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Seite 1
Lokalanästhetika
Martin Jöhr
Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16
Schweiz
1884 Cocain
Carl Koller Augenarzt
Cocain: Topische Anästhesie
• Ester-Lokalanästhetikum
• 4 -10% topisch
• Vasokonstriktion
• Nebenwirkungen:
- Hypertonie
- Tachykardie
- weite Pupillen
Seite 2
• Epineurium
• Perineurium
• Endoneurium
Struktur peripherer Nerven
LA
Zell- membran
• Nerv • Hirn • Herz
Seite 3
normal
Schwelle
mit LA
M
emb
ran
-
po
ten
tia
l (m
V)
Ruhepotential -90
-60
-30
0
30
Lokalanästhetika blockieren Natriumkanäle
nach Dib-Hajj SD et al. Brain Res Rev (2009) 60: 65-83 guten Übersichtsartikel: Lirk P et al. EJA (2014) 31: 575-85
Seite 4
Einteilung der Nervenfasern
Klasse Subklasse Dicke Myelin m/sec Funktion
A alpha 6-22 + 30 - 120 Motorik
delta 1-4 + 5 - 25 Schmerz Temperatur
B < 3 + 3 - 15 Autonome
Funktionen
C 0,1-1,2 - 0,1 - 2 Schmerz
Temperatur
Tonische und phasische Blockade
• offener Na-Kanal => größere Affinität zum LA
• wiederholte Impulse => stärkere Blockade
aus Miller RD 4th ed
200 μM Lidocain
Seite 5
Sub-blockierende Konzentrationen
• Abnahme des Aktionspotentials
• Einzelreiz wird geleitet
• Rasch folgende Reize werden nicht geleitet
Lokalanästhetika stören die normale Frequenzkodierung der Information (physiologisch-funktionelle Er-klärung für das Phänomen des Differentialblocks)
Fink BR Anesthesiology (1989) 70: 851-8
Schwangerschaft => erhöhte Empfindlichkeit
Medianusblockade am Handgelenk mit 1% Lidocain 5 ml
Minuten
schwanger
Butterworth JF et al. Anesthesiology (1990) 72: 962-5
- vermehrte Empfindlichkeit? Bessere Diffusion? Endogenes Opioidsystem?
- größere Blutfülle der epi- duralen Venen ist nicht die einzige Möglichkeit, die klini- schen Phänomene zu erklären
Dietz FB et al. Anesthesiology
(1997) 87: 610-6
Seite 6
Marret E et al. Br J Surg (2008) 95: 1331-8
Metaanalyse 8 Publikationen, 320 Erwachsene (161 Lidocain, 159 Placebo)
Besserer Verlauf mit Lidocain intravenös
• weniger Schmerzen (- 5,93 mm)
• weniger PONV (odds ratio 0,39)
• weniger lang Ileus (- 8,36 h)
• kürzere Hospitalisation (- 0,84 d)
Systemische Effekte 1 (2008)
Abdominalchirurgie
McCarthy GC et al. Drugs (2010) 70: 1149-63
Systematischer Review 16 Publikationen, 764 Erwachsene (395 Lidocain, 369 Placebo)
Besserer Verlauf mit Lidocain intravenös
• weniger Schmerzen
• weniger Opioide
• weniger lang Ileus (früher Flatus und Stuhl)
• kürzere Hospitalisation (- 1,1d)
Systemische Effekte 2 (2010)
• Orthopädie • Tonsillektomie => Kein Effekt
Seite 7
Vigneault L et al. Can J Anaesth (2011) 58: 22-37
Metaanalyse 29 Publikationen, 1'754 Erwachsene
Besserer Verlauf mit Lidocain intravenös
• weniger Schmerzen (Ruhe - 8,93 mm; Husten - 11,19 mm)
• weniger Morphin ( - 8,4 mg), weniger PONV (RR 0,71)
• weniger lang Ileus (Flatus - 7,62 h; Stuhl - 10,71 h)
• kürzere Hospitalisation (- 0,17 d)
Systemische Effekte 3 (2011)
• Wirkungsweise
• Chemische Struktur
–Ester und Amide
–Physikochemische Eigenschaften
• Zusätze
• Toxizität und Höchstdosen
Seite 8
Lidocain
Procain
Ester und Amide
Aromatische Gruppe Tertiäres Amin
Chloroprocain
N
N
Cl
Seite 9
Chloroprocain Halbwertszeit
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Bupi Lido Chloro
in v
ivo H
alb
wer
tsze
it
Min
ute
n
In vitro Halbwertszeit
• 11,2 sec mütterliches Plasma • 16,4 sec fetales Plasma • nach 90 sec nicht mehr nachweisbar
Kuhnert BR et al. Anesth Analg (1986) 65: 373-278
Vancouver
Tetracain
C N C C C
N
Topische Anästhesie und (historisch) Spinalanästhesie
Seite 10
Als Salze der Salzsäure gelöst
N N
H+
Lidocain
Cl-
Sonderfälle
• EMLA®
• Lidocain-CO2
• Chirocaine®
Physikochemische Eigenschaften
pKa = Säurekonstante: Starke Säure => viel freie Base => kurze Anschlagszeit
Mepivacain 7,6 / Bupivacain 8,1
Fettlöslichkeit: hoch => • größere Potenz Bupivacain/Lidocain
• lange Wirkung Bupivacain/Lidocain
• motorische Blockade Bupivacain/Ropivacain
Proteinbindung: hoch => langwirkend
Lidocain 64% / Bupivacain 95%
Seite 11
Medikament pKa Protein- Lipid- Dauer (25°) bindung löslichkeit
Procain 8,9 6% 0,02 kurz Chlorprocain 8,7 - 0,14 kurz Tetracain 8,5 76% 4,1 lang
Lidocain 7,9 64% 2,9 mittel Prilocain 7,9 55% 0,9 mittel Mepivacain 7,6 78% 0,8 mittel
Bupivacain 8,1 96% 27,5 lang Levobupivacain 8,1 96% 27,5 lang Ropivacain 8,1 94% 9 lang
Pipecolocylidid-Abkömmlinge
C R Substanz
C1 Mepivacain
C3 Ropivacain
C4 Bupivacain
Levobupivacain
N N
Seite 12
chirales Zentrum
C C
Stereoisomere • gleiche Summenformel • gleiche Strukturformel • andere Anordnung im Raum • wie rechte und linke Hände
Strukturisomere • gleiche Summenformel • andere Strukturformel
C - C - C OH-
OH
C - C - C
S-Enantiomere: weniger toxisch
Im Vergleich zu Bupivacain
• geringere Potenz, weniger kardiotoxisch • weniger lipophil (pKa und Proteinbindung gleich) • weniger motorische Blockade bei epiduraler Gabe • Vasokonstriktion (Haut länger, sonst eher kürzer)
S-Enantiomere: weniger toxisch
chirales Zentrum
C C Ropivacain ist reines (99,5%)
S - Enantiomer
Seite 13
C N
N
S-Enantiomere: weniger toxisch
Ropivacain
C N
N
S-Enantiomere: weniger toxisch
Levobupivacain
Seite 14
Santos AC et al. Anesthesiology (2001) 95: 1256-64
Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain
0 2 4 6 8
CC
Apnea
Hypo
Conv
Bupivacain
Levobupivacain
Ropivacain
Konzentration μg/ml
• Schafe • Infusion 0,5 mg/kg/min => Kreislauf- zusammenbruch
Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain
50 40
10 80
1010
14
86
30 40
30
Bupivacain
Lidocain
Ropivacain
Levobupivacain
Misserfolg Unterstützung Erfolg
Groban L et al. Anesth Analg (2001) 92: 37-43
Hunde Reanimation
Seite 15
Katastrophen verhindert man
dank einem besseren Fahrstil und
nicht mit neuen/besseren
Airbags/Medikamenten
Vermeiden von Unfällen
• Wirkungsweise
• Chemische Struktur
–Ester und Amide
–Physikochemische Eigenschaften
• Zusätze
• Toxizität und Höchstdosen
Seite 16
Adrenalinzusatz => tiefere Spiegel
0 1 2 3 4 5
Lidocain
450 mg
Prilocain
450 mg
Bupivacain
150 mg
Adrenalin
ohne Adrenalin
μg/ml
nach Covino BG
Van Obbergh LJ et al. Can J Anaesth (2003) 50: 593-8
Adrenalin 5 μg/ml
930
610
47
124
0 200 400 600 800 1000
C max
T maxmit A.
ohne A.min
μg/l
Ropivacain 0,2%
1 ml/kg kaudal
Seite 17
Cousins & Bridenbaugh
motor block
sensory block
Curatolo M et al. Anesthesiology (1997) 87: 785-94
Adrenalin - Pharmakodynamik
0
5
10
15
20
25
30
35
Stirn T1 T6 T9 L1 L4 S1
Hy
po
sen
siti
vit
ät
(% a
ller
Tes
ts)
*
*
*
* *
* Epiduraler SS L2/L3; L3/L4
Freiwillige
Placebo 20 ml NaCl Adrenalin 100 µg Clonidin 8 µg/kg
Seite 18
0 5 10 15
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Alter in Jahren
Wah
rsch
ein
lich
kei
t ei
ner
T
-Wel
len
-Erh
öh
un
g
Testdosis mit 1 μg/kg Adrenalin
Mauch J et al. Br J Anaesth
(2012) 108: 283-9
• 105 Kinder; 1 M- 16 J
• Sevofluran, N2O
• Adrenalin 1 μg/kg
(maximal 15 μg)
• Bupi 0,125% • Bupi-Adrenalin • Adrenalin
Adrenalin ja oder nein?
Neal JM (Seattle): Epinephrine and neural injury
Reg Anesth Pain Med (2003) 28: 124-34
• Die rückenmarksnahe Gabe von Adrenalin ist sicher:
Dafür sprechen Tierversuche und die große Erfahrung
beim Menschen.
• Die große klinische Erfahrung zeigt, dass Adrenalin
auch bei peripheren Blockaden sicher ist.
• Im Tierversuch kann Adrenalin eine toxische oder
mechanische Nervenschädigung verschlimmern.
Seite 19
Direkte Effekte auf die Blutgefäße "Intrinsische vasomotorische Eigenschaften"
Lido Mepi Bupi Ropi Prilo 2 0,75 0,5 0,50 0,25
0,05 2 0,25 1 1
0,5 0,025 0,75 * 0,05 0,01 0,25
+
- ?
Löfström JB: The effect of local anesthetics on the peripheral vasculature (Labat lecture) Reg Anesth (1991) 17: 1-11
„pH korrigiert“ - schneller
0 10 20 30 40 50
DiFazio (1986)
Redick (1987)
Chestnut (1989)
Stevens (1989)
Tackley & Coe (1988)
McMorland (1988)
Douglas (1986)
pH korrigiert
ohne Zusatz
Lido
Bupi
Anschlagszeit (unterschiedliche Endpunkte) Minuten
aus Norris MC: Obstetric Anesthesia (1993)
Chloro
Bupi
Bupi
Chloro
Chloro
Seite 20
Bromage PR: Epidural Analgesia (1978)
Der
mato
me
Lidocain CO2 => intensive Blockaden
Lidocain CO2 => intensive Blockaden
0
2
4
6
8
10
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Lidocain 2%
Lidocain 2% +
Bikarbonat
Lidocain CO2
Minuten
Gosteli P et al. Anesth Analg (1996) 81: 104-9
Seite 21
• Wirkungsweise
• Chemische Struktur
–Ester und Amide
–Physikochemische Eigenschaften
• Zusätze
• Toxizität und Höchstdosen
Toxischer Plasmaspiegel
intravasal
peritonsillär
interkostal, Bauchdecke
epidural
Plexusblockaden
subkutan
nach Braid DB et al. Br J Anaesth (1965) 37: 394-404
Seite 22
Resorption hängt von verschiedenen Faktoren ab
• 33,2 mg/kg Lidocain 0,08% mit Adrenalin + Bikarbonat (ca. 3 Liter!)
• 116 ml/Minute
800 mg Lidocain + 1 mg Adrenalin + 15 mmol NaBic in 1000 ml NaCl
Spitzenspiegel
• nach 5-17 h
• 2,3 μg/ml
Nordström H et al. Acta Anaesthesiol Scand (2005) 49:1487-90
Höchstdosen / Grenzdosen
Medikament mg/kg Erwachsene Lidocain (XylocainR) 5 / 7 m.A. 400/500 mg Mepivacain (ScandicainR) 5 / 7 m.A. 400/500 mg Prilocain 8-10 600 mg
Bupivacain (CarbostesinR) 2 150 mg Levobupivacain (ChirocaineR) 2
Ropivacain (NaropinR) 3-4 225-300 mg
Rosenberg PH et al. Reg Anesth Pain Med (2004) 29: 564-75
Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept.
Seite 23
Toxizität ist additiv
Lidocain und Bupivacain: Konvulsive Dosis bei der Ratte Spiegel DA et al. Anesth Analg (1992) 75: 922-8
identische Ergebnisse:
- Lidocain und Tetracain - kardiovaskuläre Toxizität
Lidocain und Bupivacain: Kreislaufzusammenbruch bei der Ratte Mets B et al. Anesth Analg (1992) 75: 611-4
Mischungen von Lokalanästhetika
Ziel: - Anschlagszeit und Wirkungsdauer optimieren - Toxizität vermindern (?)
Prilocain-Bupivacain: sehr günstig! - Toxizität wird fast ausschließlich durch Bupivacain bestimmt. Einziges Problem bei Prilocain ist Met-Hb. - Prilocain alkalinisiert Bupivacain. (pH Prilo 6,8; pH Bupi 5,8; pH Mischung 6,8)
Tryba M et al. Regional-Anaesthesie (1988) 4: 44-49
Chloroprocain-Bupivacain: unwirksam! (wie Chloroprocain allein) - pH der Mischung ist tief => Bupivacain wirkt nicht (Auch Morphin peridural wirke nach Chloroprocain kaum)
Seite 24
Lokalanästhetika-Toxizität
Na-Kanal-Blockade
Krämpfe
Hemmung hemmender Neurone
Arrhythmien
ZNS-Toxizität
• Krämpfe
• Koma
• Exitus (O2-Mangel!)
• Muskelzuckungen
• Tremor
• Somnolenz
• Sehstörungen
• Hörstörungen
Metallischer Geschmack => peripheres Phänomen
"Kleine Zeichen"
"Große Zeichen"
Seite 25
Zeichen der Intoxikation
Lokalanästhetikum auf dem Blutweg
Lokalanästhetikum auf dem Liquorweg
Krämpfe
Hemmung hemmender Neurone
Paralyse Koma
LA-Intoxikation: Therapie
1. Atemwege freihalten und O2-Gabe
2. Antikonvulsiva
Prophylaxe:
- langsame fraktionierte Injektion, repetitive Aspiration
- korrekte Technik, Ultraschall und beschränkte Dosis
- Prilocain und nicht Lidocain oder Mepivacain
- kontinuierliche Überwachung
- Thiopental (meist genügen 0,5-1 mg/kg)
- Propofol
- Benzodiazepine
Seite 26
Kardiale Toxizität
• Kardiodepression
• ventrikuläre Arrhythmien
Hauptsächlich ein Problem mit den langwirkenden Lokalanästhetika Bupivacain und Etidocain
Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine (editorial)
6 Fälle: 1x Etidocain, 5x Bupivacain
Albright GA. Anesthesiology (1979) 51: 285-7
.... fast-in-slow-out ....
Cardiotoxicity of local anesthetics - the plot thickens (editorial)
Marx GF Anesthesiology (1984) 60: 3-6
.... In conclusion, bupivacaine appears to be more
cardiotoxic than lidocaine, and this toxicity seems to
be aggravated by antecedent hypoxia-acidemia as well
as by pregnancy .....
.... a test dose containing epinephrine should be em-
ployed, the therapeutic dose should be fractionated,
and drugs and equipment for immediate treatment
of adverse effects always must be at hand ....
Seite 27
Schwangerschaft erhöht die Toxizität von Bupivacain
0 2 4 6 8 10
Stillstand
Atemstopp
Hypotension
Krämpfeschwanger
nicht schwanger
μg/ml
*
*
* p < 0.05
Morishima HO et al. Anesthesiology (1985) 63: 134-139
Der kardiozirkulatorische Kollaps (CC) folgt den ZNS-Symptomen (CNS)
3.7
1.6
7.1
3.6
0
2
4
6
8
Bupivacaine Lidocaine
CC/CNS dose
ratio
CC/CNS blood
level ratio
nach Morishima et al.
Seite 28
• Übliche Reanimationsmaßnahmen
• Zusätzlich:
LipovenösR/IntralipidR 20% 1ml/kg alle 3-5 Minuten, anschließend 0,25 ml/kg/min
Picard J: Lipid emulsion to treat overdose of local anaesthetic: the gift of the glob. Anaesthesia (2006) 61: 107-9
www.lipidrescue.org => 1,5 ml/kg
Kardiotoxizität: Therapie mit Lipid
Kardiotoxizität: Therapie mit Lipid
Ratte: Vorbehandlung mit Lipid vermindert Bupivacain-Toxizität Weinberg GL et al. Anesthesiology (1998) 88:1071-5
Hund: Bupivacainintoxikation: Lipid => 6/6 Erfolg; Placebo => 0/6 Weinberg G et al. RAPM (2003) 28: 198-202
Mensch: Fallberichte • Rosenblatt MA et al. Anesthesiology (2006) 105:217-8 • Litz RJ et al. Anaesthesia (2006) 61: 800-1 • Foxhall G et al. Anaesthesia (2007) 62: 516-8
Bupi Ropi
Levobupi
Seite 29
Lokalanästhetika sind neurotoxisch
"Repeated spinal": Nachblockade kann zu lokal exzessiv hohen Lokalanästhetika-Konzentrationen führen. => Empfehlung: Bei Versager das Verfahren ändern
"TNS": Nach über 40 Jahren Anwendung wurden passagere radikuläre Schmerzen als typische Komplikation von Lidocain intrathekal erkannt. => Empfehlung: Lidocain für die Spinalanästhesie vermeiden (Schneider M et al. Anesth Analg (1993) 76: 1154-7)
"Microcatheter": Die Renaissance der CSA hat gehäuft zu neuro- logischen Komplikationen geführt. Meist wurden exzessive Mengen Lidocain oder seltener Tetracain verwendet. => Empfehlung: für "single-shot" übliche Dosen nicht überschreiten
(Rigler ML et al. Anesth Analg (1991) 72: 275-81)
Seite 30
Cauda-equina-Syndrom nach akzidenteller totaler Spinalanästhesie mit 2% Lidocain
72 ml über 5 Stunden infundiert
Lee DS et al. J Clin Anesth (1998) 10: 66-9
Cauda-equina-Syndrom nach Spinalanästhesie mit Lidocain 5% hyperbar
a review of six cases of cauda equina syndrome reported to the Swedish Pharmaceutical Insurance 1993-1997.
Loo CC et al. Acta Anaesthesiol Scand (1999) 43: 371-9
Lokalanästhetika sind neurotoxisch
Lambert LA et al. Anesthesiology (1994) 80: 1082-93
Compound action potential
Testlösung
elektrische Stimulation
Lokalanästhetika sind neurotoxisch
Seite 31
Medikament 15 Minuten 2-3 Stunden am anderen Exposition waschen Morgen
Ringer 109% 105% 27%
5,0% Lidocain 0% 0% 0%
1,5% Lidocain 0% 67% 28%
7,5% Glukose 89% 107% 46%
0,75% Bupivacain 0% 76% 44%
0,5% Tetracain 0% 0% 0%
0,06% Tetracain 0% 93% 64%
Lambert LA et al. Anesthesiology (1994) 80: 1082-93
Lokalanästhetika sind neurotoxisch
Für Augenärzte schon lange ein bekanntes Phänomen:
=> Augenmuskelparesen nach Injektion in die Muskeln
• Hogan Q et al.: Local anesthetic myotoxicity: A case and review. Anesthesiology (1994) 80: 942-7
• Zink W et al.: Local anesthetic myotoxicity.
Reg Anesth Pain Med (2004) 29: 333-40.
.
Beispiel: M. sternocleidomastoideus nach versuchter kontinuierlicher interskalener Blockade:
• Degeneration, Regeneration • Entzündliche Veränderungen
Mechanismus unbekannt.
Bupivacain ist myotoxisch
Seite 32
Zink W et al. Anesth Analg (2005) 101: 548-54
0
20
40
60
80
100
Control Ropi Bupi
0
1
2
3
• Femorale Katheter
• Schweine; Nevenstimulator
• Bupi 0,5% oder Ropi 0,75%
• Infusion 0,25% oder 0,375%
% Schaden
Bupivacain ist myotoxisch
Lokalanästhetika => Knorpel
Postarthroskopische Gleno-humerale Chondrolyse
25/27 Bupivacaine intraartikulär
Seite 33
Lokalanästhetika => Knorpel
Stueber T et al. EJA (2014) 31: 640-5
Studie mit humanen Chondrozyten Bupivacain und Ketamin => konzentrationsabhängige Zytotoxizität
Morphin und Dexamethason => keine toxische Wirkung
• Methämoglobin
• reine S-Enantiomere
• neurotoxisch (TNS)
• myotoxisch
• sehr kurze Halbwertszeit
• viel sensorische Blockade
• nicht für einen i.v.-Block
• Prinzip von EMLA®