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Maintenance en ORL:une pratique acquise?
Christophe Le Tourneau, MD, PhD
Institut Curie
Département d’Oncologie Médicale
Unité d’Investigation Clinique
INSERM U900
Jeudi 10 mai 2012
• Traitement proposé en relais d’un traitement initial efficace
- soit jusqu’à progression ou toxicité inacceptable en situation métastatique
- soit pendant une durée limitée après un traitement locorégional non chirurgical
Définition
1
2
Définition
1
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Définition
1
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Définition
1
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Définition
1
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Définition
1
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Définition
1 2
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Radiothérapie
Radiochimiothérapie
Thérapie ciblée
Définition
1 2
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Radiothérapie
Radiochimiothérapie
Thérapie ciblée
Définition
1 2
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Radiothérapie
Radiochimiothérapie
Thérapie ciblée
Définition
1 2
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
Hormonothérapie
Radiothérapie
Radiochimiothérapie
Thérapie ciblée
• Maintien de la réponse initiale
• Eviter théoriquement l’acquisition de résistances
Objectifs
• Bonne tolérance du traitement
• Commodité d’administration
Maintien de la qualité de vie
Pré-requis
Trastuzumab
Exemples
Docetaxel
Pemetrexed gemcitabinePlatine + docetaxel paclitaxel
ADENOCARCINOME MAMMAIRE HER-2+
ADENOCARCINOME BRONCHIQUE
Traitement hormonalDocetaxel
ADENOCARCINOME MAMMAIRE RH+
• Littérature existante:
- situation métastatique
- situation locorégionale
• Concerne essentiellement les inhibiteurs de l’EGFR
Maintenance en ORL
12
Maintenance en ORL
Ras
Raf
MEK1/2
ERK1/2
PKC
PI3K
AKT
mTOR
PLCα
STAT
SRC
EGFR
PTEN
Prolifération/migration cellulaire
Survie cellulaire
p27
Cycline D1
Erlotinib
Gefitinib
Cetuximab
Panitumumab
Maintenance en ORL
EXTREME
Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
R
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE
Cetuximab hebdomadaire
Cisplatine + 5FU x6
Cisplatine + 5FU x6
1
Maintenance en ORL
Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
HR=0,80*
10,1 moisversus
7,4 mois
PFS
HR=0,54*
5,6 moisversus
3,3 mois
OS
1
• 100/222 patients (45%) ont eu cetuximab en maintenance
• Durée médiane = 11 semaines
• 82% des patients ont eu une dose-intensité >80% parmi ceux qui ont eu la maintenance
Maintenance en ORL
Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27
1
• Tolérance du traitement
idem sauf rash, ↓Mg, ↓Ca
• Commodité d’administration
IV toutes les semaines
• Qualité de vie
identique voire meilleure dans le bras cetuximab
Maintenance en ORL
Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27; Mesia et al. Ann Oncol 2010;21:1967-73
1
Cetuximab hebdomadaire
Maintenance en ORL
Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)
Cetuximab tous les 15 jours
1CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU:
1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE
GORTEC 2008-03TPEx
Cisplatine + docetaxel x4
• 44/54 patients (81%) ont eu cetuximab en maintenance
• Durée médiane = ?
Maintenance en ORL 1
Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)
Maintenance en ORL
Gregoire et al. RO 2011;100:62-9
R
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
2
250
500
250 250
500 500
250
500
2 ans
Radiothérapie + cisplatine x3
Gefitinib
Placebo
• 192/226 patients (85%) ont eu la maintenance/placebo
• Durée médiane: - placebo: 421 jours
- gefitinib 250 mg/j: 387 jours
- gefitinib 500 mg/j: 362 jours
• 115/226 patients (51%) ont reçu 2 ans
• Interruption pour effets secondaires:
Maintenance en ORL 2
Gregoire et al. RO 2011;100:62-9
placebo 250 mg/j 500 mg/j
11% 16% 22%
• Toxicités grade >3 durant la maintenance:
Maintenance en ORL 2
Gregoire et al. RO 2011;100:62-9
placebo 250 mg/j 500 mg/j
Diarrhée 0 16% 2%
Rash 0 26% 39%
Xérostomie 0 3% 2%
Maintenance en ORL 2
Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300
Cetuximab hebdomadaire
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
RT+
CisplatineCisplatine + docetaxel x3
6 mois
• 31/39 patients (79%) ont eu cetuximab en maintenance• Durée médiane = 16 semaines [1 – 27]• 17/39 patients (44%) ont reçu 6 mois• Causes d’interruption: - toxicité cutanée: 2 patients (5%)
- curage ganglionnaire: 3 patients (8%)
- sortie d’étude ou non compliance: 8 patients (21%)
- cause inconnue: 9 patients (23%)
Maintenance en ORL 2
Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300
• Toxicités grade >3 durant la maintenance: - hypomagnasémie: 4 patients (13%)
- fatigue: 2 patients (6%)
- toxicité cutanée: 1 patient (3%)
- hypokaliémie: 1 patient (3%)
Maintenance en ORL 2
Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300
Maintenance en ORL 2
Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43
Gefitinib 250 mg/j PO
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
RT+
5FU + hydroxyuréeCarboplatine + paclitaxel
x2
2 ans
• 60/70 patients (86%) ont eu gefitinib en maintenance• Causes: - décès après RCT: 4 patients
- progression: 1 patient
- sortie d’étude volontaire: 3 patients
- BPCO: 1 patient
• Durée médiane = 667 jours • 48/70 patients (69%) ont reçu 2 ans
Maintenance en ORL 2
Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43
• Causes d’interruption: - toxicité hépatique: 3 patients (5%)
- toxicité cutanée: 2 patients (3%)
- diarrhée: 1 patient (2%)
- xérostomie: 1 patient (2%)
- nausées: 1 patient (2%)
- comorbidités: 1 patient (2%)
- refus: 1 patient (2%)
- récidive: 1 patient (2%)
Maintenance en ORL 2
Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43
• Situation métastatique: évaluation de nouveaux agents:
- antiangiogéniques
- virus oncolytiques
• Situation locorégionale:
- inhibiteurs duels de EGFR et HER-2
Perspectives
1
2
Placebo
Perspectives
R
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE
Bevacizumab
1
Placebo
Bevacizumab
Placebo
Bevacizumab
Placebo
Bevacizumab
ECOG-E1305Cisplatine + docetaxel x6
Cisplatine + docetaxel x6
Cisplatine + 5FU x6
Cisplatine + 5FU x6
Carboplatine + docetaxel x6
Carboplatine + docetaxel x6
Carboplatine + 5FU x6
Carboplatine + 5FU x6
Perspectives
REO 18
R
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 2ème LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE
Réolysin IV J1-5
Carboplatine + paclitaxel x8
1
Placebo
Carboplatine + paclitaxel x8
Perspectives
Ras
Raf
MEK1/2
ERK1/2
PKC
PI3K
AKT
mTOR
PLCα
STAT
SRC
EGFR HER-2
PTEN
Prolifération/migration cellulaire
Survie cellulaire
p27
Cycline D1
Erlotinib
Gefitinib
Cetuximab
Panitumumab
Lapatinib
Afatinib
Perspectives 2
Afatinib
CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE
RT+
Cisplatine
18 mois
LUX HN-2GORTEC 2010-02
RPlacebo
Conclusions
Maintenance en ORL:
• Standard en 1ère ligne métastatique avec cetuximab + nouveaux schémas d’administration en cours d’évaluation
• Antiangiogéniques et nouveaux agents
• En cours d’évaluation en situation localement avancée avec des inhibiteurs duels d’EGFR et HER-2