59
VTA dopamine Zona incerta Pons granule parallel CS Hippocampus episodic memory Dentate Gyrus CA3 CA1 subiculum Parahippocampal Intralaminar (to layer 1) Hypothalamus Chiasmatic N PPt (Ach) Motor Olive climbing US Facial nucleus Sup Colliculus Inf Colliculus LGN Pulvinar V1 V2 Amygdala DL FEF OF Premotor MF Association cortex, Accumbens Cerebellar cortex Ventral pallidum Cerebellar nuclei Red nuclus Striatum Matr/Stri Gross motor postural GPi GPe subthal SNc dopamine VL VPL CM PF VA/VL MDi mid Pontine reticular formation MB Anterior thalamus PP PAG MDl Habenula/ pineal Fine motor Attention orienting movement Rhythmic movement autonomic Pituitary SMN vision MG auditory Papez circuit distribution from hippocampus Inter- peduncular Sensory cortex recognition Frontal cortex action plan A1 Medial Septum (ACh/GABA Audiitory SNr cingulate NR AA1 AA2 AA3 TP IT Insula PP SS1 VPL SMG SA PP A1, primary auditory; AA1-3, auditory associational; GP, globus palidus (internal/externall); IT, infero-temporal;FEF, frontal eye field; Mf, medial frontal, M1, primary motor, M2 secondary motor; MB, mammilary body; NR, nucleus reuinions; OF, orbito-frontal;PAG, periaqueductal grey; PPt, pedunculo-pontine; PP, posterior parietal; SA, somatosensory associational; SNc, substantia nigra compacta; SNr, substantia nigra reticulata; SMG, supra-marginal gyrus (face area); SMN, supramammillary body;subthal, subtahalamic nucleus; TP, temporal pole; VTA, ventral tegmental area; somatosensory cingulate where what why 3 to 4/3 5 to 1 6 5 Light grey boxes are thalamic nuclei A2 SS2 Long range cortical pathways Basal Ganglia action selection Cerebellum timing Major Brain Regions and Their Major Interconnections Color code of output to frontal cortex Hipp-VTA loop Inhibitory Attentional system Long-range cortico- cortico tracts Sensory input Lisman,2005 claustrum Spinal somatosensory vestibular MDm mid Green structures are limbic

Major Brain Regions and Their Major Interconnections · –L’animal s’auto-injecte la drogue dans cette région mais pas dans d’autres. –L’injections dans l’accumbens

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VTAdopamine

Zonaincerta

Ponsgranuleparallel CS

Hippocampus episodic memoryDentate Gyrus CA3 CA1 subiculumParahippocampal

Intralaminar(to layer 1)

Hypothalamus

Chiasmatic N

PPt (Ach)

Motor

OliveclimbingUS

Facialnucleus

Sup Colliculus

Inf Colliculus

LGN

Pulvinar

V1 V2

Amygdala

DL FEFOF PremotorMF

Associationcortex,

Accumbens

Cerebellarcortex

Ventral pallidum

Cerebellarnuclei

Rednuclus

StriatumMatr/Stri

Grossmotorpostural

GPi

GPe

subthal

SNcdopamine

VL VPL CM PFVA/VLMDimid

Pontinereticularformation

MBAnteriorthalamus

PP

PAG

MDl

Habenula/pineal

Finemotor

Attentionorientingmovement

Rhythmicmovement

autonomic

Pituitary

SMN

vision

MG

auditory

Papez circuitdistribution fromhippocampus

Inter-peduncular

Sensorycortexrecognition

Frontalcortexaction plan

A1

Medial Septum(ACh/GABA

Audiitory

SNr

cingulate

NRAA1

AA2

AA3

TP

IT

Insula

PP

SS1

VPL

SMG

SA

PP

A1, primary auditory; AA1-3, auditory associational; GP, globus palidus(internal/externall); IT, infero-temporal;FEF, frontal eye field; Mf, medialfrontal, M1, primary motor, M2 secondary motor; MB, mammilary body; NR,nucleus reuinions; OF, orbito-frontal;PAG, periaqueductal grey; PPt,pedunculo-pontine; PP, posterior parietal; SA, somatosensory associational;SNc, substantia nigra compacta; SNr, substantia nigra reticulata; SMG,supra-marginal gyrus (face area); SMN, supramammillary body;subthal,subtahalamic nucleus; TP, temporal pole; VTA, ventral tegmental area;

somatosensory

cing

ulat

e

wherewhatwhy3 to 4/3

5 to 16

5

Lightgreyboxesarethalamicnuclei

A2

SS2

Long rangecortical pathways

Basal Gangliaaction selection

Cerebellumtiming

Major Brain Regions and Their Major Interconnections

Color code ofoutput tofrontal cortex

Hipp-VTAloop

Inhibitory

Attentional system

Long-range cortico-cortico tractsSensory input

Lisman,2005

claustrum

Spinalsomatosensoryvestibular

MDmmid

Greenstructuresare limbic

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LE SYSTEME LIMBIQUE1. Neuroanatomie du Système limbique

- Circuit de Papez- Amygdale- Striatum- Accumbens- (Hippocampe - Cortex Prefrontal - Fornix)

2. Motivation et Récompense - Addiction3. Aspects Moléculaires

- Neurotransmetteurs: Glu, Gaba, Dyn, 5-HT, etc- Voies Dopaminergiques

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2. MOTIVATION ETRECOMPENSE

Nature des Emotions& Notions de Comportement

A – DOPAMINE-Ganglions de la Base et Control de l’Activite Locomotrice

B- Definitions - Action des Drogues- Notions de Comportement

C- Methodologies

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DEFINITIONSInfluences Biologiques

• Impulsion– Un état excité provoqué par un besoin physiologique

• Besoin– Une déprivaion qui potentialise une impulsion pour éliminer ou réduire cette

déprivation• Homeostasis

– La tendance du corps à maintenir un équilibre• Instinct

– Un état biologique inné de comportement que l’on croit universel au seind’une espèce

• Excitation: activation du système nerveux– Système nerveux autonome

• Capte les messages des organes internes et vers les organes du corps,mesurant des processus tels que la respiration le rythme cardiaque etladigestion

– Système nerveux sympathetique• Impliqué dans l’éexcitation du corps et responsable de sa rapide réponse à

un agent stressant– Système nerveux parasympathetique

• Calme le corps, produit la relaxation et la guérison

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Accomplissement & Motivation• Nécessité d’un accomplissement

– Le désir d’accomplir quelque chose, d‘atteindre un niveau d’excellence etdefournir des efforts dans ce but

• Theory de l’attribution– Les individus sont motivés à connaître les causes sous-jacentes au

comportement comme faisant partie des efforts pour donner un sens à leurcomportement

• Qu’est-ce que la motivation?– La motivation implique la question de savoir pourquoi les gens se

comportent, pensent et agissent comme ils le font– Un comportement motivé fournit de l’énergie, de la perséverance et un but

Régulation des impulsions

Besoin Biologique

impulsion

comportement

diminueamène à une

conduit à

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Emotion et Motivation– Hypothalamus et Systeme limbique sont impliqués dans les

sentiments, les émotions et les comportements– Aggression:

• Amygdale et hypothalamus.– Peur:

• Amygdale et hypothalamus.– Nourriture:

• Hypothalamus (centre de nourriture et satieté).– Comportement et Impulsion Sexuels :

• Hypothalamus et système limbique.– Comportement en vue d’un but (récompense et punition):

• Hypothalamus, Accumbens, Amygdale and cortex frontal.

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Emotion• Qu’est-ce l’émotion?

– Sentiment ou affection, qui peut impliquer une excitation psychologique,une experience consciente, ou une expression comportementale

THEORIES des EMOTIONS• James-Lange theory

– L’Emotion résulte d’états physiologiques provoqués par des stimuli del’environment

• Cannon-Bard theory– L’Emotion et les réactions physiologiques se déroulent simultanément

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Toute Experience est basée sur la récompense•une experience positive induit un renforcemement & conduit à une

habitude

RECOMPENSE:•induit une Réponse émotionelle positive•agit agit comme RENFORCEUR ou BUT•empêche l’EXTINCTION d’une habitude

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MOTIVATION

HABITS

IMAGINAIRE ANTICIPATION du PLAISIR

ENVIRONNEMENT

PERCEPTION

EXCITATION

INSTINCT PROCESSING MEMOIRE

Qu’est-ce quela recompense

COMPORTEMENT COMPLEXE (nourriture, sexe, apprentissage, etc)

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A. Dopaminergic Neurons• Retro-rubral field (A8)• Substantia nigra pars compacta (A9)• Ventral tegmental area (VTA) (A10)

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• Caudate & Putamen• Apprendre à exécuter automatiquement des mouvements

complexes dirigés par une commande volontaire : conduire unevoiture

A1.Nigrostriatal SystemOrigine: A9 group

Terminaisons : Dorsal striatum

Dorsal Striatum

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A2. Mesolimbic System• A10 & A9• Apprentissage• Comportements en reponse à des stimuli incitatifs

– motivation• Se termine dans le Striatum Ventral

– Nucleus Accumbens– Olfactory tubercle– Septum– Central amygdala– Stria terminalis

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A3. Mesocortical System• Origine en A9 et A10• Termine dans le cortex cerebral

– Attention– memoire à court-terme– Planning– Résolution de problèmes

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Ad A2:Nucleus Accumbens(NAc)• rôle central dans les aires du cerveau concernées par les

neurones dopaminergiques1. région Core

- Intègre les responses motrices2. région Shell

– Intègre les émotionsprovoque les réponses appropriées motricessystème nerveux autonome& réponses hormonales

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Ad A2: NAc InteractionsA. Recoit des informations du

B. système septo-hippocampal : impliqué dans l’apprentissage et la mémoireB. Envoie l’information vers

l’amygdalesystème striato-pallidal élicite les réponses motrices volontaires et les

réponses viscérales + reponses hormonales

A B

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RésuméEn raison de ces interconnections, la dopamine contrôle

l’integration d’information biologiquement relevantesqui déterminent une réponse motivée

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Dopaminergic SystemAction control; reward prediction, anticipation, intention, strategy

searching, action planning

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Actions de la Dopamine

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DopamineA. Types de Recepteurs• 2 familles – Type D1 et Type D2

• D1 et D5 dans la famille D1 / D2, D3, D4 dans la famille D2

1. Type D1 - faible excitation via action sur adenylate cyclase –neuromodulation au niveau de l’excitation de la cellule cible recepteurs postsynaptiques

D5 a 10x plus d’affinité pour DA que D1

2. Type D2

- faible inhibition postsynaptique : D3 & D4

- autorecepteurs postsynaptiques & presynaptiques : D2

inhibe adenylate cyclase et reduit potential d’excitation (etlibération de neurotransmitter) de neurones; certains recepteurspeuvent modifier l’ouverture de canaux Ca++

peut être bloqué à un seuil plus bas que pour D1

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DEFINITIONSQu’est-ce que la Motivation?

Processus qui influence:– orientation– persistence– vigueur

d’un comportement dirigé en vue d’un but Nous sommes motivés à nous engager dans des comportements qui nous fournissent

des avantages pour notre survie

Une rupture physiologique de homeostase entraîne une pulsioncomportementale dans une certaine voie (boire quand on a soif)

Theorie: attente x valeur– Un comportement en vue d’un but est déterminé à la fois par

• l’attente qu’un tel comportement va produire un certain but• et la valeur que l’on attribue à ce but

(= valeur incitative / incentive value)• Motivation = expectancy x incentive value

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DEFINITIONSTolerance et Apprentissage

•• Tolerance Tolerance Contingente Contingente à la Drogueà la Drogue– Ne dévelope de tolérance que pour des effets qui ont été expérimentés.– Design avant & après.

• Sex après l’alcohol (étude sur rat).

•• Tolerance Tolerance Conditionée Conditionée à la Drogueà la Drogue– Les effets de tolérance sont les plus grands lorsque la drogue est prise

dans la même situation/environnement.• Overdoses• responses compensatoires Conditionées

•• Effets Effets de Withdrawal de Withdrawal ConditionnésConditionnés– Les effets de withdrawal vont se présenter dans un environnement

lorsque la drogue est absente.

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DEFINITIONS1. ACTION des DROGUES• Tolerance• Dependence - Addiction - Withdrawal• Drogue d’Abus

2. Comportement• Motivation

– CS vs US (= conditional vs unconditional Stimulus)– Incentive Motivation

• Stimulation• Reinforcement - Extinction• Craving• Reward Prediction

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ToleranceTolerance : baisse

d’efficience d’une substancelorsqu’elle est ré-administrée aucours du temps pour produire lemême effect physiologique.

Initialement, moins de 10% des recepteurs opioid doiventêtre occupés pour produire une analgesie. Plusune substance est efficace, moins il faut occuperde récepteurs pour produire un effet.

Efficacité (efficacy):activité intrinsique d’une drogueFentanyl>Morphine >Naloxone(no efficacy, antagonist)

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Dependance• Dependance Psychologique

– besoin psychologique d’utiliser une drogue• Par exemple pour se libérer d’une émotion• Surtout vrai pour des drogues qui libèrent du stress (cigarette)

• Dependance Physique– incomfort et détresse qui suit l’usage continu d’une

drogue addictive– Un besoin physiologique d’une drogue pour fonctionner dans certaines

limites– Marqué par des symptomes déplaisants de manque

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Addiction & Circuits de Récompense : Systeme Dopaminergique Mesencephalique

A. Intracranial Self Stimulation (ICSS : autostimulation intracranienne)– ICSS: sites sont groupés dans cette région.– ICSS provoque une libération de dopamine.– agonist de Dopamine augmente ICSS; les antagonists la diminue.– Des lesions de cette région diminuent ICSS

= neurones dopaminergiques projetant du VTA & substantia nigra vers l’aire mesencephalique.

Nucleus acumbens joue un rôle très important

B. Comportement motivé naturel– Lorsque les rats ont libre accès à la nourriture,leur taux de DA augmente– La DA chez le mâle augmente en présence de la femelle– La DA augmente en preparation mais pas necessairement pour la consommation d’une

récompense.C. Autres preuves :

–L’animal s’auto-injecte la drogue dans cette région mais pas dans d’autres.–L’injections dans l’accumbens (pas ailleurs) provoque une préférence de lieu.–Des lécions dans l’accumbens diminuent les effets de récompense face à la drogue.–après injection, la libération de DA augmente.

Preuves Preuves de l de l ‘‘mplication du système mplication du système DA DA dans dans la la voie voie de la de la récompenserécompense

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Apprentissage3 voies principales d’apprentissage:

Conditionnement Classique (Pavlov, 1920) : Apprentissage Associatif,un stimulus en predit un autre

Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant : apprendrela relation entre un comportement et sa conséquence (Thorndike, 1898,Skinner, 1953)

Apprentissage par observation: apprendre à imiter, reproduire lecomportement des autres. (Bandura, 1977).

Tous ces apprentissages sont importants pour d’ûn organisme puisse s’adapterà son environnement. Ce sont des concepts clé de la psychologie expérimentaleet dévelopementale.

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•Tone comes to produce same response as food.

Conditionnement Classique

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Conditionnement Classique

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Operant Conditioning

Chamber with metal flooring and alever connected to a food dispenser.

The metal floor enables theadministration of an electric shock,whereas pressing the lever releases afood pellet.

if a lever press resulted in the releaseof a food pellet, the rats’ “response”would soon increase in frequency.Thus the lever pressing was reinforced.

If the press of the lever is punishedwith the delivery of an electric shock, theanimals’ response frequency wouldsoon decrease.

How animals learn to solve Problems (Thorndike, 1898)

Example : place a hungry animal in a cage, which opens by pressing a lever.Outside the cage there is food. On successive trials the animal became quickerat opening the cage door (= instrumental learning or operant conditioning)

the animals behaviour is instrumental for bringing about a certain outcome.

Skinner’s experiments (Skinner box)

Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant

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3 components:Antecedent ConditionBehaviourConsequence

Antecedent condition = Circumstances that indicate when to respond.

can be in the form of a discriminative stimulus,e.g: - green light = cross - red light = don’t cross.

Consequence = the outcome, result of the behaviour.Reinforcement = positive outcomePunishment = negative outcome

Operant Conditioning

ApplicationsTraining animals : eg. as rescue dogs, lead dogs, or simply teaching a dog to sitEducationPrinciples for motivationBehaviour therapies

Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant

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How do we learn how to write, drive a car read,…?Classical and Operant conditioning would be tedious ways of learning suchcomplex behaviours. It is easier to observe someone and then imitate whatthey did = observational learning.

Especially humans are extremely efficient at this type of learningbecause we are able to use language in addition.

Similar to Classical and Operant conditioning it has important adaptivefunctions.

4 components:AttentionRetention = Remember what you want to imitate.Reproduction = Imitation of behaviour.Motivation = Incentive for imitating behaviour

Observational LearningApprentissage par observation

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Dependance Dependance physique et physique et psychologiquepsychologique

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Projections DA sont nécessaires pour générer•l’aspect « désir » (Composante incitative) de la motivation,•mais pas l’aspect « j’aime » (Composante hedonique),•ni l’apprentissage associatif

La motivation comprend deux composantes:•une composante incitative « Wanting »•et une composante hédonique « liking »

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CONCLUSION• Système DA PAS nécessaire

– pour controler la composante hedonique du plaisir et le renforer

• Système DA est necessaire pour attribuer une valeur incitative à unereprésentation neuronale d’un stimulus en relation à une récompense

La valeur incitative est un composant de la récompense et de la Motivation

• Le Système DA est– necessaire pour « désirer » (composante incitative)– pas necessaire pour « aimer » (composante hédonique)– pas necessaire pour apprendre de nouveaux « j’aime /j’aime pas »

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EXCESSIVE WANTING• Induced by drug-induced dysfunction in Profrontal Cortex

(normally involved in decision-making, judgement, emotionalregulation and inhibitory control over behavior)

• Yields to cognitive deficits in ability to properly assess futureconsequences of an action

• Excessive salience due to sensitization of Nacc-related circuitry

• END-RESULT = COMPULSIVE PURSUIT of ACTION

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According to the incentive salience model, the process of incentive motivation can bebroken down into two components, which are known as `liking' and `wanting'. However,accumbens DA depletions can blunt components of wanting, while leaving othersintact. Thus, `wanting' can be dissociated into distinct components, and accumbens DAdepletions have a greater effect upon the expenditure of effort in reinforcement-seekingbehavior, while leaving appetite components basically intact.

Motivational views ofreinforcement: implications forunderstanding the behavioralfunctions of nucleusaccumbens dopamineJohn D. Salamone, and Mercè Correa1Behav Br. Report

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• Valeur de Motivation

RECOMPENSE DANS LE CERVEAU

• Notion de “récompense.”

Induit une réponse émotionnelle positive

Agit comme un RENFORCEUR ou un BUT

Empêche l’EXTINCTION

Réponse avec EFFORT

Se fait par apprentissage

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REWARDS IN THE BRAIN

• Erreurs de prédiction de la récompense

Vitesse d’apprentissage basé sur la récompense

Prediction positive vs. negative

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EXPERIMENTAL SETTING

• Monkeys, Computers, and Rewards

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1. Les Neurones DA repondent à une récompenseimprevisible et produisent un signal global derenforcement.

2. Certains neurones DA du striatum reagissent aussi à l’attente et la detection de la récompense.

3. D’autres neurons du striatum ont des activities en relation àla récompense en fonction de

- la preparation, - l’initiation et - l’execution du mouvement.

PREDICTION de RECOMPENSEchez les SUJETS NORMAUX

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Go–nogo task.When the animal kept its right hand relaxedon a resting key, a colored, fractalinstruction pictures appeared on acomputer monitor for 1.0 s and indicatedone of three trial types.

A red square trigger stimulus presented2.5–3.5 s after instruction onset requiredthe animal to execute or withhold areaching movement according to trial type.Trials lasted 12–14 s, intertrial intervals were 4–6s.

Behavioral tasks

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Expectation of rewardNeuronal activity in striatum and orbitofrontal cortex

Activity in a putamen neuronduring the delayed go–nogo task.The neuron is activated immediately before delivery of reward,

whether a movement is required or not, but is notactivated before a sound reinforcer in unrewarded trials

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When the animal kept its hand on the restingkey, one of two instruction pictures,

indicating the desired movement and type of reward,appeared for 1.0 s on the left or right side of

the computer monitor.

The trigger stimulus, consisting of twoidentical red squares covering exactlyboth the left and right positions of theinstruction stimuli and indicating onlythe time to respond, appeared 2.5–3.5 safter instruction onset.

Each trial contains two delay periods,(1) the instruction- trigger delay during which the

animal remembered the type of instruction andprepared for the reaction,

(2) trigger-reinforcer delay during which theanimal could expect the reinforcer.

Behavioral tasksSpatial delayed response task

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Different combinations of reward were used in the two trial blocks.in the top trials, A was a raisin and B a piece of apple;in the bottom trials, B was a piece of apple and C was cereal.

Coding of relative reward preference increased duringexpectation of the preferred reward.

Although reward B wasphysically identical in the topand bottom panels, its relativemotivational value was different

(low in the top panel, high inthe bottom panel).

Each reward was predictedby an instruction pictureshown above the histogram.

A B

B C

Expectation of rewardNeuronal activity in striatum and orbitofrontal cortex

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: 3 main forms, all related to past reward

: all forms of task-related activations depended on the reward expected at trial end

:activated by unpredictable rewardand reward-predictin CS,

but depressed by omitting rewards

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RESUMEActions des Neurones Dopaminergiques

Cortex Orbitofrontal : 3 formes d’activations, en lien avec unerécompense passée

Striatum : toutes formes d’activations liées à des activités dépendent dela récompense attendue à la fin de l’essai

Neurones Dopamine :activés par une récompense imprevisibleactivés par un CS prédisant une récompensemais déprimés si la récompense est omise

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PUTTING IT ALL TOGETHER

Figure Courtesy of W. Schultz

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REGIONS INVOLVED :1. Orbitofrontal neurons discriminate among :

- different rewards and- code reward preferences.

2. meso-striatal and meso-corticolimbic loop respond to reinforcement stimuli (in control subjects).

3. Reward also induces activation in regions specific to taskperformance

REWARD PREDICTIONin NORMAL SUBJECTS

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1. - Similar pattern of reward-related activation in addicts2. - In gambling addicts (in contrast to healthy subjects)

typical reward-related regions respond to monetary rewardbut not to nonmonetary reinforcement.

3. Reduced activation in performance-related regions isobserved

4. Dopamine-related regions associated with the integrationof motivational information and movement execution.

Dopamine-related pathological disorders can be associated withmovement disorders, such as Parkinson’s disease or with false

motivational attributions such as drug dependence.

REWARD PREDICTION in ADDICTS

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While most research in the depression fieldhas focused on hippocampus (HP) andfrontal cortex (e.g., prefrontal cortex[PFC]), there is the increasing realizationthat several subcortical structuresimplicated in reward, fear, andmotivation (nucleus accumbens,amygdala, hypothalamus) are alsocritically involved.

Norepinephrine (locus coeruleus) andserotonin (dorsal raphe and other raphenuclei) innervate all of these regions.In addition, there are strong connectionsbetween the hypothalamus and the VTA-NAc pathway.

Neural Circuitry of DepressionHighly simplified summary of neural circuits

that contribute to depression

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Depression Circuitry

The hallmark of depressionHippocampus is often shrunk in depression

(perhaps damaged by the stress hormone cortisol)Amygdala is also involvedPrefrontal & Parietal Cortex and Basal ganglia• too little activity in prefrontal lobes (behind the eyes) and parietal lobes

(on the side of the brain, toward the top)• & too much activity in the limbic system (including the reward patway)

explains why depressed people do not only feel bad emotionally but have trouble thinking.

•"many depressed people feel sad, but what brings a lot of people to thedoctor is actually the fact that they can't think straight."

Specific components of depressionSadness - distorted thinking - disturbed sleep

Not a mere deficiency of key brain chemicals (norepinephrine, dopamine and serotonin)but a malfunction of particular circuits connecting the limbic system with

the prefrontal cortex the brain stem hypothalamus (controls basic functions : sleep, appetite and libido)

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The serotonin system.Serotonin is released into the space between the "sending" nerve cell and the "receiving" nerve cell. When serotonin is received onthe surface of the "receiving" cell, it stimulates or activates serotonin receptors. Stimulation of these receptors generates an impulse

and allows message to move forward.An important way serotonin is removed from this systemis by a serotonin uptake pump.

In Depression:When a person suffers from depression, there may be a problem with the balance of the serotonin system.

ProzacBlocks the action of the serotonin uptake pump.

When serotonin is released from the "sending" nerve cell,some of it is reabsorbed by an uptake pump. By blocking the Ser uptakepump, Prozac increases the amount of active serotonin that can be delivered to the "receiving » nerve cell. This may help message

transmission return to normal.

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Model Main FeaturesForced swim test Antidepressants acutely increase the time an animal struggles in a

chamber of water; lack of struggling thought to represent a stateof despair.

Tail suspension test Antidepressants acutely increase the time an animal struggles whensuspended by its tail; lack of struggling thought of represent astate of despair.

Learned helplessness Animals exposed to inescapable footshock take a longer time toescape, or fail to escape entirely, when subsequently exposedto escapable foot shock; antidepressants acutely decreaseescape latency and failures.

Chronic mild stress Animals exposed repeatedly to several unpredictable stresses (cold,disruption of light-dark cycle, footshock, restraint, etc.) showreduced sucrose preference and sexual behavior; however, theseendpoints have been difficult to replicate, particularly in mice.

Social stress Animals exposed to various types of social stress (proximity todominant males, odors of natural predators) show behavioralabnormalities; however, such abnormalities have been difficult toreplicate,particularly in mice.

Animal Models Used in Depression Research

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Model Main FeaturesEarly life stress Animals separated from their mothers at a young age show some

persisting behavioral and HPA axis abnormalities as adults, someof which can be reversed by antidepressant treatments.

Olfacotry bulbectomy Chemical or surgical lesions of the olfactory bulb cause behavioralabnormalities, some of which can be reversed by antidepressanttreatments.

Fear conditioning Animals show fear-like responses when exposed to previouslyneutral cues (e.g., tone) or context (cage) that has been associatedwith an aversive stimulus (e.g., shock).

Anxiety-based tests The degree to which aniamals explores a particular environment(open space, brightly lit area, elevated area) is increased by anxiolytic drugs (e.g., benzodiazepines).

Reward-based tests Animals show highly reproducible responses to drugs of abuse (orto natural rewards such as food or sex) in classical conditioningand operant conditioning assays.

Cognition-based tests The ability of animals to attend, learn, and recall is measured in avariety of circumstances.

Most of these tests are available in rats and mice; the tail suspension test is used in mice only.

Animal Models Used in Depression Research

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Depressed Rats and the Forced Swim Test

"learned helplessness" model of depressionNormal rats are put in a tub of water.

Typically, they swim hard for 10 minutesThen give up and float until researchers take them out.

The next day, they are put back in the water :they give up much faster, (usually after 2 minutes)

If Prozac is given, rats (unlike humans) experience an immediate benefit :they don't stop swimming nearly as fast on the second day.

Every depression treatment known to man--drugs, electroshock therapy, TMS--all affect the forced swim test

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Honte - Colère - Rage• Région lésée

– portion Anterieure de l’hypothalamus• Resultat

– manifestations comportementale de rage, mais sans comportement d’attaque

Aggression affective• Région lésée

– Stimulation de l’aire mediale de l’hypothalamus• Resultat

– manifestations comportementale of rage, mais sans comportement d’attaque

Aggresion de predateur• Aire lésée

– Simulation de l’aire laterale de l’hypothalamus• Resultat

– Pas de manifestations de rage, mais comportement d’attaque menacant

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Panic Disorder• touche 1-2% de la population•Surtout les jeunes entre 15 et 25 ans• composante génétique probable, selon des études de familles/jumeaux/adoption

Symptomes•Attaques panique inattendues,récurrentes avec:Accélération cardiaque, tremblements,sudation,suffocation, nausées, etc, souciconstant d’une autre attaque

A model for Panic Attack

hypothalamus

thalamusamygdala

Sensory cortex

serotonin

--

SSRI

Effects of SSRI

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Psychosurgery• Frontal Lobotomy

– Limbic system controls emotion, but to much emotion can be a bad thing, soalter the limbic system.

– Area – Frontal lobe lessons– Benificial effects on psychosis, depression and various neuroses (anxiety)

• Side effects– Small decrease in IQ, some memory loss– Loss of emotional component of thought & blunt emotional responses– Inappropriate behavior; Lowering of moral standards– Problems planning and problem solving– No concentration (easily distracted)