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Impact du contrôle virologique sur
l’incidence du CHC
Résultats de la cohorte ANRS CO12 CirVir
INSERM 1162 - Paris 5
Génomique fonctionnelle des
tumeurs solides
Pierre Nahon
Service d’Hépatologie
Hôpital Jean Verdier
Bondy – Université Paris 13
CHC
Cirrhose
• ascite • ictère • encéphalopathie • insuffisance rénale
hémorragie digestive (VO)
Histoire naturelle Décennies
Années
Hypertension portale
Insuffisance hépatique
Carcinogenèse
Foie normal
Inflammation
Fibrose
• Maladies cardio-vasculaires
• Cancers extra-hépatiques
• Affections diverses
Agent(s) responsable(s)
• VHC
• VHB
• Alcool
• Obésité-Diabète
El Serag et al. Gastroenterology 2007;132:2557-76
Grandes disparités géographiques d’incidence et de mortalité, fortement liées à la répartition des étiologies
Epidémiologie actuelle
Taux /100 000 ajustés sur l’âge Mortalité
Situation en France: augmentation de
l’incidence et répartition par étiologie
Etiologie
2008-2009 *
(103 hôpitaux)
n = 600
Incidence
annuelle
(estimée)
n = 8500
Alcool 72% 6100
NASH 18% 1500
VHC 15% 1200
VHB 9% 700
* Rosa et al. Observatoire CHANGH, JFHOD 2010
Un diagnostic trop tardif
25%
Traitement curatif
=> survie > 5 ans « Petit » CHC
asymptomatique
• Ablation • Résection • Transplantation
75%
Traitement palliatif
=> survie < 12 mois CHC évolué
• Embolisation • Biothérapies
CHC
décès
cirrhose
Traitement optimal
Dépistage de la cirrhose
Surveillance appropriée
survie
Comment améliorer la prise en charge du CHC?
Traitement spécifique Agent causal
Groupe ANRS CO12 CirVir
• Centres : Aix en Provence, Amiens, Angers, Besançon, Bicêtre, Bobigny, Bondy, Bordeaux, Caen, Clermont-Ferrand, Clichy, Créteil, Grenoble, Le Mans, Lille, Lyon, Marseille, Nancy, Nice, Paris-Cochin, Paris-Institut Montsouris, Paris-Pitié Salpêtrière, Paris-St Antoine, Paris-Tenon, Pessac, Reims, Rouen, Rennes, St Laurent du Var, Suresnes, Toulouse, Tours.
• Centre de gestion des données: Santé Publique – Créteil – Henri Mondor
• Financement: ANRS
Aix-en- Provence
Marseille
Nice
St Laurent- du-Var
Montpellier
Toulouse
Bordeaux
Pessac
Clermont- Ferrand
Lyon
Grenoble
Besançon
Nancy
Reims
Lille
Amiens Rouen
Rennes
Caen
Tours
Poitiers
Angers
Le Mans Ile-de-France (n= 11)
35 centres
Cohorte prospective multicentrique (n= 35)
Critères d’inclusion : Infection virale C ou B : Anti-VHC + et/ou Ag HBs + Cirrhose prouvée histologiquement Compensée (Child-Pugh A) Absence de complication antérieure (notamment CPF) Consentement écrit
Inclusion et suivi :
Visite tous les 6 mois (avec dépistage du CPF) Biothèque
à l’inclusion: sérum, plasma, cellules (ADN) chaque année: sérum, plasma
Objectifs et organisation de la cohorte CirVir
Description de l’ « histoire naturelle » des cirrhoses virales compensées
Identification et validation des facteurs associés à la survenue de complications
Inclusions n= 1822
Suivi médian 51.5 mois
Mars 2006
Juin 2012
Date de point
Janvier 2015
VHB n= 317 19.0%
VHC n= 1323
79.1%
VHB + VHC n= 31 1.9%
Analyse n= 1671
Exclusion n= 151
Cancer primitif du foie n= 196
Décompensation hépatique n= 203
Maladies cardio-vasculaires n= 138
Infections bactériennes n= 213
Cancers extra-hépatiques n= 87
Déroulement de l’étude
CHC
agent causal
décès
cirrhose
Traitement optimal
Dépistage de la cirrhose
Surveillance appropriée
survie
Comment améliorer la prise en charge du CHC?
Traitement spécifique
Wu et al, Gastroenterology 2014
Etude de registre
(Taiwan 1997-2010)
VHB: Diminution du risque de CHC sous analogues en cas de cirrhose
1 3 5
Treatment duration (years)
50
40
30
20
10
0
0
Cu
mu
lati
ve H
CC
rat
e (%
)
Log-rank test: p<0.001
79 85 85
79 72 76 65
53 35 54 47
17 ETV Control
No at risk
20.9%
4.3%
38.9%
7.0%
ETV
Control
Hosaka T, et al. Hepatology 2013
Cirrhose
Variables HR 95% HR CI P-value
Age 1.07 [1.02 ; 1.12] 0.006
Bilirubine totale 1.07 [1.02 ; 1.12] 0.007
Plaquettes 0.99 [0.98 ; 1.00] 0.013
Virémie B + (dernier suivi) 6.1 [1.89 ; 19.73] 0.002
Analyses multivariées CHC
3 ans 5 ans
2.4 % 6.0 %
9.5 %
14.6 %
15% des patients VHB dans CirVir n’ont pas un contrôle
virologique optimal
L’éradication du VHC pourrait diminuer le risque de CHC
2013
Confirmation prospective des bénéfices cliniques de l’éradication virale C
3 ans 5 ans
1.9 %
13.6 % 21.8%
3.3 %
Carcinome hépatocellulaire Décompensation
3 ans 5 ans
2.0 % 13.0 %
24.0 %
4.2 %
Infections bactériennes
Extension du bénéfice aux évènements extra-hépatiques: infections bactériennes
3 ans 5 ans
2.6 %
13.8 % 22.8%
4.8 %
Episodes infectieux n= 179
Localisation
Urines 50 (28%)
Poumon 44 (24%)
Peau 21 (12%)
Péritoine 21 (12%)
Autres 43 (24%)
Sévérité
Sd infectieux 158 (88%)
Choc septique 22 (13%)
215 IB chez 179 patients
Extension du bénéfice aux évènements extra-hépatiques: pathologies cardio-vasculaires
Evènements cardio-vasculaires
3 ans 5 ans
2.3 % 9.1 %
12.3 %
3.5 %
Evènements CV n= 160
Ins cardiaque CardioP Ischémique Arythmie AVC AOMI Phlébite Autres
27 (17%) 26 (16%) 17 (11%) 14 (9%) 10 (6%) 5 (3%)
61 (38%)
Mortalité hépatique
Survie globale
Mortalité extra-hépatique
Conséquences sur la survie
97.9 %
3 ans 5 ans
97.1 %
93.2 %
83.2 %
Causes des 164 décès
Insuffisance
Hépatique 20,6%Infection
Ascite 2,2%
Hémorragie
digestive 7,4%
CHC-CHK 19,8%
Infection sévère
hors ascite 11,8%
Insuffisance Rénale
2,2%
Patho.
cardiovasculaire 3,7%
Cancers autres
7,3%
Autres causes
17,6%
Cause de décès
manquant 7,4% 52.2% causes hépatiques
40.4% causes extra-hépatiques
La cirrhose virale C guérie: une nouvelle maladie?
1- Continuer le dépistage du CHC 2- Identifier de nouveaux facteurs de risques
2 Messages
Risque de CHC en fonction RVS et Sd Métabolique
EASL 2015
Peut-on faire encore mieux pour prévenir la
survenue du CHC chez les patients guéris?
Singh et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014
Butt et al, Hepatology 2015
MetfoVir: Chimioprévention du CHC et du décès lié au foie par la Metformine chez des patients
atteints de cirrhose virale C avec un Homa > 3. Etude, prospective, randomisée, en double
aveugle. Etude ancillaire nichée dans la cohorte ANRS CO12 CirVir.
Décompensation CHC Mortalité hépatique Transplantation
Kabiri et al, 2014
Scénario idéal
Projections épidémiologiques des complications liées au VHC
En France, l’incidence globale du CHC devrait diminuer dans les 10-15 ans à venir, mais progressivement et de façon limitée (estimation).
Observatoire CHANGH *
Incidence annuelle du CHC
Etiologie 2008 2010 Tendance 2025
Alcool 72% 4500 = 4500
NASH 18% 1200 1300
VHC 15% 1100 900
VHB 9% 700 500
Total - 7500 4% 7200
* Rosa et al. JFHOD 2010
Perspectives globales
CHC
agent causal
décès
cirrhose
Traitement optimal
Dépistage de la cirrhose
Surveillance appropriée
survie
Comment améliorer la prise en charge du CHC?
Traitement spécifique
Pourquoi dépister?
Vs.
Rémission
Survie > 5 ans
« Petit CHC »
Traitement curatif
Catastrophe oncologique
???
Ralentissement
Survie < 1 an
Traitement palliatif
Caractéristiques et traitements des CHC CirVir
≤ 2 cm ≤ 5 cm > 5 cm
N
In Milan Out-Milan
Uninodulaires: 63%
Nombre et taille
Treatment
Curative
Palliative
81% 15%
MD
n=15
64%
36%
65% 35%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HCV
HBV
52.6%
31.3%
16.1%
86.1%
81.2%
92.3%
Milan
CHC
agent causal
décès
cirrhose
Traitement optimal
Dépistage de la cirrhose
Surveillance appropriée
survie
Comment améliorer la prise en charge du CHC?
Traitement spécifique
Médecine personnalisée?
Vers un affinement des modalités de dépistage?
L’exemple des patients co-infectés VHC-VIH (collaboration inter-cohorte ANRS Prethevic-HepaVIH-CirVir)
Lewin et al, Radiology 2015
Fréquence des formes infiltrantes agressives détectées pendant le suivi:
23%
Mortalité
VHC
VIH-VHC
• 3 mois vs. 6 mois? • IRM vs. échographie?
Stratification et scores individuels de prédiction du CHC incluant la SVR
P < 0.0001
Score ≤ 5 pour faible risque, [6 ; 10] pour risque moyen, [11 ; 14] pour risque élevé et score > 14 pour risque sévère (modèle validé sur l’échantillon complémentaire (N=377, NCHC = 41))
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
HC
C R
ISK
(%
)
RISK SCORE
1-year risk
3-year risk
5-year risk
Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Projets ancillaires-Collaborations COHORTE
CirVir
CK7-Phénotype biliaire
Cir-B
Physiopathologie -
Physiopathologie -
Génétique
SNPs – CirVir
Biomarqueurs CIRCINS
Radiologie –
Science sociale - Nutrition Etude ALICIR (AO ANRS (AO ANRS – – Septembre 2012) Septembre 2012)
Essai de chimiopr é vention Etude MetfoVir
Biothèque
HEPAVIH/PRETHEVIC/BILIVER
Base de données Suivi prospectif
Evènements
Médio - Projet URCeco
Immunologie
Virologie
SNPs – CirVir
Biomarqueurs CIRCINS
– Iconothèque Projet RICHES
Science sociale - Nutrition Etude ALICIR (AO ANRS (AO ANRS – – Septembre 2012) Septembre 2012)
Essai de chimiopr é vention Etude MetfoVir
HEPAVIH/PRETHEVIC/BILIVER
- économique Projet URCeco
Immunologie
Virologie
Interconnexion Cohorte ANRS et autres
HEPATHER / CIRRAL / DELTAVIR
Conclusions
• Logistique adaptée au nombre de patients et à la nature des évènements recueillis
• Adaptation permanente à l’évolution des questions scientifiques
• Confirmation de l’effet majeur des traitements antiviraux sur l’incidence du CHC mais aussi celle de toutes les autres complications
• Impact majeur du dépistage du CHC dans cette population
• Nombreuses études ancillaires sur biothèques/base de données et interconnexions avec d’autres cohortes
Hepatology 2015
Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Inclusions Evènements Publications
labourage semailles croissance moissons
Jean-Claude Trinchet
Les cohortes: un atout majeur