Tugas IndividuMakalah Mekanisme Reaksi(Tugas Matakuliah Mekanisme Reaksi Organik, Program Magister Kimia ITB, 2013)

Kinetic and mechanistic studies of the hydrolysis of sulfamate esters: a non-elimination decomposition routeWilliam J. Spillane, Cheryl J. A. McCaw, Neil P. MaguireJournal of Tetrahedron Letters 49 (2008) 10491052

Kelompok Keilmuan:Kimia Organik(Subakir Salnus / 20513052)INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNGProgram PascasarjanaDesember, 2013Kinetic and mechanistic studies of the hydrolysis of sulfamate esters: a non-elimination decomposition routeI. PendahuluanSejak dahulu, sulfamat dengan rumus umum ROSO2NRR telah diketahui memiliki potensial besar sebagai senyawa dengan aktivitas, antibiotik, anti-viral, anti kanker, anti-obesitas hingga memiliki efek sebagai bahan terapi[1]. Berbagai jenis aktivitas ini tergantung pada struktur dan konformasi dari fragmen organik R yang terikat pada gugus OSO2NRR yang dimilikinya[2]. Saat ini, telah hampir dua puluh tahun berbagai penelitian pun telah dilakukan dengan berbagai kondisi guna menunjang penemuan mengenai pemanfaatan senyawa sulfamat ester yang menjanjikan dalam penggunaannya secara lebih luas. Sebagai contoh yaitu senyawa Topiramat yang dalam dunia medis digunakan sebagai obat anti-epileptik dan secara lebih jauh menunjukkan potensial sebagai senyawa anti-obesitas. Selain itu, senyawa coumate telah diuji secara klinis sebagai senyawa yang mampu mencegah pertumbuhan kanker[3]. Proses aminolisis dari berbagai jenis sulfamat ester pada pelarut non-air telah menjadi subjek penelitian selama beberapa tahun terakhir yang dilakukan oleh William dan Thea. Namun, pengetahuan mengenai berbagai rancangan mekanisme dari aktivitas senyawa ini masih belum sepenuhnya diketahui [4].Salah satu penelitian mengenai sulfamat telah dilakukan oleh William J. Spillane (Chemistry Department, National University of Ireland) mengenai studi kinetika dan mekanistik dari hidrolisis sulfamat ester; jalur non-eliminasi dekomposisi pada tahun 2007 silam guna mengetahui kinetika serta jalur mekanisme dari senyawa sulfamat secara lebih lanjut.Penelitian ini membahas mengenai kinetika dari hidrolisis jenis sulfamat ester p-XC6H4OSO2NH2 pada pH yang bervariasi dan kekuatan ionik () dengan menggunakan kajian reaktivitas dari suatu struktur dan pelarut, data hasil termodinamika, uji nukleofilitas serta pengaruh pelarut isotop untuk membuktikan jalur mekanisme dari hidrolisis senyawa sulfamat yang memiliki potensial dalam bidang pengobatan dan biologis.II. Kajian umum Senyawa Sulfamat EsterSulfamat ester dengan rumus umum ROSO2NRR merupakan senyawa yang telah sering dikaji dalam berbagai bidang kesehatan, pengobatan serta bioaktivitas. Pada era 80-an, hanya sedikit senyawa sulfamat ester yang diketahui secara biologis memiliki potensial sebagai bahan obat seperti anti-konvulsan, anti-Parkinson, anti-bakteri dan anti-viral[2]. Sekarang, sekitar 20 tahun telah dikaji lebih jauh mengenai pemanfaatan senyawa sulfamat ester untuk digunakan sebagai bahan obat. Struktur dan konformasi dari fragmen organik R yang terikat pada gugus OSO2NRR yang dimilikinya menjadikan senyawa ester tersebut memiliki keaktivan terhadap organisme tertentu.III. Pembahasana. Mekanisme Intermediet berdasarkan pengaruh pHPenelitian yang dilakukan oleh William, mengkaji tentang mekanisme pada intermediet dan pH yang rendah. Dalam membuktikan mekanisme reaksi sulfamat pada pH yang rendah, ester dengan tipe dibawah digunakan sebagai standar.

Jalur kinetik diperhatikan dengan munculnya p-nitrofenol atau fenol yang lain sebagai produk. Hasil studi menunjukkan bahwa produk sulfamat (a) diputus membentuk fenol pada pH 3 sesuai dengan yang ditunjukkan pada skema 1 dengan konsentrasi pelarut 1 x 10-4 M p-nitrofenol dan asam sulfat yang ditambahkan (max = 316 nm untuk p-nitrofenol) dengan laju kelarutan setelah seper sepuluh pada suhu 50oC menghasilkan sekitar 91% yang dari laju kelarutan.

Skema 1.Asam sulfamic yang dihasilkan pada reaksi senyawa (a) (pada konsentrasi 4,583 x 10-4 M) ditentukan secara gravimetri sebagai barium sulfat dan jumlah yang diperoleh sekitar 98% dari sulfat yang diharapkan. Hidrolisis asam sulfamick tidak akan terukur di bawah kondisi laju yang diteliti saat ini. Kenyataannya, pada suhu 50o C dan bahkan pada pH 1, waktu paro (t) dari asam sulfamik mencapai sekitar 18 hari. Hal ini membuktikan bahwa proses hasil reaksi akan mengalami perubahan secara terus menerus seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1.Profil laju Ho/pH (Gambar 1) untuk hidrolisis senyawa (a) dalam air pada suhu 50oC menggunakan 3M HCl selama rentang pH dari 0 sampai 10 dan dalam pelarut 50% air 50% ACN pada suhu 25oC dari pH 2 hingga 13 telah ditentukan. Bentuk keadaan ini sama dengan yang ditentukan sebelumnya yaitu dari pH 2 sampai 12 untuk senyawa (a) dalam air pada 25oC. Konstanta laju tidak dapat ditentukan secara langsung karena adanya perbedaan suhu /media[4]. Tidak adanya katalis asam dalam rentang pH 0-5 menjadi bagian yang paling menarik dalam konteks pekerjaan saat ini. Reaktivitas struktur, reaktivitas pelarut, tes terhadap nucleofilisitas, data termodinamika dan efek kinetika pelarut isotop deuterium (KSIE) diteliti pada bagian pH. Hal ini untuk mengetahui mekanisme reaksi yang terjadi.Metode plot Hammett (Gambar 2) untuk hidrolisis terhadap senyawa (a) menunjukkan nilai sebesar 1,4 (r = 0.982) dan plot Bronsted (Gambar 3) menunjukkan nilai lg pada -0,41 (r = 0,989). Pengukuran laju dilakukan pada pH 2 dan konstanta kekuatan ion = 1,0 M (dengan pelarut KCl). Nilai dan lg ini menunjukkan bahwa jumlah muatan negatif terbanyak terdapat pada oksigen fenolik dalam reaksi.

Gambar 1. Profil laju Ho/pH untuk hidrolisis (a) dalam air () pada suhu 50oC dan dalam 50% air-50% ACN () pada suhu 25oC.

Gambar 2. Plot Hammet untuk hidrolisis (a) dalam air pada pH 2, = 1,0 M suhu 50oC.Data termodinamika untuk hidrolisis senyawa sampel pada kondisi yang sama ditunjukkan pada Tabel 1. Data Entalpi menampilkan sedikit variasi sebagai substituen yang beragam tetapi entropi berubah dari cukup negatif menjadi sedikit positif. Nilai entropi yang negatif telah diteliti dan ditafsirkan sebagai pembentukan mekanisme SN2 biomolekuler dalam sistem yang sama. Dengan demikian, nilai entropi (J mol-1 K-1) untuk hidrolisis senyawa berikut yang telah diukur: N,N-dimetilsulfamoil klorida yaitu -14.5, kalium p-nitrofenilsulfat yaitu -18.5, natrium tiosulfat yaitu -16 dan p-nitrofenil N-metilsulfamat yaitu -14.7.

Gambar 3. Plot Bronsted untuk hidrolisis senyawa dalam pelarut airpada pH 2, = 1,0 M suhu 50oC.

Pengaruh pelarut pada reaktivitas telah dikaji melalui metode plot Grunwald-Winstein menggunakan senyawa (a) dalam pelarut campuran air /ACN dari rentang 100% hingga 25% H2O dan dalam pelarut campuran air /aseton dari rentang 100% hingga 20% H2O (v/v) di mana pH dipertahankan pada 2 hingga 2,7. Plot log k terhadap nilai YOTs menunjukkan kurva melengkung ke bawah dengan kemiringan (ms) 0.1 yang menunjukkan bahwa kekuatan ionisasi pelarut hanya sedikit mempengaruhi jalannya reaksi. Pada penelitian terbaru untuk asilsulfamat (ArOSO2NHCOR) nilai ms yang sama rendah untuk hidrolisis dalam pelarut air/etanol telah diamati. Hal ini menunjukkan bahwa molekul air berperan penting sebagai nukleofil pada TS, yang akan diperkuat oleh bukti lain.b. Pengaruh Pelarut pada reaktivitasUntuk pemeriksaan kemungkinan peran utama pelarut sebagai nukleofil dalam hidrolisis senyawa (a), dilakukan dengan menggunakan metode 'tes nukleofilisitas' yang dipelopori oleh Bentley di mana metode ini menggunakan dua campuran pelarut dengan nilai YOTs yang sama tapi memiliki nilai N (nucleofilisitas) yang sangat berbeda: jika reaksi melambat secara signifikan dalam pelarut dengan nukleofilisitas yang rendah, maka hal ini menunjukkan bahwa pelarut memainkan peran penting sebagai nukleofil. Tingkat rasio hidrolisis senyawa (a) pada suhu 50oC dalam pelarut 45,8% ethanol/H2O (v/v) (YOts = 1.83, N=-2,79) dan dalam pelarut 97 % trifluoroethanol/H2O (v/v) (YOTs = 1.83, N=0.28) adalah 48,2. Tingkat rasio dicatat pada keadaan yang sangat bervariasi, akan tetapi nilai 48 telah dinyatakan cukup signifikan dan dapat dibandingkan dengan penelitian yang telah dilakukan yang lain seperti nilai pada proses solvolisis dari 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, yaitu 13,2 untuk solvolisis benzoil klorida, dan dari 300, yang mungkin dapat dihitung untuk solvolisis dari N,N-dimetilsulfamoil klorida dalam berbagai campuran biner air, bahkan penelitian yang telah dilakukan sebelumnya memiliki nilai rasio < 1 telah ditemukan pada beberapa sistem aromatik seperti difenilmetil klorida dan p-metoksibenzil klorida .c. Pengukuran Efek Kinetik pelarut IsotopPengukuran efek kinetik pelarut isotop (KSIE) telah dilakukan pada reaksi senyawa (a) menggunakan data (rata-rata tiga kali) dalam air dan deuterium oksida dengan kekuatan ion () = 1 (KCl), pH (pD) 2 (HCl/DCl) pada suhu 60oC: 104 kH2O = 6.164 0.091 dan 104 kD2O = 0.06 menghasilkan nilai kH2O/ kD2O = 2.6. Penafsiran nilai KSIE cukup sulit namun nilai-nilai yang secara umum telah dilakukan dari hasil penelitian yang lain berada di kisaran 1-3 yang mendukung pembuktian reaksi Bimolekular SN2 dan nilai-nilai di kisaran 1 hingga 1,4 mungkin menunjukkan mekanisme unimolecular SN1. Nilai pengukuran efek kinetik pelarut isotop yang telah dilakukan oleh Bruice yaitu 2,8 untuk pH (2,5-7,6) hidrolisis etil trifluorothioacetate pada suhu 30oC ( = 1) dan nilai 2.88 hingga 2.20 untuk hidrolisis bis(p-nitrofenil) karbonat pada rentang pH dari 1 hingga 3. Nilai-nilai ini semuanya telah ditafsirkan dalam mendukung keterlibatan air pada TS. Namun, nilai 0,96 dalam hidrolisis ( = 1) dari bis-sulfamat, H2NSO2OCH2-(CH2)5-CH2OSO2NH2 dan nilai 1,26 untuk hidrolisis kalium p-nitrofenilsulfat, telah ditafsirkan sebagai bukti untuk mekanisme unimolekular dengan pembentukan ikatan TS yang sangat sedikit.Pembentukan ester yang reaktif pada pH 2 akan menjadi molekul netral karena perhitungan pKa sebagai nilai ionisasi sebesar 9.36

IV. KesimpulanSebagai kesimpulan, pekerjaan ini telah menunjukkan bahwa ester sulfamat yang dihidrolisisakan menghasilkan produk reaksi utama fenol dan asam sulfamik (Skema 1). Plot energi linear bebas menunjukkan bahwa jumlah muatan negatif akan terbentuk pada oksigen fenolik di TS sehingga pemutusan ikatanan S-OAr tidak terjadi pada tahap tersebut. Nilai ms Entropi metode Grunwald-Winstein, efek berkurangnya nukleofilisitas dan KSIE secara umum membuktikan bahwa senyawa S-Oar mengikat molekul air pada TS. Jadi, sebagai ringkasan, dianggap bahwa mekanisme dari jenis yang ditunjukkan dalam Skema 2 dimana serangan molekul nukleofilik dan air pada sulfur secara bersamaan yang menyebabkan pemutusan ikatan S-OAr ini didukung oleh bukti eksperimental dalam penelitian ini.

Daftar Pustaka[1] J.Y. Winum, A. Scozzafava, J.L. Montero, C.T. Supuran, Med. Res. Rev. 25 (2005)186.[2]Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R.P., Dodgson, J. P., J. Med. Chem. 30 (1987) 880.[3]Waller, D. G., Renwick, A. G., Hillier, K., Medical Pharmacology and Therapeutics; 2nd ed.; Eds.; Elsevier Saunders: London, 2005.[4]Thea, S.; Cevasco, G.; Guanti, G.; Williams, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1582.