Linea di ricerca “Sviluppo e validazione di

Linea di ricerca

“Sviluppo e validazione di

tecniche innovative”

Linea di ricerca 4

“Sviluppo e validazione di tecniche innovative”

L’innovazione in sanità non è costituita solo da nuovi farmaci, ma anche dall’introduzione di

tecnologie sanitarie, intese come attrezzature, dispositivi medici, sistemi diagnostici, procedure

mediche e chirurgiche e percorsi assistenziali finalizzati alla promozione della salute,

prevenzione e diagnosi della malattia, e alla riabilitazione e gestione dei pazienti. Come per i

farmaci, anche l’introduzione di tecnologie nella pratica clinica deve essere sostenuta da

ricerche, secondo un processo di valutazione detto Health Technology Assessment (HTA), che

prevede la valutazione di più dimensioni quali l’efficacia, la sicurezza, i costi, l’impatto sociale e

organizzativo della nuova tecnica.

La ricerca effettuata in questo ambito presso l’Azienda Ospedaliero‐Universitaria di Parma

comprende, tra l’altro, studi relativi all’impiego di cellule staminali, valutazioni di tecniche

innovative di imaging per lo studio di diverse patologie, valutazione di metodiche diagnostiche

per la diagnosi delle infezioni, e applicazione di tecniche di genomica mirate alla gestione

personalizzata di patologie rilevanti.

PIANO DIPARTIMENTALE DELLE ATTIVITA’ DI RICERCA 2013‐2015

Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Estensione dell’utilizzo di tecniche già in uso per l’assistenza di pazienti critici UO coinvolte della AOU di Parma 1. ACN ‐ Cardiochirurgia (UO)

Descrizione attività Come per i farmaci, anche l’introduzione di tecnologie nella pratica deve essere sostenuta da ricerche effettuate a diversi livelli, seguendo le varie fasi del processo definito “Health Technology Assessment”. Anche la decisione di applicare tecniche già in uso a tipologie di pazienti diverse da quelle per cui erano state testate deve essere supportata da studi clinici. L’interesse del team di ricerca si è focalizzato in particolare su due tecniche già utilizzate in cardiochirurgia: a) L'ecografia si è rilevata uno strumento utile per i clinici che si occupano della cura dei pazienti in condizioni critiche. Il team di ricerca ha pubblicato su riviste internazionali lavori originali di ricerca sull’impiego degli ultrasuoni per gli accessi vascolari e sulla valutazione della perfusione splancnica. Nel prossimo triennio il team intende focalizzare la ricerca sulle tecniche di scelta per gli accessi vascolari e per la diagnosi delle complicanzei. L’intento del gruppo di ricerca è anche quella di valutare se l’ecografia polmonare può rappresentare una valida alternativa alla radiografia del torace nel postoperatorio dei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. Infine si intende sviluppare delle metodiche di monitoraggio emodinamico non invasivo alternative al cateterismo in arteria polmonare mediante l’impiego di tecniche ecocardiografiche e di ecografia color‐Doppler splancnica (milza, rene, fegato, intestino). b) L’ECLS (Extracorporeal life support) è una tecnica temporanea di supporto cardiopolmonare che viene utilizzata nei pazienti con insufficienza cardiaca e/o respiratoria acuta grave potenzialmente reversibile ma refrattaria al trattamento interventistico e medico convenzionale massimale.. Questa tecnica è attualmente utilizzata in cardiochirurgia per il trattamento di forme gravi di insufficienza cardiaca postcardiotomy. I pazienti in arresto cardiaco e/o in shock cardiogeno refrattario sono possibili candidati a questa tecnica di supporto circolatorio. Si tratta di condizioni estreme e di situazioni cliniche per le quali i criteri di inclusioni sono strettissimi e richiedono un elevato know‐out della equipe medica. Il gruppo di ricerca ha effettuato negli anni attività di ricerca volta ad identificare strategie terapeutiche a cura di pazienti con sindrome coronarica acuta che in casi particolari possono diventare candidati per questa tecnica innovativa. Nei prossimi anni si intende valutare la sicurezza e l'efficacia del supporto ECLS nei pazienti con shock cardiogeno (non post‐cardiotomy). Obiettivi 2013‐2015 1) Valutare quale tecnica ecografica (long versus short axis) garantisce un maggior numero di successi nel cateterismo della vena succlavia 2) Valutare l'accuratezza della radiografia del torace e dell'ecografia transtoracica nel determinare la posizione della punta del catetere venoso centrale 3) Valutare se l’ecografia polmonare può essere una valida alternativa alla radiografia del torace 4) Correlare i dati emodinamici invasivi del cateterismo in arteria polmonare con i dati emodinamici derivati dallo studio ecocardiografico di routine e con ecografia color‐Doppler splancnica 5) Valutare la fattibilità, l’efficacia, la sicurezza del supporto ECLS nei pazienti con shock cardiogeno e/o in arresto cardiaco.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Corradi F, Brusasco C, Vezzani A, Palermo S, Altomonte F, Moscatelli P, Pelosi P. Hemorrhagic shock in polytrauma patients: early detection with renal Doppler resistive index measurements. Radiology. 2011 Jul;260(1):112‐8. 2. Vezzani A, Brusasco C, Palermo S, Launo C, Mergoni M, Corradi F. Ultrasound localization of central vein catheter and detection of postprocedural pneumothorax: an alternative to chest radiography. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):533‐8. 3. Vezzani A, Manca T, Vercelli A, Braghieri A, Magnacavallo A. Ultrasonography as a guide during vascular access procedures and in the diagnosis of complications. Journal of Ultrasound. Dec 2013, 16: 4;161‐170 4. Comelli I, Vignali L, Rolli A, Lippi G, Cervellin G. Achievement of a median door‐to‐balloon time of less than 90 minutes by implementation of organizational changes in the 'Emergency Department to Cath Lab' pathway: a 5‐year analysis. J Eval Clin Pract. 2012 Aug;18(4):788‐92. 5. Manari A, Ortolani P, … , Vignali L, … , Marzocchi A. Clinical impact of an inter‐hospital transfer strategy in patients with ST‐elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty: the Emilia‐Romagna ST‐segment elevation acute myocardial infarction network. Eur Heart J. 2008 Aug;29(15):1834‐42.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Antonella Vezzani, Tullio Manca, Filippo Benassi, Bruno Borrello, Andrea Agostinelli, Francesco Nicolini, Luigi Vignali, Emilia Solinas, Tiziano Gherli


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Applicazioni cliniche innovative di cellule staminali mesenchimali adulte autologhe isolate da lipoaspirato

UO coinvolte della AOU di Parma 1. BCH ‐ Chirurgia della cute e degli annessi mininvasiva, rigenerativa e plastica (SSD)

2. BCH ‐ Clinica Ortopedica (UO)

3. BCH ‐ Chirurgia Vascolare (UO) 4. BCH ‐ Urologia (UO)

Descrizione attività L’osteoartrosi del ginocchio (OA) è probabilmente, tra gli adulti, la principale causa di disabilità funzionale nei paesi industrializzati, con un’incidenza di 2400 affetti su 1 milione di persone all’anno. L’OA è una patologia caratterizzata da degenerazione della cartilagine articolare, riassorbimento della matrice, formazione di fissurazioni fino a perdita totale della superficie articolare interessata. La degradazione di questi tessuti esita in algie, edema e rigidità articolare. L’arteriopatia obliterante cronica ostruttiva con ischemia critica (IC) è una patologia ad alta morbilità e mortalità; il tasso di amputazione in pazienti con IC è di 1000 per milione di popolazione per anno in Europa. Il 35% dei pazienti con IC non è candidabile alla rivascolarizzazione per l’alto rischio operatorio dovuto alle comorbilità cardiorespiratorie e metaboliche e per la gravità ed estensione della patologia ostruttiva arteriosa, pertanto per questi pazienti sono necessari degli approcci terapeutici nuovi ed alternativi. L’incontinenza urinaria da stress occorre nel 5‐69% delle donne e nel 1‐39% degli uomini, limitando significativamente la qualità di vita dei Pazienti affetti. Il tessuto adiposo rappresenta un’abbondante e accessibile riserva di cellule staminali adulte che si possono differenziare verso diverse linee cellulari. Se comparate con le cellule staminali mesenchimali derivate da midollo osseo (BM), le ADSCs sono ugualmente capaci di differenziarsi in cellule e tessuti di origine mesodermica. Poiché il tessuto adiposo nell’uomo è pressoché ubiquitario e facilmente ottenibile in larga quantità (in anestesia locale) con un minimo discomfort del paziente, può rappresentare un’ottima alternativa come risorsa di cellule staminali nell’adulto per la rigenerazione e la bioingegneria dei tessuti mesenchimali. Infatti, le cellule ottenute dall’adipe umano attraverso liposuzione possono differenziarsi in cellule condrogeniche, osteogeniche, miogeniche ed angiogeniche. Oltretutto, il numero di ADSCs disponibile per la procedura è circa 20000 volte maggiore rispetto al numero di cellule ottenibile da BM. Al presente, il team di ricerca ha provveduto ad isolare e caratterizzare (tramite citofluorimetria) le ADSCs, valutandone altresì il numero medio, caratteristiche e vitalità; sono state inoltre estensivamente caratterizzate le loro proprietà differenziative in vitro verso numerose linee cellulari. Le attività del team per il triennio 2013‐2015 riguardano l’utilizzo di cellule staminali autologhe isolate da lipoaspirato (ADSCs) per il trattamento sperimentale delle tre patologie summenzionate (osteoartrosi di ginocchio, ischemia critica degli arti inferiori e incontinenza urinaria da stress. Obiettivi 2013‐2015 Nel triennio il team opererà per ottenere informazioni e dati utili per espandere le conoscenze sulle proprietà differenziative, rigenerative e terapeutiche delle ADSCs in studi umani, informazioni, al momento, largamente mancanti.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Scanarotti C, Bassi AM, … , Raposio E. Neurogeniccommitted human pre‐adipocytes express CYP1A isoforms. Chem Biol Interact. 2010 Mar 30;184(3):474‐83. 2. Coradeghini R, Guida C, … , Raposio E. A comparative study of proliferation and hepatic differentiation of human adipose‐derived stem cells. Cells Tissues Organs. 2010;191(6):466‐77. 3. Aluigi MG, Coradeghini R, … , Raposio E. Pre‐adipocytes commitment to neurogenesis 1: preliminary localisation of cholinergic molecules. Cell Biol Int. 2009 May;33(5):594‐601. 4. Raposio E, Guida C, … , Santi PL. In vitro polydeoxyribonucleotide effects on human pre‐adipocytes. Cell Prolif. 2008 Oct;41(5):739‐54. 5. Raposio E. Tissue Engineering and Plastic Surgery. Rosendale Books, UK, 2012.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Edoardo Raposio, Francesco Ceccarelli, Pietro Cortellini, Pierfranco Salcuni, Filippo Calderazzi, Alessandro DeTroia, Stefania Ferretti

Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca Laboratori chirurgia della cute e annessi e il laboratorio di Day Surgery per la raccolta delle cellule staminali. Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca n.1 Laminar Flow Cabinet 1200 FLO, Nuova F.I.M.S., Concorezzo (MI), Italy n.1 Centrifuge MPW 223, Johnson & Johnson Medical SpA, Pomezia (RM) , Italy n.1 Shaker Multi Reax, Heidolph Instruments Italia srl, Milano, Italy n.1 Coleman Adipose Tissue Aspiration Kit (7 cannules), Johnson & Johnson Medical SpA, Pomezia (RM), Italy n.1 Flow Cytofluorimetry FACSCanto, Beckton Dickinson, USA n.1 Celltibator incubator, Medi‐Khan, USA n.1 LipoKit cell‐isolation set, Medi‐Khan Europe, Milano (Italy)


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: La chemioterapia e i danni al DNA valutati in immunofluorescenza (γ‐H2AX foci)

UO coinvolte della AOU di Parma 1. IPL ‐ Diagnostica Ematochimica (UO) 2. GOE ‐ Oncologia Medica (UO) Altre UO 1. U.O.C. Patol Clin Tossicologia e Diagnostica Avanzata ‐ AUSL Modena

2. UO Laboratorio Analisi Chimico Cliniche AOU Policlinico Modena

Descrizione attività Sia chemioterapia (farmaci citostatici) che radioterapia (radiazioni ionizzanti) sono in grado di indurre quali agenti esogeni la comparsa innaturale di rotture del doppio filamento del DNA (DSB). Al momento, il test per la valutazione in immunofluorescenza delle rotture al DNA viene utilizzato, in alcuni paesi europei, per predire il danno indotto da radiazioni ai fini di una terapia personalizzata. L’effetto indotto dai chemioterapici in termini di DSB non è ancora stato indagato. Il team intende pertanto valutare l’entità di DSB nei linfociti periferici dei pazienti affetti da tumori solidi avanzati ed ematologici sottoposti a trattamento con diversi farmaci chemioterapici o con un farmaco "biologico". Obiettivi 2013‐2015 Valutare con il saggio in immunofluorescenza γ‐H2AX foci il grado di danneggiamento e successiva riparazione del DNA conseguente a trattamento con chemioterapici in pazienti oncologici con valutazione comparativa dei risultati ottenuti al tempo 0,1 e 2 del trattamento chemioterapico. Valutare attraverso i risultati del follow‐up clinico‐strumentale dei pazienti se il danno al DNA indotto dai chemioterapici e la sua conseguente riparazione o non‐riparazione sia in grado di predire alterazioni cellulari patologiche sfavorevoli o, per paradosso, un più alto tasso di risposta alla chemioterapia.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1: Danese E, Montagnana M, … , Lippi G, Guidi GC. The role of resistin in colorectal cancer. Clin Chim Acta. 2012 Apr 11;413(7‐8):760‐4. 2. Lippi G, Brocco G, Guidi GC. The appropriateness of colorectal cancer screening by faecal occult blood tests. Am J Gastroenterol. 2008;103:800‐1. 3. Franchini M, Montagnana M, Favaloro EJ, Lippi G. The bidirectional relationship of cancer and hemostasis and the potential role of anticoagulant therapy in moderating thrombosis and cancer spread. Semin Thromb Hemost. 2009;35:644‐53. 4. Negri FV, Bozzetti C, … , Ardizzoni A. PTEN status in advanced colorectal cancer treated with cetuximab. Br J Cancer. 2010 Jan 5;102(1):162‐4. 5. Negri FV, Campanini N, … , Ardizzoni A. Biological predictive factors in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):143‐7. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Giuseppe Lippi, Chiara Bonaguri, Annalisa Russo, Rosanna Perini, Andrea Ardizzoni, Sebastiano Buti Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca Laboratorio di Diagnostica Ematochimica – AOU PARMA Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca Le strumentazioni utilizzate sono quelle già in dotazione presso la S.S.U.O. Diagnostica delle Malattie Autoimmuni. Per le specifiche innovative determinazioni previste i reattivi dedicati vengono acquisiti con fondi stanziati per la ricerca.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Tolleranza e ricostituzione immunitaria nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore familiare incompatibile

UO coinvolte della AOU di Parma 1. GOE ‐ Ematologia e C.T.M.O. (UO) 2. GOE ‐ Trapianti di midollo osseo e cellule staminali

emopoietiche (SSD)

Descrizione attività L’interesse nell’impiego di donatori famigliari incompatibili deriva dalla considerazione che virtualmente tutti i pazienti candidati al trapianto possono beneficiare di questa procedura terapeutica indipendentemente dalla disponibilità di un donatore HLA‐identico in famiglia o nell’ambito dei registri internazionali dei donatori volontari o delle banche di sangue cordonale. Di fondamentale importanza nel superamento della barriera dell’istoincompatibilità sono stati gli studi nel modello murino, che hanno dimostrato come l’infusione di una megadose (10 volte superiore al convenzionale) di cellule staminali CD34+ incompatibili T‐depletate consentisse l’attecchimento con ricostituzione ematopoietica full‐donor nella quasi totalità degli animali trattati. Il meccanismo con cui le cellule staminali ematopoietiche CD34+ superano la barriera immunitaria presentata dai linfociti del ricevente coinvolge specifiche cellule regolatorie dotate di attività veto mediata da meccanismi che coinvolgono il TNF alpha. Attraverso questo meccanismo veto, le cellule CD34+ sono in grado di eliminare specificatamente T linfociti del ricevente diretti contro antigeni del donatore ma risparmiando altre popolazioni T linfocitarie, tolleranti, che possono risultare utili nella prevenzione anti‐infettiva post‐trapianto. L’utilizzo di megadosi di cellule CD34+ previene la GvHD grazie all’esiguo numero di T linfociti presenti nell’inoculo ma comporta un lento recupero del sistema immunitario con rischio di infezioni opportunistiche. Dopo condizionamento solo chemioterapico (senza TBI) si osserva in genere migliore ricostituzione immunitaria e ridotta tossicità trapianto‐correlata ma, nel setting del trapianto incompatibile, si potrebbe nuovamente riproporre il problema del rigetto se l’inoculo venisse T‐depletato o quello della GvHD qualora si infondessero cellule non sottoposte a T deplezione. Un approccio intermedio potrebbe essere quello di infondere, dopo regime RIC, cellule staminali sottoposte a deplezione negativa delle CD34+ mediante eliminazione dei T linfociti esprimenti la catena alfa/beta del T cell receptor. In questo modo, il trapianto contiene cellule CD34+ , progenitori CD34 negativi, cellule NK, linfociti gamma/delta e cellule dendritiche garantendo attecchimento in assenza di GvHD e minima tossicità. Obiettivi 2013‐2015 I principali obiettivi sono di valutare l’efficacia di una innovativa strategia basata sulla combinazione di: a) “megadose” di cellule staminali ematopoietiche mobilizzate mediante G‐CSF da donatori famigliari incompatibili per un aplotipo (aploidentici) e sottoposte a T deplezione mediante anticorpi anti‐catena alfa/beta del TCR e anti‐CD19 per indurre un attecchimento stabile donor‐type senza graft‐vs‐host disease (GvHD) in assenza di immunosoppressione post‐trapianto (tolleranza); b) regime di condizionamento solo chemioterapico per ridurre la tossicità; c) infusione di graft ricco in T linfociti gamma/delta e NK per mantenere un effetto graft‐vs‐leukemia in assenza di GvHD e una rapida ricostituzione immunologica anti‐infettiva.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Aversa F, Martelli MF, Velardi A. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with a megadose T‐cell‐depleted graft: harnessing natural and adaptive immunity. Semin Oncol. 2012 Dec;39(6):643‐52 2. Di Ianni M, Falzetti F, … , Aversa F, Martelli MF. Tregs prevent GVHD and promote immune reconstitution in HLA‐haploidentical transplantation. Blood. 2011 Apr 7;117(14):3921‐8 3. Aversa F. Setting the standard in T‐cell‐depleted haploidentical transplantation and beyond. Best Pract Res Clin Haematol. 2011 Sep;24(3):325‐9 4. Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults: experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant. 2008 Mar;41(5):473‐81. 5. Kang Y, Chao NJ, Aversa F. Unmanipulated or CD34 selected haplotype mismatched transplants. Curr Opin Hematol. 2008 Nov;15(6):561‐7 Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Franco Aversa, Lucia Prezioso, Sabrina Bonomini, Nicola Giuliani Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca ‐ Laboratorio di cellule staminali dell'U.O. di Ematologia e C.T.M.O. ‐ Laboratorio di Ematologia ‐ Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale‐ Università degli Studi di Parma Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca CAPPA A FLUSSO LAMINARE E INCUBATORI CELLULARI CITOFLUORIMETRO SEPARATORE MAGNETICO CELLULARE CLINIMACS TERMOCICLATORE ICYCLER PER PCR QUALITATIVA E QUANTITAVIVA Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca medico libero‐professionista, contrattista U.O. Ematologia e CTMO biotecnologa, borsista U.O. di Ematologia e CTMO


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Medicina genomica personalizzata UO coinvolte della AOU di Parma 1. GOE ‐ Genetica Medica (UO) 2. GOE ‐ Oncologia Medica (UO) 3. ACN ‐ Cardiologia (UO) 4. ACN ‐ Nefrologia (UO)

Descrizione attività I recenti miglioramenti nella tecnologia di sequenziamento del DNA (Massive Parallele Sequencing o Next Generation Sequencing) hanno permesso di definire nuovi scenari fra l'associazione di varianti genetiche con patologie eredo‐familiari o in cui la genetica gioca un ruolo importante nella suscettibilità di malattia; tutto questo ha generato un grande ottimismo nell’ambito clinico ai fini di una “medicina genomica personalizzata”. Nonostante le ragguardevoli dimensioni del genoma umano diploide (circa 6 GigaBasi), le tecniche moderne di sequenziamento permettono la sua completa lettura ed interpretazione nell’arco di circa un mese. Il risultato ottenuto, tuttavia, non è di semplice comprensione ai fini immediatamente clinici perché non tutte le varianti del DNA (in termini di sequenza o di struttura) hanno una rilevanza in tal senso, ma possono essere semplicemente delle variazioni silenti private o non patologiche. Per questo motivo le tecniche di sequenziamento massivo puntano su una dimensione di genoma che sia “clinicamente gestibile” e cioè puntano all’analisi dell’esoma (Exome Sequencing). Questo permette di ottenere risultati che definiscono un rischio genetico e clinico in maniera più esaustiva permettendo un approccio alla patologia del paziente personalizzata. Obiettivi 2013‐2015 1. Infarto del miocardio: ‐ Identificare i determinanti genetici ‐ ridefinire la prognosi sulla base delle nuove conoscenze ‐ permettere la stratificazione del rischio di comparsa della patologia ‐ personalizzare il trattamento farmacologico 2. Rigetto in seguito a trapianto di rene ‐ Caratterizzazione dal punto di vista genetico/immunofenotipico ‐ personalizzare il trattamento farmacologico 3. Pazienti affetti da neoplasia polmonare ‐Individuare i geni alla base della differente risposta a farmaci biologici al fine di personalizzare la terapia

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Negri FV, Musolino A, Naldi N, Bortesi B, … , Neri TM, Ardizzoni A. Role of immunoglobulin G fragment C receptor polymorphism‐mediated antibody‐dependant cellular cytotoxicity in colorectal cancer treated with cetuximab therapy. Pharmacogenomics J. 2013 Jan 8. 2. Lyons PA, Rayner TF, … , Martorana D, … , Smith KG. Genetically distinct subsets within ANCA‐associated vasculitis. N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):214‐23 3. Martorana D, Maritati F, … , Bonatti F, … , Neri TM, Vaglio A. PTPN22 R620W polymorphism in the ANCA‐associated vasculitides. Rheumatology (Oxford). 2012 May;51(5):805‐12 4. Musolino A, Naldi N, Bortesi B, Pezzuolo D, Capelletti M, Missale G, Laccabue D, Zerbini A, Camisa R, Bisagni G, Neri TM, Ardizzoni A. Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab‐based therapy in patients with HER‐2/neu‐positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 10;26(11):1789‐96. 5. Stitziel NO, Fouchier SW, … , Ardissino D, … , Hovingh GK; for the National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project. Exome Sequencing and Directed Clinical Phenotyping Diagnose Cholesterol Ester Storage Disease Presenting as Autosomal Recessive Hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Sep 26. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Davide Martorana, Tauro M.Neri, Francesco Bonatti, Michele Reina, Andrea Ardizzoni, Nadia Naldi, Beatrice Bortesi, Antonino Musolino, Marcello Tiseo, Diego Ardissino, Nicola Marziliano Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca UO Genetica Medica‐SSUO Genetica Molecolare e Citogenetica UO Oncologia UO Cardiologia UO Nefrologia Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca UO GENETICA MEDICA: Sequenziatore DNA Real‐Time PCR UO ONCOLOGIA Sequenziatore nuova generazione Nanodrop Pyrosequencing High Resolution Melting Real‐Time PCR UO CARDIOLOGIA Estrattore automatico di DNA Sequenziatore DNA Real‐Time PCR Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca Contratto Libero Professionale‐UO Cardiologia Borsa di studio‐UO Cardiologia Assegno di ricerca‐ UO Genetica Medica Contratto libero professionale‐ UO Oncologia Borsa di studio‐UO Nefrologia Altri prodotti attinenti alla linea di ricerca Le unità coinvolte partecipano a studi nazionali ed internazionali preclinici e clinici.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Neuroanatomia funzionale nella Malattia di Parkinson: ruolo dell’imaging

UO coinvolte della AOU di Parma 1. DGR ‐ Geriatria (UO) 2. DGR ‐ Clinica Geriatrica (UO) 3. LRX ‐ Medicina Nucleare (UO) Altre UO 1. NatBrainLab, Department of Neuroimaging, Institute of Psychiatry, King’s College London

Descrizione attività Progressi significativi sono stati fatti verso la comprensione della neurobiologia della Malattia di Parkinson (MP) e la sua progressione. Alcuni autori hanno proposto stadi neuropatologici basati sulla riconoscibile ampiezza topografica delle lesioni dei corpi di Lewy. Queste importanti ricerche possono aiutare a comprendere non solo la progressione dei sintomi motori, ma anche il coinvolgimento di altri domini clinici, quali le capacità cognitive e il comportamento. La correlazione tra l’estensione neuropatologica della malattia e gli stadi clinici rimane però difficile da stabilire. Le indagini di neuroimaging ‐ risonanza magnetica (RM), tomografia ad emissione di positroni (PET) e la tomografia computerizzata ad emissione di fotoni singoli (SPECT) ‐ potrebbero contribuire a colmare questa lacuna fornendo evidenze in vivo dell’estensione della malattia. Negli ultimi decenni, numerosi studi hanno dimostrato miglioramenti nella sensibilità delle tecniche di neuroimaging nella diagnosi di MP e per ottenere un marcatore surrogato di progressione di malattia. Obiettivi 2013‐2015 La trattografia potrebbe costituire una tecnica preziosa per ottenere la caratterizzazione dei sottotipi di MP, in quanto è stato dimostrato che permette di rappresentare i percorsi dopaminergici, e potrebbe consentirci di unificare le caratteristiche cliniche, il comportamento e la neuroanatomia funzionale di pazienti con MP. Si propone una rappresentazione schematica di possibili sottotipi isolati della MP, che potrebbero essere caratterizzati dalla DAT‐SPECT e dalla trattografia in termini di estensione della compromissione neuroanatomica cerebrale. La precisa definizione della neuroanatomia funzionale dei sottotipi della Malattia di Parkinson permetterà di determinare con esattezza l’efficacia e gli effetti collaterali dei farmaci dopaminergici.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Lauretani F, Maggio M, Silvestrini C, Nardelli A, Saccavini M, Ceda GP. Parkinson's disease (PD) in the elderly: an example of geriatric syndrome (GS)? Arch Gerontol Geriatr. 2012 Jan‐Feb;54(1):242‐6. 2. Lauretani F, Maggio M, Silvestrini C, Nardelli A, Saccavini M, Ceda GP. Parkinson's disease in older adults: a new scenario for this old actor? J Am Geriatr Soc. 2010 May;58(5):982‐4. 3. Lauretani F, Maggio M, Nardelli A, Saccavini M, Ceda G. Should 3,4‐dihydroxy‐L‐phenylalanine be used routinely in vascular Parkinson? J Am Geriatr Soc. 2008 Oct;56(10):1977‐8. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Fulvio Lauretani, Marcello Maggio, Anna Nardelli, Gian Paolo Ceda, Livia Ruffini Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca MRI Software per trattografia DAT‐SPECT


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Valutazione dell'artropatia emofilica con ecografia

UO coinvolte della AOU di Parma 1. FMP ‐ Gestione e organizzazione funzione hub emofilia (SS UO)

Altre UO 1. Centri Emofilia di ‐ IRCCS Gaslini Genova ‐ IRCCS Policlinico ‐ Milano ‐ Università Federico II Napoli ‐ AOU Careggi Firenze ‐ Policlinico Umberto I Roma ‐ AO Policlinico di Bari ‐ AOU Bologna

Descrizione attività L'artropatia emofilica è una delle principali complicanze legate all'Emofilia. La diagnostica per immagini tradizionale, basata sulla radiologia convenzionale, anche se affinate dalla tecnica digitale, oppure basata sulle moderne e sofisticate tecniche di risonanza magnetica non soddisfano le esigenze di una diagnosi precoce o di un prolungato follow‐up dell'artropatia emofilica. La radiologia convenzionale non è in grado di mettere in evidenza le alterazioni dei tessuti molli articolari, mentre la RMN non è facilmente disponibile nella nostra realtà ospedaliera, inoltre nei pazienti pediatrici richiede sedazione. Per tali motivi, riteniamo che la ultrasonografia possa svolgere un ruolo importante nella diagnostica precoce delle alterazioni articolari dei nostri emofilici. Insieme agli altri Centri Emofilia Italiani ci si è proposti di sviluppare e validare un insieme di criteri ecografici per la valutazione della presenza e della gravità delle alterazioni articolari di gomito, ginocchio, caviglia in confronto con le scale di valutazione clinica, radiografica e/o RM in pazienti sia adulti che pediatrici. Un riscontro precoce dell’artropatia attraverso lo sviluppo e la validazione della scala HEAD‐US consente una terapia sostitutiva personalizzata, volta a prevenire o ridurre danni articolari altrimenti irreversibili e conseguente terapia chirurgica sia negli adulti che nei bambini con emofilia Obiettivi 2013‐2015 Proseguire e terminare l'arruolamento dei pazienti nello studio "Artropatia da Emofilia ed Ecografia: sviluppo e prima validazione della scala di valutazione semplificata HEAD‐US (Haemophilia Early Arthropathy Detection with UltraSound)" ed effettuare l'analisi dei dati. Inoltre ci proponiamo di collaborare con gli altri centri emofilia italiani partecipando a studi multicentrici nazionali che intendono utilizzare la scala ecografica HEAD‐US per confrontare la prevalenza dell'artropatia nell'emofilia A e B. Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Martinoli C, Della Casa Alberighi O, … , Tagliaferri A, … , Morfini M. Development and definition of a simplified scanning procedure and scoring method for Haemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound (HEAD‐US)". Thromb Haemost. 2013 Jun 4;109(6):1170‐9. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Gianna Franca Rivolta, Annarita Tagliaferri


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo : Analisi dell’aria espirata in presenza di noduli polmonari

UO coinvolte della AOU di Parma 1. NPS ‐ Medicina del Lavoro e Tossicologia Industriale (UO)

2. LRX ‐ Radiologia (UO)

3. ACN ‐ Pneumologia ed endoscopia toracica (UO) 4. BCH ‐ Chirurgia Toracica (UO) 5. GOE ‐ Oncologia Medica (UO)

Descrizione attività Il tumore polmonare è la principale causa di morte per cancro, a causa delle difficoltà connesse alla diagnosi precoce, alla presenza di metastasi al momento della diagnosi e per la scarsa risposta alla chemioterapia. La prognosi sarebbe migliore se il tumore venisse identificato quando è la resezione chirurgica è efficace. L’analisi dell’aria espirata ha grandi potenzialità diagnostiche, ma la sua utilità è limitata dalla mancanza di un idoneo sistema che consenta un campionamento frazionato dell’aria esalata, con isolamento della sola aria alveolare, l’unica che contiene composti organici volatili di interesse clinico. Il team da anni si occupa della validazione dell'aria espirata, sia in fase gassosa che in fase di vapore condensato, al fine di un trasferimento della metodica all'ambito assistenziale. Nel triennio in oggetto, le ricerche saranno volte, in particolare, a sviluppare un nuovo sistema in grado di campionare selettivamente ed in modo automatico l'aria alveolare per caratterizzare i pazienti con tumore polmonare e per distinguerli da quelli con altre patologie polmonari. L'identificazione di pattern specifici per tali patologie potrebbe rivelarsi molto utile per la diagnosi precoce e per valutare l'efficacia della terapia. Obiettivi 2013‐2014 La ricerca intende validare un nuovo approccio molecolare nella valutazione del rischio neoplastico polmonare, che potrebbe permettere una più agevole identificazione di soggetti ad alto rischio, per poter meglio pianificare strategie di prevenzione. In particolare, specifici obiettivi sono: ‐ L'elaborazione di protocolli standardizzati per la raccolta dell'aria espirata ‐ L'identificazione di un pattern di indicatori nell'aria espirata in grado di essere sufficientemente specifici e sensibili per escludere la neoplasia polmonare in casi clinici/radiologici

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Goldoni M, Corradi M, … , Mutti A. Concentration of exhaled breath condensate biomarkers after fractionated collection based on exhaled CO2 signal. J Breath Res. 2013 Mar;7(1):017101. 2. Goldoni M, Acampa O, … , Corradi M, … , Mutti A. Inter‐ and intra‐subject variability of kinetics of airway exhalation and deposition of particulate matter in indoor polluted environments. Int J Hyg Environ Health. 2012 Apr;215(3):312‐9. 3. Corradi M, Poli D, … , Carbognani P, … , Casalini A, … , Mutti A. Early molecular diagnosis of lung cancer: a method to rule out the disease. G Ital Med Lav Ergon. 2011 Jul‐Sep;33(3 Suppl):92‐5. 4. Amann A, Corradi M, Mazzone P, Mutti A. Lung cancer biomarkers in exhaled breath. Expert Rev Mol Diagn. 2011 Mar;11(2):207‐17. 5. Poli D, Goldoni M, Corradi M, Acampa O, Carbognani P, Internullo E, Casalini A, Mutti A. Determination of aldehydes in exhaled breath of patients with lung cancer by means of on‐fiber‐derivatisation SPME‐GC/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Oct 1;878(27):2643‐51.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Antonio Mutti, Massimo Corradi, Angelo Gianni Casalini, Nicola Sverzellati, Paolo Carbognani.

Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca Laboratorio di Tossicologia Industriale Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca TURBO‐DECS (Medivac, Parma) VARIAN Cary Eclipse fluorescence spectrometer LC‐MS/MS Sysstem API 4000‐A/B Sciex GC‐MS: HP 6890Series (GC System) HP7694 Headspace sampler HP5973 Mass Selective Detector Serie 2 Unity Markers International Thermal Desorber; Cyranose 320 Electonic nose Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca 1 Assegnista di ricerca, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Parma 1 Dottorando di ricerca in Scienze della Prevenzione, Università di Parma 1 Borsista, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Parma


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Ottimizzazione di modalità di acquisizione e post‐processing di imaging complesso

UO coinvolte della AOU di Parma 1. LRX ‐ Medicina Nucleare (UO) LRX – Radiologia (UO) LRX ‐ Radiologia Pediatrica (SSD)

2. PAM ‐ Servizio Fisica Sanitaria

HNS – Gestione Demenze (SSUO) 4. EMI ‐ Pediatria Generale e d'Urgenza (UO) 5. ACN ‐ Cardiologia (UO)

Descrizione attività 1) Qualificazione dello staff (training personale medico, tecnico, fisico); qualificazione e validazione delle tecnologie; implementazione del protocollo di acquisizione (fisici, tecnici); acquisizione degli studi; verifica qualità delle immagini. Percorso già avviato per validazione: a. 18F‐Flutemetamol per Early Alzheimer’s Disease b. 18F‐Florbetapir per declino cognitivo 2) Ricognizione su protocolli di acquisizione e ricostruzione CT per la valutazione della dose erogata (ad es. algoritmi iterativi, algoritmo saphire, carekV, caredose); confronto dose erogata/qualità diagnostica; implementazione protocollo adeguato e training staff (medico, tecnico); rivalutazione periodica (fisici). 3) Implementazione e validazione di protocolli di acquisizione e ricostruzione innovativi in ambito TC, SPECT, PET, MRI per la caratterizzazione tissutale in pediatria, cardiologia ed oncologia (MRI DWI, perfusione, imaging dinamico PET con 18F‐DOPA e 18F‐Colina, SPECT SUV). Obiettivi 2013‐2015 Conclusione dei percorsi di validazione avviati. Validazione del 68Ga‐Dotanoc per malattie neuroendocrine e valutazione per avvio di eventuali altri percorsi. Riduzione della dose erogata in CT: percorso già iniziato in ambito pediatrico (addome e torace) con i migliori risultati raggiunti a livello europeo (cfr. pubblicazione ICRP 121) per tutte le categorie di età (lattante, 2‐5 anni, 6‐10 anni). Obiettivi: implementare lo stesso percorso nell'ambito della TC del torace, SPECT/CT cuore, PET/CT. Implementazione della valutazione e quantificazione del grasso bruno in pazienti pediatrici e adulti mediante PET come indicatore di cachessia. Implementazione algoritmi di quantificazione MRI del grasso viscerale nella popolazione pediatrica quale marker prognostico di obesità. Valutazione del SUV in ambito SPECT per la valutazione quantitativa di lesioni ossee.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Ghetti C, Palleri F, Serreli G, Ortenzia O, Ruffini L. Physical characterization of a new CT iterative reconstruction method operating in sinogram space. J Appl Clin Med Phys. 2013 Jul 8;14(4):4347. 2. Piga M, Ruffini L, Salvarani C, Mathieu A. Myocardial positron emission tomography/computed tomography scan revealing right coronary artery involvement in large vessel vasculitis. J Rheumatol. 2012 Aug;39(8):1761‐3. 3. Maggio M, Colizzi E, … , Ruffini L, … , Ceda GP. Stress hormones, sleep deprivation and cognition in older adults. Maturitas. 2013 Sep;76(1):22‐44. 4. Valentino M, Bertolotto M, Pavlica P, Belletti A, RUFFINI L, Barozzi L, Cova MA (2013). Benign Prostate Hyperplasia and Prostatic Tumor. In: Guglielmi G, Peh WCG, Guermazi A. Geriatric Imaging. p. 855‐876, BERLIN HEIDELBERG: Springer‐Verlag 5. Caffarra P, Gardini S, … , Ghetti C, Ruffini L, Prati GD. Degenerative jargon aphasia: unusual progression of logopenic/phonological progressive aphasia? Behav Neurol. 2013;26(1‐2):89‐93.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Livia Ruffini, Carla Cidda, Maura Scarlattei, Giorgio Baldari, Alice Belletti, Silvia Migliari, Giuseppe Licari, Francesca Esposito, Caterina Ghetti, Giulio Serreli, Ornella Ortenzia, Silvano Filice, Ermanno Bacchini, Sergio Bernasconi, Paolo Caffarra.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Il giardino riabilitativo per migliorare gli outcome in pazienti disabili

UO coinvolte della AOU di Parma 1. DGR ‐ Medicina Riabilitativa (UO) 2. U.O. Geriatria

Descrizione attività E’ stato dimostrato che un intervento educativo erogato da fisioterapisti e terapisti occupazionali, mirato al superamento delle barriere architettoniche esterne, è in grado di migliorare gli outcome funzionali e la qualità della vita di pazienti disabili in fase cronica. Ciò è dovuto al fatto che conoscere e saper identificare le barriere può aumentare la loro capacità di superarle. L’ambiente urbano è costellato da barriere architettoniche, ostacoli che riducono l’indipendenza funzionale di pazienti affetti da una patologia neurologica, anche dopo adeguato trattamento riabilitativo ospedaliero. Attualmente non esistono, per quanto di nostra conoscenza, protocolli riabilitativi ben definiti che includano il superamento delle barriere architettoniche in un setting esterno di vita reale per pazienti nelle prime fasi di recupero, in regime di ricovero ospedaliero riabilitativo (fase subacuta). Le attività del team saranno volte a verificare se un training specifico per il superamento delle barriere architettoniche su pazienti con ictus subacuto e i loro caregiver, effettuato in uno spazio ospedaliero esterno dedicato (Giardino Riabilitativo), associato al trattamento neuroriabilitativo convenzionale durante il ricovero riabilitativo, sia in grado di migliorare l’outcome. Verranno valutati i danni neurologici, la disabilità funzionale e la qualità della vita. Obiettivi 2013‐2014 Confrontare l’efficacia di un programma riabilitativo ospedaliero ambientato all’esterno rispetto a un programma riabilitativo ospedaliero standard sulla riduzione del danno neurologico e disabilità funzionale e sull’aumento della qualità di vita salute‐correlata per pazienti con ictus. Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Zaccaria B, Agosti M; on behalf of ICR2 Group. Stroke and rehabilitation: Italian Cooperative Research (ICR2). Eur Med Phys. 2003;39:7‐17. 2. Massucci M, Zaccaria B, Agosti M, Franceschini M. predicting functional outcome of 1‐year stroke patients. Cerebrovasc Dis. 2005;19(suppl 2):94. 3. Massucci M, Zaccaria B, Agosti M, Franceschini M. Outcome evaluation in stroke patients: the predicting factors of quality of life. Cerebrovasc Dis. 2005;19(suppl 2):28. 4. Lauretani F, Saccavini M, Zaccaria B, Agosti M, Zampolini M, Franceschini M; ICR2 Group. Rehabilitation in patients affected by different types of stroke. A one‐year follow‐up study. Eur J Phys Rehabil Med. 2010 Dec;46(4):511‐6.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Fabrizio Dazzi, Barbara Parenti, Alessia Cattaneo, Andrea Ballotta, Fulvio Lauretani, Maurizio Agosti, Barbara Zaccaria


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Metodi molecolari innovativi per la diagnosi di sepsi ed altre infezioni gravi UO coinvolte della AOU di Parma 1. IPL – Microbiologia (UO)

Descrizione attività Per la diagnosi di laboratorio di sepsi il metodo di riferimento è tuttora considerato l’emocoltura; tuttavia, essa richiede tempi lunghi per il suo completamento. L’ibridazione in situ mediante fluorescenza con sonde ad acido peptido‐nucleico (PNA FISH) è un metodo molecolare innovativo per identificare i principali microrganismi patogeni da terreni liquidi di coltura in tempi rapidi (90 min). La spettrometria di massa "Matrix‐assisted laser desorption/ionization time‐of‐flight" (MALDI‐TOF) è una metodica rapida, affidabile ed economica per identificare a livello di specie i ceppi batterici da coltura solida. Il gruppo di lavoro dell’UO di Microbiologia, dopo una valutazione preliminare della sensibilità e specificità analitiche del sistema PNA FISH, ha condotto uno studio prospettico sull’impiego del sistema nella diagnosi di laboratorio di sepsi ed altre infezioni gravi a partire da flaconi di emocolture positivi inoculati non solo con sangue ma anche con altri liquidi biologici sterili. Il sistema PNA FISH, composto da 4 differenti miscele di sonde scelte sulla base dell’esito dell’esame microscopico eseguito sui flaconi da emocoltura positivi, identifica e differenzia Staphylococcus aureus dagli stafilococchi coagulasi negativi nel caso di flaconi contenenti cocchi gram positivi disposti in coppia o a grappoli, Enterococcus faecalis da altri enterococchi nel caso di cocchi gram positivi disposti in catene, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas nel caso di batteri gram negativi e Candida albicans/C. parapsilosis, C. tropicalis e C. glabrata/C. krusei nel caso di lieviti. Il sistema PNA FISH è rapido, efficace ed affidabile nell’identificazione dei principali batteri e lieviti responsabili di infezioni sistemiche monomicrobiche e polimicrobiche su flaconi da emocoltura inoculati con campioni di sangue o liquidi biologici diversi da sangue a confronto con l’identificazione ottenuta mediante spettrometria di massa MALDI‐TOF. Il sistema PNA FISH è quindi un’utile supporto nella diagnosi di laboratorio consentendo l’identificazione della specie coinvolta in media 1 giorno prima rispetto all’identificazione mediante spettrometria di massa MALDI‐TOF e almeno 2 giorni prima rispetto ai metodi convenzionali (prove biochimiche). Obiettivi 2013‐2015 L’obiettivo principale sarà quello di ottimizzare l’utilizzo di questi sistemi diagnostici al fine di migliorare la qualità dei percorsi diagnostici anche attraverso la riduzione dei tempi di refertazione con ricadute positive su flussi e carichi di lavoro nella gestione del paziente e nell’adozione di un’appropriata strategia profilattico/terapeutica. L’estensione della valutazione della spettrometria di massa MALDI‐TOF verterà sulla sua applicazione all’identificazione rapida di batteri, miceti e micobatteri da coltura ed alla verifica della sensibilità/resistenza ai farmaci anti‐microbici.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Martinelli M, Benecchi M, Calderaro A, Chezzi C. Identificazione rapida di Streptococcus agalactiae mediante tecnologia PNA‐FISH. 40° Congresso Nazionale dell’Associazione Microbiologi Clinici Italiani Rimini, 08‐11 Novembre 2011. 2. Martinelli M, Motta F, Covan S, Calderaro A, Chezzi C. Valutazione della tecnologia PNA‐FISH per la diagnosi rapida di sepsi. 40° Congresso Nazionale dell’Associazione Microbiologi Clinici Italiani Rimini, 08‐11 Novembre 2011. 3. Calderaro A, Martinelli M, Motta F, Benecchi M, Covan S, Chezzi C. Evaluation of PNA FISH assays for the rapid diagnosis of sepsis and other severe infections, and identification of Streptococcus agalactiae in the screening of pregnant women. Special Issue: Abstracts of the 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious diseases. London, United Kingdom, 31 March ‐ 3 April 2012. Volume 18, Issue Supplement s3, p. 682. 4. Calderaro A, Martinelli M, Motta F, … , Chezzi C. Valutazione della tecnologia PNA‐FISH per la diagnosi rapida di sepsi ed identificazione rapida di Streptococcus agalactiae in donne gravide. 40° Congresso Nazionale della Società di, Microbiologia Riccione 07‐10 Ottobre 2012. 5. Calderaro A, Martinelli M. The use of PNA‐FISH assays in an improved laboratory flow for the diagnosis of sepsis and other severe infections. AdvanDx (ECCMID event) 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Berlino, 27‐30 Aprile 2013.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Adriana Calderaro, Monica Martinelli, Federica Motta, Sandra Larini. Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca UO Microbiologia, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio. Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca Microscopio a fluorescenza con filtro a doppia banda, piastra riscaldante per vetrini, bagnetto termostatato, spettrometria di massa MALDI‐TOF, microscopio ottico, centrifuga, incubatori. Altri prodotti attinenti alla linea di ricerca Progetto ministeriale 2011: “La biobanca di microrganismi e virus patogeni per l’uomo come base di partenza per lo studio delle malattie da infezione e delle zoonosi”. Progetto finanziato dal Ministero dell’Università e Ricerca Scientifica “Fondi locali di Ateneo ‐ FIL2012”.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Metodi molecolari innovativi per la diagnosi di laboratorio di malaria di importazione UO coinvolte della AOU di Parma 1. IPL – Microbiologia (UO)

Descrizione attività La malaria, malattia grave, acuta e cronica, causata da cinque specie di protozoi del genere Plasmodium (P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. knowlesi) trasmessi all'uomo da zanzare del genere Anopheles, è responsabile di 1,3 milioni di decessi (causati per la maggior parte da P. falciparum) tra i 500 milioni di casi al mondo ed in Italia è la più comune malattia di importazione. L'esame microscopico, tuttora metodo di riferimento per la diagnosi di laboratorio di malaria, è tuttavia poco sensibile e specifico. L’applicazione dei saggi molecolari innovativi basati sulla Reazione Polimerasica a Catena (PCR) convenzionale ed in tempo reale (Real‐time PCR) aventi come bersaglio il gene 18S‐rDNA dei plasmodi, messi a punto dal team in questi anni, ha garantito la realizzazione nella nostra realtà di una diagnosi di laboratorio di malaria molto più accurata e rapida consentendo di conseguenza la somministrazione di una terapia mirata ed eradicante ai pazienti. Tali saggi si sono rivelati essere più sensibili e specifici rispetto all'indagine microscopica e hanno consentito di svelare sia un numero maggiore di casi di malaria sia un numero maggiore di casi sostenuti da plasmodi di specie diversa da P. falciparum e di casi di infezioni miste altrimenti non diagnosticabili. Inoltre, è stato sviluppato un nuovo saggio di Real‐time PCR (Poc‐Pov Real‐time PCR) in grado di differenziare due varianti genetiche di P. ovale (P. ovale curtisi e P. ovale wallikeri), altrimenti non distinguibili né a livello microscopico né mediante i saggi molecolari di prima generazione che permettevano di evidenziare solo P. ovale curtisi. L’esperienza del team in questo campo comprende la partecipazione a un gruppo collaborativo dell’OMS dal 2006.

Obiettivi 2013‐2015 Eseguire la diagnosi di laboratorio di malaria mediante metodi convenzionali e confrontare i risultati ottenuti mediante questi ultimi, sia in fase prospettica che in fase retrospettiva, con quelli ottenuti mediante metodi molecolari di nuova generazione che si propongono come caratterizzati da elevata accuratezza e rapidità in termini di produzione di un risultato fruibile nella pratica clinica. Considerato il buon esito ottenuto in termini di sensibilità e specificità dall’utilizzo dei saggi di real‐time PCR in merito a 4 delle 5 specie di plasmodi (P. falciparum, P. malariae, P. ovale curtisi / P. ovale wallikeri, P. vivax) il nostro contesto si presta ad un ulteriore avanzamento in termini di rapidità e completezza della diagnosi di laboratorio di malaria valutando e successivamente introducendo anche il saggio per la rivelazione di P. knowlesi.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Calderaro A, Gorrini C, Peruzzi S, Piccolo G, Dettori G, Chezzi C. An 8‐year survey on the occurrence of imported malaria in a nonendemic area by microscopy and molecular assays. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Aug;61(4):434‐9. 2. Padley DJ, Heath AB, … , Baylis SA; Collaborative Study Group (Calderaro A). Establishment of the 1st World Health Organization International Standard for Plasmodium falciparum DNA for nucleic acid amplification technique (NAT)‐based assays. Malar J. 2008 Jul 24;7:139. 3. Calderaro A, Piccolo G, Gorrini C, Montecchini S, Rossi S, Medici MC, Chezzi C, Snounou G. A New Real‐Time PCR for the detection of Plasmodium ovale wallikeri. PloS ONE. 2012; 7(10). 4. Calderaro A, Gorrini C, Montecchini S, Rossi S, Chezzi C. Imported malaria in Italy: occurrence of infection in Parma. V Annual meeting Italian Malaria network (IMN) ‐CIRM‐Centro Interuniversitario Ricerca sulla malaria/ISS‐ Istituto Superiore di Sanità. 19‐21 gennaio 2012. Milano (Italy). 5. Calderaro A, Piccolo G, Gorrini C, Rossi S, … , Dell’Anna ML, … , Arcangeletti MC. Accurate identification of the six human Plasmodium spp. causing imported malaria, including Plasmodium ovale wallikeri and Plasmodium knowlesi. Malar J. 2013 Sep 13;12(1):321. [Epub ahead of print].

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Adriana Calderaro, Chiara Gorrini, Sabina Rossi, Giovanna Piccolo, Maria Loretana Dell’Anna. Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca UO Microbiologia, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio. Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca Microscopio ottico (luce normale e a fluorescenza), incubatori, termociclatori convenzionali ed in tempo reale, sequenziatore di DNA automatico, spettrometro di massa MALDI‐TOF. Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca 1 Assegnista di ricerca, UO Microbiologia. 1 borsa di studio di Dottorato di ricerca, UO Microbiologia. Altri prodotti attinenti alla linea di ricerca Progetto finanziato dal Ministero dell’Università e Ricerca Scientifica “Fondi locali di Ateneo ‐ FIL2012”. Progetto Metodi molecolari innovativi per la diagnosi di malaria“Fondazione CARIPARMA 2011‐2013”. Progetto ministeriale 2011: “La biobanca di microrganismi e virus patogeni per l’uomo come base di partenza per lo studio delle malattie da infezione e delle zoonosi”.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Spettrometria di massa MALDI‐TOF applicata all'identificazione di Spirochete patogene UO coinvolte della AOU di Parma 1. IPL – Microbiologia (UO)

Descrizione attività Spirochete intestinali anaerobie debolmente beta‐emolitiche sono agenti eziologici di spirochetosi intestinale, descritta per la prima volta nell'uomo nel 1967 e negli animali nel 1980. La spirochetosi intestinale (SI) nell'uomo è una colite infettiva caratterizzata dalla colonizzazione dell'intestino da spirochete associata alla presenza di disturbi intestinali quali calo ponderale, diarrea di lunga durata e rettorragia. Spirochete intestinali umane sono strettamente correlate con spirochete intestinali animali e sono state incluse nella specie B. aalborgi, che infetta esclusivamente l'uomo, e Brachyspira pilosicoli che comprende anche gli agenti eziologici della SI suina, aviaria e canina. Tuttavia, non è stata ancora chiarita l'origine dell'infezione umana e le modalità con le quali questa può essere acquisita. Brachyspire che infettano esclusivamente gli animali sono B. intermedia, a patogenicità non ancora accertata, B. innocens e B. murdochii, commensali suini, e B. alvinipulli, riscontrata in galline ovaiole con diarrea. Nel nostro laboratorio la diagnosi di laboratorio di spirochetosi intestinale viene condotta mediante metodi molecolari (16S RFLP‐PCR), da noi sviluppati e valutati per essere affiancati all'isolamento batterico da campioni biologici mediante esame colturale. La spettrometria di massa MALDI‐TOF è stata utilizzata per la prima volta al mondo dal nostro gruppo di ricerca per l’identificazione di ceppi umani ed animali di Brachyspira spp. I dati ottenuti hanno permesso l'implementazione del database esistente, fin'ora limitato alla sola specie B. murdochii, dimostrando l'utilità di questa metodica rapida, affidabile ed economica per l'identificazione a livello di specie di diversi ceppi di Brachyspire. Obiettivi 2013‐2015 Il gruppo di ricerca, vista l’esperienza maturata nel settore della spettrometria di massa applicata alla diagnosi di spirochetosi intestinale, gestirà il progetto espandendo lo studio effettuato su ceppi di Brachyspira spp. e mettendo a punto protocolli esecutivi applicabili alla identificazione di altre spirochete di interesse medico quali leptospire e borrelie.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Calderaro A, Piccolo G, Montecchini S, Buttrini M, Gorrini C, Rossi S, Arcangeletti MC, De Conto F, Medici MC, Chezzi C. MALDI‐TOF MS analysis of human and animal Brachyspira species and benefits of database extension. J Proteomics. 2013; 78: 273‐280. 2. Calderaro A, Piccolo G, Montecchini S, Buttrini M, Gorrini C, Rossi S, Arcangeletti MC, De Conto F, Medici MC, Chezzi C. MALDI‐TOF Mass Spectrometry analysis first time applied to the identification of the pathogenic and non pathogenic spirochetes (Brachyspira spp. and Leptospira spp.) and benefits of database. 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Berlino, 27‐30 Aprile 2013. Proceedings. P 1722. 3. Calderaro A, Gorrini C, … , Chezzi C. Intestinal spirochetosis associated with hyperplastic and adenomatous colinic polyps. Pathol Res Pract. 2012 Mar 15;208(3):177‐80. 4. Calderaro A, Montecchini S, Gorrini C, Piccolo G, Chezzi C, Dettori G. Presence of anti‐Borrelia burgdorferi antibodies and Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in samples of subjects in an area of the Northern Italy in the period 2002‐2008. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Aug; 70(4):455‐60. 5. Calderaro A, Gorrini C, Peruzzi S, Piccolo G, Dettori G, Chezzi C. Occurrence of human intestinal spirochetosis in comparison with infections by other enteropathogenic agents in an area of the Northern Italy. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 Oct;59(2):157‐63.

Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Adriana Calderaro, Chiara Gorrini, Giovanna Piccolo, Sabina Rossi, Maria Loretana Dell’Anna, Maria Cristina Arcangeletti, Flora De Conto, Maria Cristina Medici.

Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca UO Microbiologia, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio. Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca Microscopio ottico, microscopio elettronico a trasmissione, incubatori, termociclatori convenzionali ed in tempo reale, sequenziatore di DNA automatico, spettrometro di massa MALDI‐TOF. Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca 1 Assegnista di ricerca, UO Microbiologia. 1 Assegnista di Ricerca presso il Centro Interdipartimentale Cipak, UO Microbiologia 1 Borsa di studio di Dottorato di ricerca, UO Microbiologia. Altri prodotti attinenti alla linea di ricerca Progetto finanziato dal Ministero dell’Università e Ricerca Scientifica “Fondi locali di Ateneo ‐ FIL2012”. Progetto ministeriale 2011: “La biobanca di microrganismi e virus patogeni per l’uomo come base di partenza per lo studio delle malattie da infezione e delle zoonosi”.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo : La spettrometria di massa MALDI‐ToF applicata allo studio delle infezioni virali UO coinvolte della AOU di Parma 1. IPL – Microbiologia (UO) 2. IPL – Virologia (UO)

Descrizione attività La spettrometria di massa "Matrix‐assisted laser desorption/ionization time‐of‐flight" (MALDI‐ToF) è una tecnologia recentemente applicata a scopo diagnostico per l'identificazione di numerosi microorganismi come batteri e funghi, e rappresenta anche un potente metodo per l'identificazione di proteine basandosi sulla determinazione della massa di specifici frammenti. Al giorno d'oggi sono presenti pochi studi sull'utilizzo della tecnologia MALDI‐ToF in virologia anche se si sta facendo largo un forte interesse verso una sua possibile applicazione nella discriminazione di cellule infettate da cellule non infettate e nell'identificazione di agenti virali. Studi condotti dal team hanno permesso di ottenere importanti risultati preliminari relativi all'identificazione, in cellule infettate con virus a DNA e RNA, di specifici "biomarkers" virali. Obiettivi 2013‐2015 ‐ la standardizzazione di un protocollo di utilizzo della tecnologia MALDI‐ToF applicabile a varie famiglie virali; ‐ l’identificazione di profili proteici utilizzabili come marcatori di infezione virale.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Calderaro A, Arcangeletti MC, Motta F, Gorrini C, Guerra P, Medici MC, De Conto F, Chezzi C. La spettrometria di massa MALDI‐ToF nell'analisi delle cellule infettate da virus: risultati preliminari. 40° Congresso Nazionale della Società Italiana di Microbiologia. Riccione, 7‐10 ottobre 2012. 2. Calderaro A, Arcangeletti MC, Motta F, Gorrini C, Chezzi C. Use of MALDI‐TOF mass spectrometry for analysis of virus‐infected cells: a preliminary report. Clinical Microbiology and Infection. Special Issue: Abstracts of the 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious diseases. London, United Kingdom, 31 March – 3 April 2012. Volume 18, Issue Supplement s3, p. 682. 3. Calderaro A, Arcangeletti MC, Rodighiero I, Motta F, Buttrini M, Medici MC, De Conto F, Chezzi C. Nuove applicazioni della spettrometria di massa MALDI‐ToF alla caratterizzazione di virus a DNA e RNA a livello di specie e sierotipo e alla identificazione di proteine virus‐specifiche in cellule infettate. 41° Congresso Nazionale della Società Italiana di Microbiologia. Riccione, 13‐16 ottobre 2013. 4. Calderaro A, Rodighiero I, Motta F, Gorrini C, Medici MC, De Conto F, Chezzi C, Arcangeletti MC (Parma, IT). Extension of matrix‐assisted laser desorption/ionisation‐time of flight (MALDI‐TOF) mass spectrometry to virus identification. 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Berlino, 27‐30 Aprile 2013. Proceedings. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Adriana Calderaro, Maria Cristina Arcangeletti, Federica Motta, Chiara Gorrini, Flora De Conto, Maria Cristina Medici, Giovanna Piccolo. Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca ‐ UO di Microbiologia, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio. ‐ UO Virologia, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio. Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca Spettrometro di massa MALDI‐ToF; incubatori per colture cellulari, cappe a flusso laminare, congelatori, celle elettroforetiche per gel di poliacrilamide per analisi proteiche, microcentrifughe, centrifughe preparative, ultracentrifuga, generatore di gradiente, microscopio elettronico. Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca 1 Assegnista di ricerca, UO Microbiologia. 1 Assegnista di Ricerca presso il Centro Interdipartimentale Cipa, presso UO Microbiologia. 1 Assegnista di Ricerca, UO Virologia. Altri prodotti attinenti alla linea di ricerca Progetto ministeriale 2011: “La biobanca di microrganismi e virus patogeni per l’uomo come base di partenza per lo studio delle malattie da infezione e delle zoonosi”. Progetto finanziato dal Ministero dell’Università e Ricerca Scientifica “Fondi locali di Ateneo ‐ FIL2012”.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Utilizzo di esami diagnostici neuroradiologici di II e III livello per la cura dell’ictus ischemico UO coinvolte della AOU di Parma 1. HNS – Neurologia ‐ Programma stroke care (PGM) 2. HNS ‐ Neuroradiologia (UO) 3. CEU ‐ Pronto Soccorso e Medicina d'Urgenza (UO) 4. HNS ‐ Imaging neuroradiologico delle emergenze ‐

urgenze (PGM) 5. HNS ‐ Attività interventistiche in neuroradiologia (PGM)

Descrizione attività L'Ictus ischemico è una condizione caratterizzata dall’occlusione di un vaso (ischemia) a causa di una trombosi (25%) o di un’embolia (70%) o, meno frequentemente, da un’improvvisa e grave riduzione della pressione di perfusione del circolo ematico. L’ictus è la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari e le neoplasie, causando il 10%‐12% di tutti i decessi per anno, e rappresenta inoltre la principale causa d’invalidità e la seconda causa di demenza. La prevenzione primaria (fra tutti si ricorda in particolare il controllo dell'ipertensione e del diabete mellito) rimane l'obiettivo condiviso per la diminuzione dell'incidenza e quindi della mortalità e della morbilità. Il principale problema del paziente colpito da ictus ischemico, una volta superata la fase acuta, è la forte limitazione nello svolgimento delle attività quotidiane, sino a una severa invalità, con costi economici, sociali e personali di notevole entità. E' ormai chiaramente dimostrata l'efficacia di alcune terapie praticate nelle prime ore dall'insorgenza dell'evento; in particolare, la trombolisi mira a sciogliere il coagulo alla base dell'occlusione dell'arteria interessata mediante l'infusione per via venosa di un farmaco trombolitico (rt‐PA, forma ottenuta con tecnica ricombinante dell'enzima proteolitico che interviene nella fibrinolisi fisiologica) o meccanicamente utilizzando microcateteri all'interno delle arterie (in maniera analoga a quanto accade nei pazienti con infarto miocardico). Recenti studi indagano se esami diagnostici neuroradiologici di II e III livello quali l'AngioTC/AngioRM del Circolo Intracranico, che delineano l'albero vascolare arterioso, e la TC/RM perfusione, che definisce la mappa di vascolarizzazione del parenchima encefalico, possano contribuire a identificare eventuali territori interessati dall'ischemia e pertanto favorire l’esito del trattamento trombolitico. Obiettivi 2013‐2015 Attuare studi volti a validare nuove tecniche di diagnosi al fine di migliorare l’outcome di pazienti con ictus ischemico sottoposti a terapia trombolitic a e/o trombectomia.

Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Cappellari M, Bovi P, … , Scoditti U, … , Toni D. The THRombolysis and STatins (THRaST) study. Neurology. 2013 Feb 12;80(7):655‐61. 2. Denti L, Scoditti U, … , Ceda GP. The poor outcome of ischemic stroke in very old people: a cohort study of its determinants. J Am Geriatr Soc. 2010 Jan;58(1):12‐7. 3. Miranda B, Ferro JM, … , Scoditti U; ISCVT Investigators. Venous thromboembolic events after cerebral vein thrombosis. Stroke. 2010 Sep;41(9):1901‐6. 4. Dentali F, Poli D, Scoditti U, …, Ageno W; CErebral VEin Thrombosis International Study Investigators. Long‐term outcomes of patients with cerebral vein thrombosis: a multicenter study. J Thromb Haemost. 2012 Jul;10(7):1297‐302. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Umberto Scoditti, Davide Cerasti, Silvia Piccinini, Roberto Menozzi, Carla Zanferrari, Paolo Piazza, Gianfranco Cervellin.


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Validazione di nuovi protocolli di Imaging nella sclerosi multipla

UO coinvolte della AOU di Parma 1. HNS ‐ Neuroradiologia (UO) 2. HNS ‐ Neurologia (UO))

Descrizione attività La Sclerosi Multipla, o sclerosi a placche, è una malattia cronica demielinizzante ad eziopatologia ignota, che può colpire una qualunque are del Sistema Nervoso Centrale, essendo così caratterizzata, da un punto di vista clinico, da una grande varietà di segni e sintomi. La malattia ha una prevalenza che varia tra i 2 e 150 casi per 100 000 individui, a seconda dell'area geografica analizzata. I criteri di McDonald (ultima modifica 2010) si concentrano su una dimostrazione effettuata tramite dati clinici, di laboratorio e radiologici della diffusione delle lesioni della sclerosi multipla, nel tempo e nello spazio. La RM Encefalo e Rachide Cervicale con mezzo di contrasto, fa parte dei protocolli diagnostici e di follow‐up dei Pazienti con SM da tempo; sono state ultimamente individuate nuove tecniche di neuroimaging molto promettenti nell'individuazione e valutazione delle "placche" di demielinizzazione che caratterizzano la malattia. Il team è impegnato da anni in trial clinici volti a indagare l’efficacia di nuovi approcci farmacologici per il trattamento della Sclerosi Multipla, in particolare il ruolo di farmaci immunomodulatori. Nel prossimo triennio, le attività saranno volte principalmente alla verifica dell’impatto dell’inserimento di nuove sequenze di RM nell'ambito di follow‐up diagnostico. Obiettivi 2013‐2015 Misura dell’accuratezza diagnostica di nuove sequenze di RM, con potenziale incremento della risoluzione spaziale e di contrasto, per l'individuazione e la migliore definizione delle lesioni demielinizzanti dei Pazienti affetti da Sclerosi Multipla. Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Mattarozzi K, Vignatelli L, … , Granella F, …; G.E.Ro.N.I.Mu.S. Effect of the disclosure of MS diagnosis on anxiety, mood and quality of life of patients: a prospective study. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):504‐14. 2. Giordano A, Granella F, … ; SIMS‐Trial group. Anxiety and depression in multiple sclerosis patients around diagnosis. J Neurol Sci. 2011 Aug 15;307(1‐2):86‐91. 3. Costantino C, Licari O, Granella F, Sghedoni S. Neuromuscular taping in multiple sclerosis. A pilot study. Acta Biomed. 2012 Aug;83(2):103‐7. 4. D'Alessandro R, Vignatelli L, … , Granella F, … , Leone M. Risk of multiple sclerosis following clinically isolated syndrome: a 4‐year prospective study. J Neurol. 2013 Jun;260(6):1583‐93. 5. Verheul F, Smolders J, ... , Granella F, ... , Hupperts R. Fluctuations of MS births and UV‐light exposure. Acta Neurol Scand. 2013 May;127(5):301‐8. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Franco Granella, Elisa Ventura, Girolamo Crisi, Giovanni Pavesi


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo : Sindrome di Cogan: SPET e PET, nuovi strumenti per la diagnosi precoce

UO coinvolte della AOU di Parma 1. MTC ‐ Oculistica (UO) 2. MTC ‐ Otorinolaringoiatria e Otoneurochirurgia (UO) 3. IPL ‐ Diagnostica Ematochimica (UO) 4. LRX ‐ Medicina Nucleare (UO)

Descrizione attività La Sindrome di Cogan (SC) è una patologia infiammatoria che colpisce occhio e orecchio e, nel 10% dei casi, l’aorta addominale. E’ una malattia rara (meno di 5 pazienti/10.000 abitanti), e colpisce prevalentemente giovani donne tra i 20 e i 30 anni. Se diagnosticata precocemente, la SC può essere trattata con successo con terapia immunosoppressiva che permette di evitare: a) la patologia oculare cronica che può causare l’abbassamento della vista b) la sordità irreversibile che in alcuni casi può beneficiare dell’impianto cocleare (IC), impianto molto costoso c) la morte . Attualmente la diagnosi di SC è solo clinica. Ricerche condotte dal team su pazienti con SC hanno riscontrato positività della PET e negatività della SPECT: ciò suggerisce che i due esami potrebbero avere un valore predittivo per la diagnosi. Tuttavia, attualmente PET e SPECT non fanno parte dell’iter diagnostico‐terapeutico della SC. Obiettivi 2013‐2015 Validazione della PET e SPECT nella Sindrome di Cogan (sensibilità, specificità, valore predittivo, ecc.) per valutare la loro utilità nella diagnosi della SC e la loro eventuale introduzione nell’iter diagnostico‐terapeutico della SC. Ciò permetterebbe di evitare le gravi e costose conseguenze della malattia, quali la disabilità visiva di varia origine (cornea, altre parti del bulbo oculare, orbita), la sordità irreversibile, l’impianto cocleare, la morte.

Pubblicazioni scientifiche attinenti (ultimi 5 anni) 1. Orsoni JG, Zavota L, Mora P, Rubino P, Manzotti F, Pellistri I. Discontinuous drug combination therapy in autoimmune ocular disorders. Acta Ophthalmol. 2009 May;87(3):340‐5. 2. Orsoni JG, Laganà B, Rubino P, Zavota L, Bacciu S, Mora P. Rituximab ameliorated severe hearing loss in Cogan's syndrome: a case report. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 16;5:18. 3. Orsoni JG, Rubino P, Pellistri I, Mora P, Gkizis I, Piazza F, Bonaguri C, Zavota L, (a cura di Brézin). Syndrome de Cogan. Les uvéites Société Francaise Ophtalmologie, Elsevier Masson, Paris, 2010; 419‐423. 4. Bonaguri C, Orsoni JG, … , Rubino P, … , Piazza F. Anti‐68 kDa antibodies in autoimmune sensorineural hearing loss: are these autoantibodies really a diagnostic tool? Autoimmunity. 2007 Feb;40(1):73‐8. 5. Orsoni JG, Zavota L, Mora P, Rubino P, Manzotti F, Pellistri I. Discontinuous drug combination therapy in autoimmune ocular disorders. Acta Ophthalmol. 2009 May;87(3):340‐5. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Gabriella Jelka Orsoni, Paolo Mora, Pierangela Rubino, Stella Ghirardini, Teore Ferri, Salvatore Bacciu, Enrico Pasanisi, Chiara Bonaguri, Giuseppe Lippi, Livia Ruffini, Sally Louise Williams Laboratori di ricerca utilizzati per la linea di ricerca: 1.Laboratorio dell’Azienda ospedaliero‐universitaria di Parma (primario prof. Lippi) 2.Servizio di medicina Nucleare : primario dott. Livia Ruffini Attrezzature sperimentali utilizzate per la linea di ricerca PET e SPECT


Linea di ricerca: 4. Sviluppo e validazione di tecniche innovative Titolo: Cellule progenitrici mesenchimali come biomarcatori nella fibrosi polmonare idiopatica

UO coinvolte della AOU di Parma 1. ACN ‐ Pneumologia ed endoscopia toracica (UO)

Descrizione attività La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia progressiva caratterizzata da accumulo di miofibroblasti e deposizione di tessuto fibrotico a livello del polmone; dal momento della diagnosi, la mediana di sopravvivenza è di 3 anni. Le riacutizzazioni rappresentano eventi devastanti in quanto sono caratterizzate da una grave compromissione della funzionalità polmonare. Tuttavia, sebbene sia importante riconoscere presto la comparsa di esacerbazioni della IPF, fino ad oggi non siamo in grado di prevedere al momento della diagnosi quale decorso clinico seguirà la malattia né sappiamo se parametri clinici o biomarcatori possano essere utili per prevederne la progressione. Anche se gli eventi causali che darebbero inizio alla patologia sono sconosciuti, sembra che la IPF derivi da una qualche forma di danno epiteliale alveolare. Recentemente si ipotizza il ruolo della migrazione nel polmone di cellule progenitrici circolanti nel sangue periferico di origine midollare chiamate fibrociti (identificati da una combinazione di marcatori leucociti e mesenchimali), che contribuirebbero alla costituzione e alla proliferazione dei miofibroblasti durante la fibrogenesi. Dati preliminari suggeriscono che la misurazione seriale di fibrociti nel sangue periferico può servire come biomarcatore prognostico nella IPF. Il team intende pertanto analizzare se il numero dei fibrociti circolanti nei pazienti con IPF si possa correlare con i marcatori convenzionali di progressione di malattia e se possa rivelarsi un indicatore utile nel predire una riacutizzazione di malattia. Obiettivi 2013‐2015 Investigare il numero di fibrociti circolanti nel sangue periferico di pazienti con IPF, determinare la loro correlazione con dati clinici convenzionali ed il loro ruolo come fattore predittivo di progressione della malattia e delle riacutizzazioni. Pubblicazioni scientifiche attinenti 1. Caramori G, Lasagna L, … , Bertorelli G. Immune response to Mycobacterium tuberculosis infection in the parietal pleura of patients with tuberculous pleurisy. PLoS One. 2011;6(7):e22637. Team di ricerca dell’AOU di Parma coinvolto nella linea di ricerca Giuseppina Bertorelli, Emanuela Burlone Contratti/Borse di studio/Assegni di ricerca attivi sulla linea di ricerca Assegno di ricerca istituito dal Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Parma

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