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Les Assises de la cancérologie publique 29 & 30 mars 201229 & 30 mars 2012
Thérapie Ciblée en Hématologie:Thérapie Ciblée en Hématologie: L’exemple de la
Leucémie Myéloïde Chronique
Lydia ROYLydia ROYHé t lHématologue
CHU de Poitiers
Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012
Leucémie myéloïde chronique (LMC): Bases de la thérapie cibléep
Identification de la t(9;22)(Rowley)
Chromosome Philadelphie (Ph) (Nowell and Hungerford) Tyrosine kinase C-Abl (TK)
19601973
1983Caractérisation de Bcr-Abl1845 1986
Description de la LMC (JH Bennet, R Virchow)
Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012
LMC: Bases moléculaires de la thérapie ciblée
RéparationRéparationCycle cellulaire Cycle cellulaire
BcrBcr--AblAbl ApoptoseApoptose
CytosqueletteCytosquelette SurvieSurvieAdhésionAdhésionMigrationMigration Différenciation Différenciation CSL Bcr-Abl
ProliférationProlifération
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3
Historique des Traitements
Allogreffe CSH
ITK
Hydroxyurée Interféron +/-AraCInhibiteurs de
tyrosine kinase
1960 1980 19991960 1980 1999
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1er inhibiteur de tyrosine kinase: l’Imatinib
Inhibiteur compétitifInhibiteur compétitifde l’ATP
D’après Holland-Frei, Cancer Medicine 2003
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Conséquence sur l’évolution de la LMC
Avant 2000
Phase chronique Phase d'accélération Phase blastique
3-5 ans 12-18 mois 3-9 mois
Après 2000 (pour la majorité des patients)
Phase chronique
D'après John Goldman, Imperial college of Medicine, Hammersmith hospital, Londres, Royaume Uni
> 10 ans
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Etude IRIS: Bras ImatinibSurvie globale à 8 ans (ITT) g ( )
90
100
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462.
70
80
90
Survie globale à 8
40
50
60
live,%
93% si cause de
Survie globale à 8 ans : 85%
20
30
40Aliv 93% si cause de
décès reliée à la LMC
0
10
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Survival: deaths associated with CM LOverall Survival
Months Since RandomizationA 8 ans:•55% des patients encore traités dans l’essai •vs. 45% (Toxicité 5.4% & Défaut d’efficacité 13.9%)
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ITKs: Amélioration de la survie
Björkholm M, et al. J Clin Oncol. 2011;29(18);2514-20
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Surveillance Thérapeutique dans la LMC
Objectifs de réponse en fonction du temps définis par un consensus international d’experts
3 mois
stic 6 mois 18 mois12 mois
Dia
gnos Réponse
Cytogénétique Majeure
Réponse Cytogénétique Complète
Réponse Moléculaire Majeure
Réponse Hématologique Complète
Numération sanguine Caryotype médullaire Biologie moléculaire
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Mécanismes de Résistance aux ITK
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Résistance à l’Imatinib Répartition des mutations du domaine TK d’Abl
Boucle P GatekeeperDomaine
Catalytique Boucle A
100 mutations affectant plus de 70 aa% de patients avec mutations BCR ABL% de patients avec mutations BCR-ABL
• résistance primaire : ~ 30%• résistance secondaire : ~ 60%
d’après Apperley, Lancet Oncol 2007
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ITK de 2ème génération: cibles et sélectivité
Imatinib (Phos IC50)
PDGFR72nM
Kit99nM
Bcr Abl192nM
Src>1000nM(Phos IC50) 72nM 99nM 192nM >1000nM
Dasatinib Src Bcr Abl PDGFR Kit(Phos IC50) 0,1nM 1,8nM 2,9nM 18nM
Nilotinib Bcr Abl PDGFR Kit Src
• Le dasatinib est l’inhibiteur “le plus puissant” de BCR-ABL.
Nilotinib(Phos IC50)
Bcr Abl19nM
PDGFR75nM
Kit209nM
Src>1000nM
• Le nilotinib est l’inhibiteur “le plus sélectif” de BCR-ABL.
Weisberg et al Cancer Cell 2004
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Réponse moléculaire plus rapide avec ITK2 en 1e ligne
Etude ENESTnd: (MR 3.0)
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Réponse moléculaire plus profonde avec ITK2 en 1e ligne
100
avec ITK2 en 1 ligne Etude DASISION: *≥4.5-log reduction (MR4.5)
032%
*
0
Dasatinib 100 mg/j
Imatinib 400 mg/j
LIS ≤0
.00 Imatinib 400 mg/j
20
<24 months17%
CR
-AB
L 0
1
P=0.002
0 10 20 30 40
% B 1
0 8%
0 10 20 30 40Mois0
Hochhaus A, et al. Haematologica. 2011;96(s2):422 [abstract 1011],
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Valeur prédictive de la réponse moléculaire à 3 mois
Marqueur d’évolution BCR-ABL/ABL(IS) (%) Nb de patients Probabilité à 8 ans
p<0.0001Survie globale (OS) ≤9.84
>9.8421168
p 0.000193.356.9
Survie sans ≤9 54 208p<0.0001
92 8progression (PFS) ≤9.54>9.54
20871
92.857.0
Survie sans événement (EFS) ≤9.84 211
p <0.000165.1
10%
(EFS) >9.84 66 6.9
Réponse Cytogénétique Complète (RCC) ≤8.58
>8 5816979
p<0.000199.421 7>8.58 79 21.7
Réponse Moléculaire Majeure (RMM) ≤2.81
>2.81141137
p<0.000182.521.1
Réponse Moléculaire complète (RMC) ≤0.61
>0.6157
222
p<0.000184.71.5
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Marin et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8
ITK2: Mutations spécifiques
nilotinib dasatinib
T315I
Y253HY253HE255K/V
F359V/C/I
V299LF317L/V/I/C
Cortes J, et al. Blood. 2007; 110(12); 4005-11, Jabbour et al, Blood 2009;114(10):2037-43 Soverini et al, Blood 2009;114(10):2168-71, Hughes T, et al. J Clin Oncol. 2009;27(25):4204-10, Müller M, et al. Blood. 2009;114(24):4944-53
Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012
ITK de 3ème génération : le Ponatinib
• Concept : multiplication des contacts E it T315I
Ponatinib
• Concept : multiplication des contacts moléculaires et triple pont pour éviter T315I
Evite T315I
• Actif contre les mutants T315I
• Actif contre variants BCR‐ABL
• Autres cibles TK: FLT3 FGFR VEGFRIle315
• Autres cibles TK: FLT3, FGFR, VEGFR and PDGFR, and c‐KIT
Ponatinib
O’Hare T, et al. Cancer Cell. 2009;16:401-412
PonatinibImatinib
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Ponatinib: LMC-PC Xe ligne
Etude PACE (phase II)
N (%)
Réponse Tous CohorteR/I
CohorteT315I
RCH 193/271 (92) 193/207 (93) 55/64 (86)
RCC 96/248 (39) 63/191 (33) 33/57 (58)( ) ( ) ( )
RMM 51/265 (19) 31/205 (15) 20/60 (33)
Données 02 Dec 2011 Cortes JE, et al. Blood. 2011;118 [abstract 109]
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Comment éliminer les cellules souches leucémiques?
Auto-renouvellement - Induction apoptose
Cellules
- Inhiber l’auto-renouvellement - Ciblage immunitaire
CSLBCR-ABL+
souches primitives
de LMC quiescentes
Survie
quiescentes
Acti ation des CSL q iescentesInsensibilité aux ITK?
• Causes extrinsèques: Interactions avec la niche hématopoïétique Défaut immuno-surveillance
- Activation des CSL quiescentes Insensibilité aux ITK?
• Causes intrinsèques: Voies de signalisation de survie et d’auto-renouvellement
Konopleva et al. JCO 2011; 29: 591-599Lemoli et al. Blood 2009; 114: 5191-5200
Chen et al. Leukemia 2010; 24: 1545-1554Chomel et al. Oncotarget 2011; 2: 713-727
Hegde et al. Blood 2011; 118: 6909-6919Nair et al. Biochemical Pharmacology 2010; 80: 602-612
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Rationnel d’association thérapeutique avec les ITKs
• Cibler la CSL: voies de signalisation intrinsèques Hedgehog Wnt Catenin • Association
“ancien traitement”+ ITKEx: IFNα, ….
Hedgehog, Wnt-Catenin,Jak2/STAT5, PP2A, MCL1, ALOX5, HDAC, SIRT1, Pml, autophagie ,
• Association “nouveau traitement” + ITK
autophagie,
• Immuno-thérapies IL1RAP WT1 nouveau traitement ITK
Ex: inhibiteurs de Smo, pioglitazone et Stat5….
IL1RAP, WT1
• Mise en cycle et mobilisation des CSL primitives
• Essais de Vaccination des CSL primitivesFCH,CXCR4, Interféron, …..
Low et al. JCO 2010; 28: 5321-5326Preudhomme et al. NEJM 2010; 363: 2511-2421
Sato et al. Nat Med 2009; 15: 696-700Essers et al. Nature 2009; 458: 904-908Batthacharya et al. Blood 2011; 118: 4179-4187
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Association Imatinib et Peg‐IFNα
Etude SPIRIT
Réponse Moléculaire et durée de Peg-IFNα
% Réponse Moléculaire indétectable
Q1: 25% Pts< 4 Mo
Q2: 25% Pts
4 12 6 Mo
Q3‐4: 50% Pts
> 12 6 Mo
IM 400
et durée de Peg IFNα
< 4 Mo. 4‐12.6 Mo. > 12.6 Mo.
MMR 48% 45% 82% 41%
SMR 23% 23% 49% 19%
UMRD 8% 13% 20% 4%
Preudhomme et al. NEJM 2010; 363: 2511-2421
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Perspectives d’arrêt du traitement par ITK
Modélisation de la maladie Etude pilote STIMrésiduelle et du risque de rechute Etude pilote STIM
Proba RMC à 24 et 36 mois39% (95% CI 29 48)= 39% (95% CI 29-48)
Mahon FX, et al. Blood 2011;118:abstract 603
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Conclusion
1. ITKs dans la LMC : révolution thérapeutique p q• Amélioration ++ de la survie • Maladie chroniqueq
2. Limites: insensibilité des CSL • Traitement au long cours : Compliance, Tolérance …a te e t au o g cou s Co p a ce, o é a ce• Place des associations thérapeutiques
3. Maladie résiduelle indétectable : perspective d’arrêt des ITKs3. Maladie résiduelle indétectable : perspective d arrêt des ITKs ⇒ Rémission durable pour quels patients ?
4. Augmentation de la prévalence de la maladie : approche g p ppmédico–économique
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