Lucia GuerraScientific AdvisorAlfa Wassermann

Antiossidanti e Neurotrofici in Ginecologia: Nuove Prospettive Terapeutiche

Ferrara, 25 novembre 2011

Stress Ossidativo

Patologie correlate a Stress Ossidativo

Diabete, ischemia, traumi, alterazioni ormonali, fumo,

farmaci, radiazioni

NEUTROFILI

NEUTROFILI

ROSIL-1, IL-6, TNF-α

MACROFAGI LINFOCITI MASTOCI

TIGRANULOCITI

BASOFILIE EOSINOFILI

e altre citokine

ROS

Stress Ossidativoe

Infiammazione

Neuropatie Periferiche

Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie:

Neuropatia del nervo pudendo Neuropatia genitofemorale Neuropatia del nervo pelvico Meralgia parestesica Sindrome del tunnel carpale Sciatalgia

Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo

Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo

Dolore pelvico cronico: Endometriosi Neuropatia del pudendo Vulvodinia

Disturbi legati alla menopausa osteoporosi disfunzioni del pavimento pelvico

Sindrome pre-mestruale

Infertilità

Acido alfa-lipoico (ALA) Farmaco e Integratore Alimentare

ALA formulazione orale 600 mg è in alcuni paesi (es: Germania) un Farmaco registrato con indicazione nel trattamento della Neuropatia Diabetica

ALA formulazione orale a dosaggi compresi fra 300 e 800 mg è registrato in Italia come Integratore Alimentare

Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189

Ziegler D et al. Diabetes Care 2006; 29: 2365-70

ALA – Azione Antiossidante

ALA e Metabolismo EnergeticoALA e Metabolismo Energetico

Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189

Ziegler D. Diabetes Care 2008; 31(2):S255-S261

A livello endoteliale aumenta la concentrazione di NO, ad azione vasodilatatoria Inibisce l’espressione delle molecole di adesione VCAM-1 nelle cellule endoteliali, riducendo la capacità di adesione dei monociti-macrofagi Riduce significativamente i livelli circolanti di IL-6 e PAI-1 (citochine infiammatorie) e migliora la funzionalità endoteliale in pazienti con sindrome metabolica Minimizza i danni da ischemia/riperfusione riducendo i radicali liberi formatisi in seguito al metabolismo anaerobio

Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189

Sola S. et al. Circulation 2005;111:343-348

ALA – Azioni a livello Vascolare e Neurovascolare

Kunt et al. Clin Sci 1999;96:75-82a

Maggiore potere

antiossidante Antiossidanti Primari

SOD - MedLineSOD - MedLine

ALA SOD

Totale citazioni

Parole chiave

2.834 225 912 34

Farmacologia

Clinica 409 194 126 33

40.832 2.059 7.818 201

4.056 1.616 713 156

1.128 54 509 17

4.856 1001.239 27

generalegenerale reviewtitolotitolo review

generalegenerale reviewtitolotitolo review

generalegenerale reviewtitolotitolo review

SOD – Attività sui Mediatori della SOD – Attività sui Mediatori della FlogosiFlogosiSOD – Attività sui Mediatori della SOD – Attività sui Mediatori della FlogosiFlogosi

Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):502-507HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):502-507

SOD Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale

SOD Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale

Nakajima S et Al. Oral supplementation with melon superoxide dismutase extract promotes antioxidant defences in the brain and prevents stress-induced impairment of spatial memory. Behavioural Brain Research 2009;200:15–21

SOD

Studio su topi immobilizzati 12 ore al giorno (RS) e trattati con Vitamina E (VE) o SOD per os per 5 settimane.

Risultati:Il gruppo trattato con SOD ha mostrato una maggiore capacità di apprendimento, a differenza del gruppo trattato con vitamina E.Le analisi immunoistochimiche sull’ippocampo hanno mostrato una minore perossidazione lipidica e una maggiore capacità rigenerativa in seguito al trattamento con SOD.

Componente essenziale dellamembrana cellulare

Fluidità di membrana

Velocità di conduzione

Neurotrofici: Acido γ-Linolenico (GLA)

Jones PJ et Al. Metabolism 2008 - Singh S et Al. J Exp Biol 2008

Precursore eicosanoidi(prostaglandine serie 1) Attività:

Antiflogistica

Antiaggregante

Antiproliferativa

Ruolo di Antiossidanti e Neurotrofici in ginecologia

“Gli antiossidanti possono migliorare il dolore pelvico cronico senza causare effetti indesiderati. La terapia dietetica con antiossidanti può essere considerata una nuova efficace strategia per il trattamento a lungo termine del dolore pelvico cronico”.

Dolore pelvico cronico

Dolore cronico di tipo nocicettivo infiammatorio o neuropatico che perdura da più di 6 mesi.

Neuropatia del nervo pudendo

Vulvodinia (idiopatica, dolore probabilmente neuropatico)

Endometriosi

Cistite interstiziale

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino

Le più comuni cause di dolore pelvico cronico sono:

Neuropatie Periferiche

Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie:

Neuropatia del nervo pudendo Neuropatia genitofemorale Neuropatia del nervo pelvico Meralgia parestesica Sindrome del tunnel carpale Sciatalgia

ALA in gravidanzaLa donna in gravidanza è particolarmente predisposta a sviluppare neuropatie come la STC, ma anche la sciatalgia, la meralgia parestesica e altre sindromi da intrappolamento

La maggior parte dei Farmaci analgesici che vengono normalmente impiegati nel dolore neuropatico sono controindicati in gravidanza

ALA non è controindicato in gravidanza, anche se non esistono studi clinici che ne dimostrino l’effettiva sicurezza. In letteratura non sono comunque riportati effetti negativi di ALA in gravidanza. Studi su animale hanno dimostrato un effetto protettivo di ALA sul feto in madri diabetiche o alcoliste.

In gravidanza l’impiego di qualunque integratore alimentare deve essere deciso dal medico sulla base di una valutazione del rischio/beneficioPadmanabhan R Beneficial effect of supplemental lipoic acid on diabetes-induced pregnancy loss in the mouse. Ann N Y Acad Sci 2006;1084:118-31Antonio AM. Effects of lipoic acid on antiapoptotic genes in control and ethanol-treated fetal rhombencephalic neurons. Brain Res 2011;1383:13-21Moore RM Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro. Placenta 2010;31(10):886-92

ROS e Endometriosi

Lo stress ossidativo risulta aumentato nel sangue e nel fluido peritoneale di donne affette da endometriosi rispetto a controlli sani

BJOG 2011;118(1):6-16

Le cellule endometriosiche producono elevate quantità di O2.-

E’ stato dimostrato che il O2.- induce non solo infiammazione ma

anche proliferazione cellulare in cellule endometriosiche, con meccanismo analogo a quello osservato per le cellule tumorali

Diversi studi recenti hanno dimostrato che alti livelli di ROS incidono negativamente sulla fertilità.Lo stress ossidativo è riconosciuto come uno dei fattori patogenetici dell’infertilità legata a varie cause, fra cui l’endometriosi.

ROS e Infertilità femminile e maschile

Diversi studi hanno dimostrato che gli antiossidanti proteggono gli spermatozoi da apoptosi e necrosi, migliorano la qualità dello sperma nei fumatori, riducono il danno da congelamento, migliorano la mobilità degli spermatozoi e in generale migliorano l’outcome della procreazione assistita.

L’acido alfa-lipoico (ALA) ha dimostrato di migliorare quantitativamente e qualitativamente la spermatogenesi in animali esposti a solventi organici tossici in modo significativo rispetto al controllo.

ROS e postmenopausa

ALA ha dimostrato di indurre l’espressione di geni che promuovono osteosintesi e di inibire l’espressione di geni coinvolti nel riassorbimento osseo in modello animale di topo sottoposto a dieta ad alto contenuto lipidico.

ALA e osteoporosi

ALAControlliControllisani

Disfunzioni del Pavimento Pelvico

Le disfunzioni del pavimento pelvico possono comportare problemi di controllo della minzione e della defecazione, problemi sessuali e dolore

Nella donna anziana Nel post-parto

Denervazione del pavimento pelvico Lesione del nervo pudendo o delle terminazioni nervose per lacerazioni

o episiotomia

Antiossidanti e neurotrofici possono migliorare la funzionalità nervosa e dunque il deficit funzionale

Sono disfunzioni correlate all’età, ma possono presentarsi anche come conseguenza del parto.Nel primo caso la problematica è conseguente ad una progressiva denervazione del pavimento pelvico (verificata con elettromiografia), nel secondo caso al trauma causato dal parto, che può danneggiare il nervo pudendo o alcune sue branche causando una neuropatia che può perdurare a lungo se non trattata.

Acidi grassi essenziali e sindrome premestruale

Omega-3 e Omega-6 (fra cui l’acido gamma linolenico, GLA) hanno dimostrato di esercitare effetti positivi sulle alterazioni dell’umore e sulla depressione di varia origine.

Studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo su 120 donne affette da sindrome premestruale (PMS).Gruppo A: 1g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo B: 2g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo C: placeboDurata del trattamento: 6 mesi

Risultati: punteggio PRISM

Miglioramento significativo della sintomatologia dopo 3 mesi di trattamento

Lo stress ossidativo si sviluppa in seguito ad uno squilibrio fra presenza di agenti ossidanti e capacità di difesa antiossidante endogena

CONCLUSIONI

Lo stress ossidativo è un elemento patogenetico comune a numerose patologie di pertinenza ginecologica:

Neuropatie perifericheVulvodinia

EndometriosiInfertilità

Osteoporosi Disfunzioni del pavimento pelvico

L’ALA è l’antiossidante che ha dimostrato negli studi clinici maggiori effetti sia sui sintomi che sui deficit di conduzione nervosa nelle Neuropatie Periferiche

La SOD, antiossidante primario al vertice della piramide degli antiossidanti, rappresenta una importante novità nel panorama della terapia su base patogenetica di neuropatie e patologie infiammatorie

CONCLUSIONI

Gli acidi grassi polinsaturi essenziali presentano una azione neurotrofica particolarmente utile nel trattamento delle neuropatie periferiche in associazione all’ALA e hanno dimostrato in studi clinici efficacia nel ridurre i sintomi associati alla sindrome premestruale

CONCLUSIONI

GRAZIE PER L’ATTENZIONE