Swellengrebel NH. Report for the year 1932 on

investigation into the racial composition of Anopheles maculipennis in Holland. Rivista di

Malariologia 1933; 12 : 265.

50. Derbyshire ER, Mazitschek R, Clardy J. Characterization of Plasmodium liver stage

inhibition by halofuginone. Chem Med Chem 2012; 7 (5) : 844-849. doi:

10.1002/cmdc.201200045.

51. Develoux M, Le Loup G, Dautheville S, Belkadi G, Magne D, Lassel L et al. Malaria among

immigrants, experience of a Parisian hospital (2006-2010). Bull Soc Pathol Exot 2012; 105

(2) : 95-102. doi: 10.1007/s13149-012-0217-1.

52. de Zulueta J, Ramsdale CD, Cianchi R, Bullini L, Coluzzi M. Observations on the taxonomic

status of Anopheles sicaulti. Parassitologia 1983; 23 :73-92.

53. Di Luca M, Boccolini D, Marinucci M, Romi R. Intrapopulation polymorphism in

Anopheles messeae (An. maculipennis complex) inferred by molecular analysis. J Med

Entomol 2004; 41 : 582-586.

54. Djadid ND, Gholizadeh S, Tafsiri E, Romi R, Gordeev M, Zakeri S. Molecular identification

of Palearctic members of Anopheles maculipennis in northern Iran. Malaria J 2007; 6 : 6.

https://doi.org/10.1186/1475-2875-6-6.

55. Dondorp AM, von Seidlein L. Malaria. In: Cohen J, Powderly WG, Opal SM. (eds).

Infectious Diseases. 4th edition, Vol I. Elsevier, 2017, p 1014-1025.

60

56. Dua VK, Pandey AC, Raghavendra K, Gupta A, Sharma T, Dash AP. Larvicidal activity of

neem oil (Azadirachta indica) formulation against mosquitoes. Malar J 2009; 8 : 124. doi:

10.1186/1475-2875-8-124.

57. Eritja R, Aranda C, Padros J, GouIa M. Revised checklist of the Spanish mosquitoes. Acta

Virologica Portuguesa 1998; 5 : 25.

58. Falleroni D. Zooprofilassi e sua applicazione in Ardea. (Argo Romano). Diverse razze di "A.

maculipennis". Tipografia Cuggiani, Roma, 1932, pp. 48+ x.

59. Falleroni D. Fauna anofelica italiana e suo 'habitat' (paludi, risaie, canali). Metodi di lotta

contro la malaria. Rivista di Malariologia 1926; 5 : 553-559.

60. Fanello C, Santolamazza F, della Torre A. Simultaneous identification of species and

molecular forms of the Anopheles gambiae complex by PCR-RFLP. Med Vet Entomol

2002; 16 (4) : 461-464.

61. Faraj C, Adlaoui E, Elkohli M, Herrak T, Ameur B, Chandre F. Review of Temephos

Discriminating Concentration for Monitoring the Susceptibility of Anopheles labranchiae

(Falleroni, 1926), Malaria Vector in Morocco. Malar Res Treat 2010; 2010: 126085. doi:

10.4061/2010/126085.

62. Ferrão JL, Mendes JM, Painho M, Zacarias S. Malaria mortality characterization and the

relationship between malaria mortality and climate in Chimoio, Mozambique. Malaria J

2017; 16 : 212. https://doi.org/10.1186/s12936-017-1866-0.

63. Field JW and Shute PG. The microscopic diagnosis of human malaria. II. A morphological

study of the erythrocyticparasite. Government Press, Kuala Lumpur, Malaysia, 1956.

64. Fillinger U, Sonye G, Killeen GF, Knols BG, Becker N. The practical importance of

permanent and semipermanent habitats for controlling aquatic stages of Anopheles

gambiae sensu lato mosquitoes: operational observations from a rural town in western

Kenya. Trop Med Int Health 2004; 9 (12) : 1274-1289. DOI: 10.1111/j.1365-

3156.2004.01335.x.

65. Foster WA, Walker ED. Mosquitoes (Culicidae). In Mullen, G, Durden, L. (Eds.) Medical

and veterinary entomology. 2nd edition. (pp. 207-259). Academic Press, Burlington, MA,

2009. 637 pp.

66. Frevert U. Sneaking in through the back entrance: the biology of malaria liver stages.

Trends Parasitol 2004; 20 (9) : 417-424. doi:10.1016/j.pt.2004.07.007.

67. Frizzi G. Etude cytogénétique d'Anopheles maculipennis en Italie. Bull World Health

Organ 1953; 9 : pp. 335-344.

68. Frizzi G. Nuovi contributi e prospetti di ricerca nel gruppo Anopheles maculipennis in

base allo studio del dimorfismo cromosomico. Symposia Genetica 1952; 3 : pp. 231-265.

69. Gillies MT, de Meillon B. The Anophelini of Africa south of the Sahara (Ethiopian

zoogeographical region). 2nd edition. Publ S Afr Inst Med Res 1968; 54 : l-343.

70. Girod R, Orlandi-Pradines E, Rogier C, Pagès F. Malaria transmission and insecticide

resistance of Anopheles gambiae (Diptera: Culicidae) in the French Military Camp of

Port-Bouët, Abidjan (Côte d’Ivoire): implications for vector control. J Med Entomol 2006;

43 (5) : 1082–1087.

71. Gratzer WB, Dluzewski AR. The red blood cell and malaria parasite invasion. Semin

Hematol 1993; 30 (3) : 232-247.

72. Greenwood BM, Bojang K, Whitty CJ, Targett GA. Malaria. Lancet 2005; 365 (9469) :

1487–1498. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66420-3.

73. Hackett LW, Lewis DJ. A new variety of Anopheles maculipennis in southern Europe.

Rivista di Malariologia 1935; 14 : 377-383.

74. Hackett LW, Missiroli A. The varieties of Anopheles maculipennis and their relation to the

distribution of malaria in Europe. Rivista di Malariologia 1935; 14 : 45-109.

75. Hafalla JC, Silvie O, Matuschewski K. Cell biology and immunology of malaria. Immunol

Rev 2011; 240 (1) : 297-316. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00988.x.

61

76. Hay S, Snow RW. The Malaria Atlas Project: Developing Global Maps of Malaria Risk.

Plos Medicine 2006; 3 (12) : 2204-2208. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030473.

77. Harbach RE. Review of the internal classification of the genus Anopheles (Diptera:

Culicidae): the foundation for comparative systematics and phylogenetic research. Bull

a. Entomol Res 1994; 84: 331-342.

78. Heymann DL. Manual de Management al Bolilor Transmisibile. Un raport oficial al

American Public Health Association. Ediţia a 19-a . Editura Medicală Amaltea, Bucureşti,

2012, pag. 251-267. [Control Of Communicable Diseases Manual. An official report of the

American Public Health Association. 19th Edition. Amaltea Medical Publishing House,

Bucharest, 2012, pg. 251-267].

79. Howitt P, Darzi A, Yang GZ, Ashrafian H, Atun R, Barlow J et al. Technologies for global

health. Lancet 2012; 380 (9840) : 507–535. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61127-1.

80. Ivanescu Maria Larisa – Bioecologia si patogenitatea unor culicide .

Teza de doctorat USAMV Iasi –Ro, 246 p., 2014

81. Ivanescu ML, Acatrinei D, Pavel I, Sulesco T, Miron L. PCR identification of five species

from the Anopheles maculipennis complex (Diptera: Culicidae) in North-Eastern

Romania. Acta Parasitologica 2015; 60 (2) : 283-289. doi: 10.1515/ap-2015-0040.

82. Ivănescu ML, Bodale I, Florescu SA, Roman C, Acatrinei D, Miron L. Climate Change Is

Increasing the Risk of the Reemergence of Malaria in Romania. Bio Med Res Internat

2016; http://dx.doi.org/ 10.1155/ 2016/8560519.

83. Jaenson TG, Ameneshewa B. Prehibernation diet and reproductive condition of female

Anopheles messeae in Sweden. Med Vet Entomol 1991; 5 (2) : 243-252.

84. Jelinek T, Schulte C, Behrens R, Grobusch MP, Coulaud JP et al. Imported Falciparum

malaria in Europe: sentinel surveillance data from the European network on surveillance

of imported infectious diseases. Clin Infect Dis 2002; 34 (5) : 572-576. DOI:

10.1086/338235.

85. Kappe SH, Gardner MJ, Brown SM, Ross J, Matuschewski K, Ribeiro JM et al. Exploring

the transcriptome of the malaria sporozoite stage. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 (17) :

9895-9900. DOI: 10.1073/pnas.171185198.

86. Kasap H, Akbaba M, Kasap M, Lüleyap Ü, Alpaslan N, Alptekin D. A study of malaria

andAnopheles sacharovi in Tuzla, Adana, Turkey.Acta Parasit Turcica 1995; 19 : 535-540.

87. Kettle DS (ed). Medical and veterinary entomology. 2nd ed. CAB International Publishing

House, Wallingford, UK, 1995, 725 pp.

88. Kiszewski A, Mellinger A, Spielman A, Malaney P, Sachs SE, Sachs J. A global index

representing the stability of malaria transmission. Am J Trop Med Hyg 2004; 70 (5) : 486-

498.

89. Kitzmiller JB, Frizzi G, Baker R. Evolution and speciation within the maculipennis complex

of the genus Anopheles. In Wright JW, Pal R (eds): Genetics of Insect Vectors of Disease.

Elsevier Publishing, London, 1967, pp. 151-210.

90. Knight KL, Stone A. A catalog of the mosquitoes of the world. 2nd edition, Thomas say

Foundation, 1977; 611 pp.

91. Knottnerus O.S. Malaria around the North Sea: a survey. In: Wefer G., Berger W.H.,

Behre KE., Jansen E. (eds) Climate Development and History of the North Atlantic Realm.

Springer, Berlin, Heidelberg, 2002.

92. Kokwaro G. Ongoing challenges in the management of malaria. Malaria J 2009; 8 (Suppl.

1) : S2. doi:10.1186/1475-2875-8-S1-S2.

93. Konaté L, Zwetyenga J, Rogier C, Bischoff E, Fontenille D, Tall A et al. Variation of Plasmodium falciparum msp1 block 2 and msp2 allele prevalence and of infection complexity in two neighbouring Senegalese villages with different transmission conditions. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93 (Suppl 1) : 21-28.

62

94. Korenromp EL, Miller J, Cibulskis RE, Kabir Cham M, Alnwick D et al. Monitoring mosquito net coverage for malaria control in Africa: possession vs. use by children under 5 years. Trop Med Int Health 2003; 8 (8) : 693-703.

95. Korvenkontio P, Lokki J, Saura A, Ulmanen I. Anopheles maculipennis complex (Diptera: Culicidae) in northern Europe: species diagnosis by egg structure and enzyme polymorphism. J Med Entomol 1979; 16 : 169-170.

96. Krüger A, Rech A, Su XZ, Tannich E. Two cases of autochthonous Plasmodium falciparum

malaria in Germany with evidence for local transmission by indigenous Anopheles

plumbeus. Trop Med Int Health 2001; 6 (12) : 983-985.

97. Lacroix R, Mukabana WR, Gouagna LC, Koella JC. Malaria infection increases

attractiveness of humans to mosquitoes. PLoS Biol 2005; 3 : 1590-1593. DOI:

10.1371/journal.pbio.0030298.

98. Lasonder E, Janse CJ, van Gemert GJ, Mair GR, Vermunt AM, Douradinha BG et al.

Proteomic profiling of Plasmodium sporozoite maturation identifies new proteins

essential for parasite development and infectivity. PLoS Pathog 2008; 4 (10) : e1000195.

doi: 10.1371/journal.ppat.1000195.

99. Lavazec C, Bourgouin C. Mosquito-based transmission blocking vaccines for interrupting

Plasmodium development. Microbes Infect 2008; 10 (8) : 845-849. doi:

10.1016/j.micinf.2008.05.004.

100. Lines J. The technical issues. In: Lengeler C, de Savigny D, Catani J (eds.). Net Gain: a new

method of preventing malaria deaths. International Development Research Center,

Ottawa, Canada and World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1996.

101. Linton YM, Leel AS, Curtis C. Discovery of a third member of the Maculipennis Group in

SW England. Europ Mosq Bull 2005; 19 : 5-9.

102. Linton YM, Harbach RE, Chang MS, Anthony TG, Matusop A. Morphological and

molecular identity of Anopheles (Cellia) sundaicus (Diptera: Culicidae), the nominotypical

member of a malaria vector species complex in Southeast Asia. Syst Entomol 2001; 26

:357-366.

103. Linton YM, Samanidou-Voyadjoglou A, Harbach RE. Ribosomal ITS2 sequence data for

Anopheles maculipennis and An. messeae in northern Greece, with a critical assessment

of previously published sequences. Insect Mol Biol 2002; 11 : 379-383.

104. Linton YM, Smith L, Koliopoulos G, Samanidou-Voyadjoglou A, Zounos AK, Harbach RE.

Morphological and molecular characterization of Anopheles (Anopheles) maculipennis

Meigen, type species of the genus and nominotypical member of the Maculipennis

Complex. Syst Entomol 2003; 28 : 36-56.

105. Luca M. Malaria. În: Ivan A (ed.): Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile. Editura

Polirom, Iaşi, 2002, pag. 676-681. [Malaria. In: Ivan A (ed.): Communicable diseases

epidemiology handbook. Polirom Publishing House, Iasi, 2002, pg. 676-681].

106. Lucas RM, McMichael AJ. Association or causation: evaluating links between

"environment and disease". Bull World Health Organ 2005; 83 (10) : 792–795.

107. Manguin S, Garros C, Dusfour I, Harbach RE, Coosemans M. Bionomics, taxonomy, and

distribution of the major malaria vector taxa of Anopheles subgenus Cellia in Southeast

Asia: an updated review. Infect Genet Evol 2008; 8 (4) : 489-503. doi:

10.1016/j.meegid.2007.11.004.

108. Manyando C, Kayentao K, D'Alessandro U, Okafor HU, Juma E, Hamed K. A systematic

review of the safety and efficacy of artemether-lumefantrine against uncomplicated

Plasmodium falciparum malaria during pregnancy. Malaria J 2011; 1 (11) : 141. doi:

10.1186/1475-2875-11-141.

109. Marchi A, Munstermann LE. The mosquitoes of Sardinia: species records 35 years after

the malaria eradication campaign. Med Vet Entomol 1987; 1 (1) : 89-96.

63

110. Marinucci M, Romi R, Mancini P, Di Luca M, Severini C. Phylogenetic relationships of

seven Palearctic members of the maculipennis complex inferred from ITS2 sequence

analysis. Insect Mol Biol 1999; 8 (4) : 469–480. 10.1046/j.1365-2583.1999.00140.x.

111. Marquardt WC, Kondratieff BC. Biology of disease vectors. 2nd edition. Elsevier

Academic Press, 2004. 816pp.

112. McGready R, Lee SJ, Wiladphaingern J, Ashley EA, Rijken MJ, Boel M et al. Adverse

effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early

pregnancy: a population-based study. Lancet Infect Dis 2012; 12 (5) : 388-396. doi:

10.1016/S1473-3099(11)70339-5.

113. Medica DL, Sinnis P. Quantitative dynamics of Plasmodium yoelii sporozoite transmission

by infected anopheline mosquitoes. Infect Immun 2005; 73 (7) : 4363-4369. DOI:

10.1128/IAI.73.7.4363-4369.2005.

114. Meijerink J, Braks MAH, Brack AA, Adam W, Dekker T, Posthumus MA et al. Identification

of Olfactory Stimulants for Anopheles gambiae from Human Sweat Samples. J Chem Ecol

2000; 26 : 1367–1382.

115. Ménard D, Andrianina NNH, Ramiandrasoa Z, Randriamanantena A, Rasoarilalao N,

Jahevitra M. Randomized clinical trial of artemisinin versus non-artemisinin combination

therapy for uncomplicated falciparum malaria in Madagascar. Malaria J 2007; 6 : 65.

doi:10.1186/1475-2875-6-65.

116. Mens PF, Bojtor EC, Schallig HDFH. Molecular interactions in the placenta during malaria

infection. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 152 (2): 126–132. doi:

10.1016/j.ejogrb.2010.05.013.

117. Meremikwu MM, Odigwe CC, Akudo Nwagbara B, Udoh EE. Antipyretic measures for

treating fever in malaria. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9 : CD002151. DOI:

10.1002/14651858.CD002151.pub2.

118. Meunier B, Robert A. Heme as Trigger and Target for Trioxane-Containing Antimalarial

Drugs. Acc Chem Res 2010; 43 (11) : 1444-1451. DOI: 10.1021/ar100070k

119. Mittal PK. Biolarvicides in vector control: challenges and prospects. J Vector Borne Dis

2003;40 (1-2) : 20-32.

120. Monge-Maillo B, López-Vélez R. Migration and Malaria in Europe. Mediterr J Hematol

Infect Dis 2012; 4 (1) : e2012014. doi: [10.4084/MJHID.2012.014].

121. Moore RB, Oborník M, Janouskovec J, Chrudimský T, Vancová M, Green DH et al. A

photosynthetic alveolate closely related to apicomplexan parasites. Nature 2008; 451

(7181) : 959-963. doi: 10.1038/nature06635.

122. Mota MM, Pradel G, Vanderberg JP, Hafalla JC, Frevert U, Nussenzweig RS et al.

Migration of Plasmodium sporozoites through cells before infection. Science 2001; 291

(5501) : 141-414. DOI: 10.1126/science.291.5501.141.

123. Mouchet J, Carnevale P, Coosemans M, Fontenille D, Ravaonjanahary C, Richard A et al.

Typologie du paludisme en Afrique. Cahiers Santé 1999; 3 : 220–238.

124. Mpogoro FJ, Matovelo D, Dosani A, Ngallaba S, Mugono M, Mazigo HD. Uptake of

intermittent preventive treatment with sulphadoxine-pyrimethamine for malaria during

pregnancy and pregnancy outcomes: a cross-sectional study in Geita district, North-

Western Tanzania. Malaria J 2014; 13:455. doi.10.1186/1475-2875-13-455.

125. Mueller AK, Labaied M, Kappe SH, Matuschewski K. Genetically modified Plasmodium

parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature 2005; 433 (7022) : 164-

167. DOI: 10.1038/nature03188.

126. Mullen G, Durden L. Medical and Veterinary Entomology. 1st edition, Academic Press,

2002. 597pp.

127. Nadjm B, Behrens RH. Malaria: An update for physicians. Infect Dis Clin N Am 2012; 26

(2) : 243–259. doi: 10.1016/j.idc.2012.03.010.

64

128. Nevill CG, Some ES, Mung'ala VO, Mutemi W, New L, Marsh K et al. Insecticide-treated

bednets reduce mortality and severe morbidity from malaria among children on the

Kenyan coast. Trop Med Int Health 1996; 1 (2) : 139-146.

129. Nicolescu G, Linton YM, Vladimirescu A, Howard TM, Harbach RE. Mosquitoes of the

Anopheles maculipennis group (Diptera; Culicidae) in Romania, with the discovery and

formal recognition of a new species based on molecular and morphological evidence.

Bull Entomol Res 2004; 94: 525–535. G. doi.org/10.1079/BER2004330.

130. Nitzulescu V, Gherman I. Entomologie medicală. Editura Academiei Romane, 1990, 117-

129. [Medical entomology. Romanian Academy Publishing House, 1990, 117-129.]

131. Okumu FO, Knols BGJ, Fillinger U. Larvicidal effects of a neem (Azadirachta indica) oil

formulation on the malaria vector Anopheles gambiae. Malaria J 2007; 6 : 63.

doi:10.1186/1475-2875-6-63.

132. Oliver M, Simon F, de Monbrison F, Beavogui AH, Pradines B, Ragot C et al. New use of

primaquine for malaria. Med Mal Infect 2008; 38 (4) : 169-179. doi:

10.1016/j.medmal.2008.01.011.

133. Ouattara AF, Dagnogo M, Constant EA, Kone M, Raso G, Tanner M, et al. Transmission of

malaria in relation to distribution and coverage of long-lasting insecticidal nets in central

Cote d'Ivoire. Malar J 2014; 13 : 109. doi: 10.1186/1475-2875-13-109.

134. Pages F, Orlandi-Pradines E, Corbel V. Vecteurs du paludisme: biologie, diversité,

contrôle et protection individuelle Vectors of malaria: biology, diversity, prevention, and

individual protection. Med Mal Infect 2007; 37 : 153–161.

135. Pascual M, Ahumada JA, Chaves LF, Rodó X, Bouma M. Malaria resurgence in the East

African highlands: temperature trends revisited. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (15) :

5829-5834. DOI: 10.1073/pnas.0508929103.

136. Patz JA, McGeehin MA, Bernard SM, Ebi KL, Epstein PR, Grambsch A et al. The potential

health impacts of climate variability and change for the United States: executive

summary of the report of the health sector of the US National Assessment. Environ

Health Perspect 2000; 108 (4) : 367–376.

137. Patz JA, Olson SH. Malaria risk and temperature: Influences from global climate change

and local land use practices. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (15) : 5635–5636.

doi: 10.1073/pnas.0601493103.

138. Patz JA, Frumkin H, Holloway T, Vimont DJ, Hains A. Climate change: challenges and

opportunities for global health. JAMA 2014; 312 (15) : 1565-1580. doi:

10.1001/jama.2014.13186.

139. Pener H and Kitron U. Distribution of mosquitoes (Diptera: Culicidae) in northern Israel: a

historical perspective. I. Anopheline mosquitoes. J Med Entomol 1985; 22 (5) : 536-543.

140. Pietra Y, Procacci PG, Sabatinelli G, Kumlien S, Lamizana L, Rotigliano G. Impact de

l'utilisation des rideaux imprégnés de perméthrine sur le paludisme dans une zone rurale

de haute transmission au Burkina Faso. Bull Soc Pathol Exot 1991; 84 : 375–385.

141. Pimenta PFP, Orfano AS, Bahia AC, Duarte APM, Ríos-Velásquez CM, Melo FF et al. An

overview of malaria transmission from the perspective of Amazon Anopheles vectors.

Mem Inst Oswaldo Cruz 2015; 110 (1) : 23–47. doi:10.1590/0074-02760140266.

142. Piola P, Nabasumba C, Turyakira E, Dhorda M, Lindegardh N, Nyehangane D et al.

Efficacy and safety of artemether-lumefantrine compared with quinine in pregnant

women with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: an open-label, randomised,

non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2010; 10 (11) : 762-779. doi: 10.1016/S1473-

3099(10)70202-4.

143. Ponçon N1, Tran A, Toty C, Luty AJ, Fontenille D. A quantitative risk assessment

approach for mosquito-borne diseases: malaria re-emergence in southern France. Malar

J 2008; 7 : 147. doi: 10.1186/1475-2875-7-147.

65

144. Porter CH, Collins FH. Species-diagnostic differencesin a ribosomal internal transcribed

spacer from the sibling species Anopheles freeborni and Anopheles hermsi

(Diptera:Culicidae). Am J Trop Med Hyg 1991; 45 : 271-279.

145. Pratt H, Moore C. Mosquitoes of public health importance and their control. CDC

Department of Health and Human Services. Public Health Service, Centers for Diseases

Control and Prevention, Public Health Practice Program Office, Atlanta, Georgia, 1993.

146. Proft J, Maier WA, Kampen H. Identi®cation of six sibling species of the Anopheles

maculipennis complex (Diptera: Culicidae) by a polymerase chain reaction assay.

Parasitol Res 1999; 85: 837-843.

147. Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD. Tafenoquine for preventing relapse in people with

Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database Syst Rev 2015; (4): 1–55. doi:

10.1002/14651858.CD010458.pub2.

148. Reiter P. Climate change and mosquito-borne disease. Environ Health Perspect 2001; 109

(Suppl 1) : 141-161. DOI: 10.1289/ehp.01109s1141.

149. Rénia L, Howland SW, Claser C, Charlotte Gruner A, Suwanarusk R, Hui Teo T, Russell B,

Ng LF. Cerebral malaria: mysteries at the blood-brain barrier. Virulence 2012; 3 (2) : 193–

201. doi: 10.4161/viru.19013.

150. Ribeiro H, Ramos HC, Pires CA, Capela RA. An annotated checklist of the mosquitoes of

continental Portugal (Diptera, Culicidae). Actas III Congreso Ibérico de Entomologia 1988;

3 : 233-254.

151. Richter J, Franken G, Mehlhorn H, Labisch A, Häussinger D. What is the evidence for the

existence of Plasmodium ovale hypnozoites? Parasitol Res 2010; 107 (6): 1285–1290.

https://doi.org/10.1007/s00436-010-2071-z.

152. Robert V, Boudin C. Biology of man-mosquito plasmodium transmission. Bull Soc Pathol

Exot 2003; 96 (1) : 6-20.

153. Roberts LS, Janovy J Jr. Foundations of Parasitology - Phylum Apicomplexa: Gregarines,

Coccidia, and Related Organisms. 6th edition. McGraw-Hill, Boston, MA, 2000; 117–139.

154. Romi R, Pierdominici G, Severini C, Tamburro A, Cocchi M, Menichetti D, et al. Status of

malaria vectors in Italy. J Med Entomol 1997; 34 : 263-271.

155. Romi R. Anopheles labranchiae, an important malaria vector in Italy, and other potential

malaria vectors in Southern Europe. European Mosquito Bulletin 1999; 4 : 8-10.

156. Romi R, Boccolini D, Di Luca M, La Rosa G, Marinucci M. Identification of the sibling

species of the Anopheles maculipennis complex by heteroduplex analysis. Insect Mol Biol

2000; 9 : 509-513.

157. Romi R, Boccolini D, Hovanesyan I, Grigoryan G, Di Luca M, Sabatinelli G. Anopheles

sacharovi (Diptera: Culicidae): A reemerging malaria vector in the Ararat Valley of

Armenia. J Med Entomol 2002; 39 (3) : 446-450.

158. Salam RA, Das JK, Lassi ZS, Bhutta ZA. Impact of community-based interventions for the

prevention and control of malaria on intervention coverage and health outcomes for the

prevention and control of malaria. Infect Dis Poverty 2014; 3 : 25. doi: 10.1186/2049-

9957-3-25.

159. Sarneckis K. Mosquitoes in Constructed Wetlands. Government of South Australia, 2002.

Available from: https://epdf.tips/mosquitoes-in-constructed-wetlands.html.

160. Sedaghat MM, Linton Y-M, Nicolescu G, Smith L, Koliopoulos G, Zounos AK et al.

Morphological and molecular characterization of Anopheles (Anopheles) sacharovi Favre,

a primary vector of malaria in the Middle East. Syst Entomol 2003; 28 : 241-256.

161. Senevet G, Andarelli L. Les Anophèles d’Afrique du Nord et du Bassin méditérranéen.

Encyclopédie Entomologique XXXIII. 1st edition. Paul Lechevalier Publishing House, Paris,

1956.

66

162. Silvie O, Mota MM, Matuschewski K, Prudencio M. Interactions of the malaria parasite

and its mammalian host. Curr Opin Microbiol 2008; 11 (4) : 352-359. doi:

10.1016/j.mib.2008.06.005.

163. Sinka ME, Bangs MJ, Manguin S, Coetzee M, Mbogo CM, Hemingway J et al. The

dominant Anopheles vectors of human malaria in Africa, Europe and the Middle East:

occurrence data, distribution maps and bionomic précis. Paras Vect 2010; 3 : 117.

doi:10.1186/1756-3305-3-117.

164. Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lalloo DG. Artesunate versus quinine for treating severe

malaria. Cochrane Database Syst Rev 2012; (6) : CD005967. doi:

10.1002/14651858.CD005967.pub4.

165. Smallegange RC, Qiu YT, van Loon JJ, Takken W. Synergism between ammonia, lactic acid

and carboxylic acids as kairomones in the host-seeking behaviour of the malaria

mosquito Anopheles gambiae sensu stricto (Diptera: Culicidae). Chem Senses 2005; 30

(2) : 145-152. DOI: 10.1093/chemse/bji010.

166. Snow K. Distribution of Anopheles mosquitoes in the British Isles. Europ Mosq Bull 1998;

1 : 9-13.

167. Sousa CA. Malaria vectorial capacity and competence of Anopheles atroparvus Van Thiel,

1927 (Diptera: Culicidae): implications for the potential re-emergence of malaria in

Portugal. PhD Thesis, New University of Lisbon, Portugal, 2008, 187 pp.

168. Stegnii VN. Revealing of chromosome races in malarialmosquitoes Anopheles sacharovi

(Diptera: Culicidae). Tsitologiya 1976; 18 : 1039-1041 (in Russian).

169. Stegnii VN, Kabanova VM. Cytological study of indigenous populations of the malaria

mosquito in the territory of the USSR. I. Identification of a new species of Anopheles in

the maculipennis complex by the cytodiagnostic method. Meditsinskaya Parazitologiya I

Partazitarnye Bolezni 1976; 45: 192-198 (in Russian). English translation: Mosquito

Systematics 1978; 10 : pp. 1-12).

170. Sturm A, Amino R, van de Sand C, Regen T, Retzlaff S, Rennenberg A et al. Manipulation

of host hepatocytes by the malaria parasite for delivery into liver sinusoids. Science

2006; 313 (5791) : 1287-1290. DOI: 10.1126/science.1129720.

189. Suzzoni-Blatger J, Sevin A. Étude de la chétotaxie larvaire du complexe maculipennis

(Diptera: Culicidae) dans la région Toulousaine. Ann Parasitol Hum Comp 1981; 57 : 640-

654.

190. Suzzoni-Blatger J, Cianchi R, Bullini L, Coluzzi M. Le complexe maculipennis: critéres

morphologiques et enzym-atiques de détermination. Ann Parasitol Hum Comp 1990; 65 :

37-40.

191. Takken W, Geene R, Adam W, Jetten TH, van der Velden JA. Distribution and dynamics of

larval populations of Anopheles messeae and A. atroparvus in the delta of the rivers

Rhine and Meuse, The Netherlands. Ambio 2002; 31 (3) : 212-218.

192. ter Kuile FO, Parise ME, Verhoeff FH, Udhayakumar V, Newman RD, van Eijk AM et al.

The burden of co-infection with human immunodeficiency virus type 1 and malaria in

pregnant women in sub-saharan Africa. Am J Trop Med Hyg 2004; 71 (2 Suppl) : 41-54.

193. Tilley L, Dixon MW, Kirk K. The Plasmodium falciparum-infected red blood cell. Int J

Biochem Cell B 2011; 43 (6): 839–842. doi: 10.1016/j.biocel.2011.03.012.

194. Tolle MA. Mosquito-borne diseases. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009; 39 (4) :

97-140. doi: 10.1016/j.cppeds.2009.01.001.

195. Toty C, Barré H, Le Goff G, Larget-Thiéry I, Rahola N, Couret D et al. Malaria risk in

Corsica, former hot spot of malaria in France. Malaria J 2010; 9 : 231 doi:10.1186/1475-

2875-9-231.

196. Umeh R, Oguche S, Oguonu T, Pitmang S, Shu E, Onyia JT, et al. Immunogenicity and

safety of the candidate RTS,S/AS01 vaccine in young Nigerian children: A randomized,

67

double-blind, lot-to-lot consistency trial. Vaccine 2014; 32 (48) : 6556-6562. doi:

10.1016/j.vaccine.2014.07.067.

201. Ungureanu E, Shute PG. The value of the wing scales asan aid to the taxonomy of adult

Anopheles maculipennis. Proceedings of the Royal Entomological Society of

London,Series B, Taxonomy, 1947; 16 : 79-85.

202. Vatandoost H; Abai MR. Irritability of malaria vector, Anopheles sacharovi to different

insecticides in a malaria-prone area. Asian Pac J Trop Med 2012; 5 (2) : 113-116.

https://doi.org/10.1016/S1995-7645(12)60007-8.

203. Vaughan AM, Aly ASI, Kappe SHI. Malaria parasite pre-erythrocytic stage infection:

Gliding and Hiding. Cell Host Microbe 2008; 4 (3) : 209–218. doi:

10.1016/j.chom.2008.08.010.

204. van Thiel PH. Sur l'origine des variations de taille de l'Anopheles maculipennis dans les

Pays-Bas. Bull Soc Pathol Exot 1927; 20 : 66-390.

205. Velarde-Rodriguez M, Van den Bergh R, Fergus C, Casellas A, Sanz S, Cibulskis R, et al.

Origin of malaria cases: a 7-year audit of global trends in indigenous and imported cases

in relation to malaria elimination. Global Health Action 2015; 8: 29133.

doi.org/10.3402/gha.v8.29133.

206. Vicente JL, Sousa CA, Alten B, Caglar SS, Falcutá E, Latorre JM et al. Genetic and

phenotypic variation of the malaria vector Anopheles atroparvus in southern Europe.

Malaria J 2011; 10: 5. https://doi.org/10.1186/1475-2875-10-5.

207. Vlachou D, Schlegelmilch T, Runn E, Mendes A, Kafatos FC. The developmental migration

of Plasmodium in mosquitoes. Curr Opin Genet Dev 2006; 16 (4) : 384-391. DOI:

10.1016/j.gde.2006.06.012.

208. White NJ. Determinants of relapse periodicity in Plasmodium vivax malaria. Malaria J

2011; 10 : 297. Available from:

a. https://malariajournal.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1475-2875-10-297.

209. White GB. Systematic reappraisal of the Anopheles maculipennis complex. Mosquito

Systematics 1978; 10 : 3-44.

210. Zahar AR. Vector bionomics in the epidemiology and control of malaria. Part II. The WHO

European Region and the WHO Eastern Mediterranean Region. Vol. II. Applied field

studies. 1st edition. World Health Organisation, Geneva; 1990.

211. Yaghoobi-Ershadi MR, Namazi J, Piazak N. Bionomics of Anopheles sacharovi in Ardebil

province, northwestern Iran during a larval control program. Acta Tropica 2001; 78 :

207-215. DOI: 10.1016/S0001-706X(01)00080-8.

212. Yamauchi LM, Coppi A, Snounou G, Sinnis P. Plasmodium sporozoites trickle out of the

injection site. Cell Microbiol 2007; 9 (5) : 1215-1222. DOI: 10.1111/j.1462-

5822.2006.00861.x.

213. Yi H. Effects of global warming on mosquitoes & mosquito‐borne diseases and the new

strategies for mosquito control. Entomol Res 2014; 44 (6) : 215-235 . DOI: 10.1111/1748-

5967.12084.

214. *** World Health Organisation. Information for travellers. 2018. [Online]. Available

from: http://www.who.int/malaria/travellers/en/.

215. *** World Health Organization. Malaria. [Online]. Available from:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/en/.

216. *** European Centre for Diseases Prevention and Control. Annual Epidemiological

Report 2015. Malaria Stocholm, ECDC, 2016.

217. *** European Centre for Diseases Prevention and Control. Epidemiological update:

Malaria in Greece, 20 July 2012. In: Communicable Disease Threats Report. Week 31, 29

July-4 August 2012. Available from:

a. https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/CDTR_ECDC_2

0120803.pdf.

68

218. *** Institutul Naţional de Sănătate Publică. Centrul Naţional de Supraveghere şi Control

al Bolilor Transmisibile. Analiza evoluţiei bolilor transmisibile aflate în supraveghere.

Raport pentru anul 2015. Bucureşti, 2016, pg. 48-50. [National Institute of Public Health.

National Center for Communicable Disease Control and Control. Analysis of the evolution

of communicable diseases under surveillance. Report for the year 2015. Bucharest, 2016,

pp. 48-50].

219. *** World Malaria Report 2017. World Health Organization, Geneva; 2017. Licence: CC

BY-NC-SA 3.0 IGO. Available from:

a. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/259492/9789241565523-

eng.pdf?sequence=1.

220. *** World Malaria Report 2016. World Health Organization, Geneva; 2016. Licence: CC

BY-NC-SA 3.0 IGO. Available from:

a. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/252038/9789241511711-

eng.pdf?sequence=1.

221. *** World Health Organization . World Malaria Report 2012. World Health Organization,

WHO Press, Geneva; 2012. Available from:

222. http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2012/en/

223. *** World Health Organisation. Global technical strategy for malaria 2016-2030. WHO

Press, Geneva, Switzerland, 2015. Available from:

a. https://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241564991/en/

224. ***World Health Organization. Guidelines for the Treatment of Malaria. 3rd edition.

WHO Press, Geneva, Switzerland, 2015. Available from:

a. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/162441/9789241549127_eng.pdf?sequenc

e=1.

225. *** World Health Organisation. Strategy for malaria elimination in the Greater Mekong

Subregion: 2015-2030. WHO Press, Geneva, Switzerland, 2015. Available from:

226. http://iris.wpro.who.int/bitstream/handle/10665.1/10945/9789290617181_eng.pdf.

227. *** World Health Organization. Pesticides and their application : for the control of

vectors and pests of public health importance. 6th edition. WHO Press, Geneva, 2006.

Available from: http://www.who.int/iris/handle/10665/69223.

228. *** World Health Organization. The Africa Malaria Report 2003. World Health

Organization/UNICEF, 2003. Available from:

a. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/67869/WHO_CDS_MAL_2003.1093.pdf?se

quence=1.

69

IZVORI ZA SLIKE I TABLICE - DODATNE REFERENCE: 1. http://www.microbiologynotes.com/life-cycle-of-plasmodium-vivax/

2. https://ecdc.europa.eu/en/disease-vectors/facts/mosquito-

factsheets/anopheles-sacharovi

3. http://mosquito-taxonomic-inventory.info/file/5212

4. https://cameronwebb.wordpress.com/tag/anopheles-gambiae/

5. http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-

diseases-related-to-travel/malaria.htm

6. https://www.statista.com/chart/1758/estimated-number-of-deaths-

caused-by-malaria-worldwide/

7. https://www.dailystar.co.uk/health/592904/Malaria-symptoms-tablets-

treatment-prevention

8. https://www.lybrate.com/topic/symptoms-of-malaria-and-

chikunguniya/dd771f92ae9155433ef28c1ecc43adc7

9. http://zeenews.india.com/health/how-to-fight-dengue-malaria-flu-

more-symptoms-prevention-2046312.

10. http://adulldayatwork.blogspot.com/2011/10/25-october-2011-

tuesday-rapid-malaria.html

11. https://labmedicineblog.com/2018/06/19/hematology-case-study-a-51-

year-old-woman-with-fever-and-chills/

12. https://elifesciences.org/articles/29198

13. http://www.who.int/immunization/programmes_systems/interventions

/malaria_llins/en/

70

Edukativni materijal nastao u okviru programa Erasmus+ Strateškog partnerstva za visoko

obrazovanje

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa zivotinja na ljude

Ref. no. 2016-1-RO01-KA203-024732

Vodič kroz glavne invazijske bolesti koje se prenose sa životinja na ljude – malarija u ljudi i životinja

Glavni autor: Liviu Miron

Suautori: Rumunjska: Dumitru Acatrinei, Olimpia Iacob, Larisa Ivanescu, Lavinia Ciuca, Constantin

Roman, Raluca Mindru, Andrei Lupu, Andrei Cimpan, Gabriela Martinescu, Elena Velescu, Mioara Calipsoana Matei, Doina Carmen Manciuc, Alina Manole, Doina Azoicai, Florentina-Manuela Miron, Gianina-Ana Massari, Anca Colibaba, Cintia Colibaba, Stefan Colibaba, Elza

Gheorghiu, Andreea Ionel, Irina Gheorghiu, Carmen Antonita, Anais Colibaba

Hrvatska: Nenad Turk, Zoran Milas, Zeljana Kljecanin Franic

Litva: Tomas Karalis, Rūta Karalienė, Virginija Jarulė, Leonora Norviliene, Donata Katinaite, Daiva Malinauskiene

Italija: Ilaria Pascucci, Ombretta Pediconi, Antonio Giordano

Jezik izdanja: engleski

Izdavač: Nacionalna knjižnica Litve / Soros International House, Vilnius (Litva) - www.sih.lt

Tiskara: EDITURA PIM, http://www.pimcopy.ro/editura

Ovaj je projekt nastao uz potporu Europske komisije.

Ova publikacija odražava stavove autora. Europska komisija ne odgovara za upotrebu informacija koje se nalaze u njoj.