3

LIITE

MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO

(muutokset on merkitty lihavoidulla tekstityypillä)

4

1. L€€KEVALMISTEEN KAUPPANIMI Amaryl® 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN M€€R€T 1 tabletti Amaryl® 1 mg sisältää 1 mg. 3 L€€KEMUOTO Tabletti 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Amaryl® on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon, kun pelkkä ruokavalio, liikunta ja painon pudotus eivät yksinään tuota riittävää verensokeripitoisuuden laskua. 4.2 Annostus ja antotapa Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat oikea ruokavalio, säännöllinen liikunta, sekä säännölliset veren ja virtsan kontrollit. Ruokavalion pettämisestä johtuvia negatiivisia vaikutuksia ei voi kompensoida tableteilla tai insuliinilla. Annostus perustuu metabolisen tutkimuksen tuloksiin (veren ja virtsan sokeripitoisuuden määritykset). Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Hyvässä hoitotasapainossa tämä voidaan ottaa ylläpitoannokseksi. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, tulee annosta nostaa metabolisen tilan perusteella asteittain 1 - 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan päivässä. Yli 4 mg vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Tavallisesti glimepiridin annostelu kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee nauttia juuri ennen aamiaista tai sen aikana - jos sitä ei nautita - juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Lääkeannosta ei saa milloinkaan suurentaa unohtuneen lääkkeen oton vuoksi. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion annoksella 1 mg glimepiridiä vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan tasapainottamiseksi. Hoitotasapainon parantuessa glimepiridin tarve saattaa laskea johtuen suurentuneesta insuliiniherkkyydestä. Hypoglykemian välttämiseksi ajoittainen annoksen pienentäminen tai Amaryl® -hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Annoksen muuttamista tulee harkita, kun potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat ja kun muut tekijät aiheuttavat kohonneen hypo- tai hyperglykemian riskin.

5

Siirtyminen muista oraalisista antidiabeeteistä Amaryl® iin: Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä Amaryl® iin voidaan yleensä tehdä. Siirtymisessä tulee ottaa huomioon aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klorpropamidi), on muutaman päivän puhdistumisaika suotavaa, jotta vältyttäisiin yhteisvaikutukselta, joka voi lisätä hypoglykemian riskiä. Suositeltu aloitusannos on 1 Amaryl® 1 mg tabletti vuorokaudessa. Metabolisen tasapainon perusteella voidaan glimepiridi-annosta nostaa asteittain kuten on mainittu hoidon aloituksen kohdalla. Siirtyminen insuliinista Amaryl® iin: Poikkeustapauksissa tyypin 2 diabeetikoilla, joita on hoidettu insuliinilla, siirtyminen Amaryl® iin voi olla perusteltua. Tämä siirtyminen täytyy yleensä suorittaa sairaalassa. 4.3 Kontraindikaatiot Amaryl® ia ei pidä käyttää seuraavissa tapauksissa: insuliinista riippuva diabetes, diabeettinen kooma, ketoasidoosi, vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai tabletin muille aineosille. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tulee siirtää insuliinihoitoon. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amaryl® tulee nauttia juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat nautitaan epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, sattaa Amaryl® -hoito johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim.: päänsärky, näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, pareesit, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä oireita, jotka johtuvat adenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilu, kalpea iho, levottomuus, takykardia, hypertensio, sydämentykytys, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt. Vakava hypoglykeeminen kohtaus voi muistuttaa halvausta. Hypoglykemian oireet häviävät yleensä, kun annnetaan hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimista, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, jota tilapäisesti on kontrolloitu tavanomaisilla määrillä sokeria, vaatii välitöntä lääkärin- ja toisinaan sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät voivat johtaa hypoglykemiaan: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisimmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat tai väliin jätetyt ateriat, tai paastot - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - ruokavalion muutokset

6

- alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - Amaryl® in yliannostus - tietyt kompensoimattomat häiriöt endokriinisessä järjestelmässä, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks.Interaktiot) Amaryl® -hoito vaatii säännöllisiä veren ja virtsan sokeripitoisuuksien mittauksia. Lisäksi on hemoglobiini A1:n suhteellinen osuus ja mahdollisesti fruktoamiinin määritys suositeltavaa. Veren säännöllinen kontrollointi (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu on tarpeen Amaryl® -hoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, kirurgia, kuumeiset infektiot) saattaa tilapäinen siirtyminen insuliinihoitoon olla tarpeen. Kokemusta ei ole saatu Amaryl® in käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. Näiden potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on indikoitua. 4.5 Interaktiot Otettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa, voi seurauksena olla ei-toivottua nousua ja laskua glimepiridin hypoglykeemisessa vaikutuksessa. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee ottaa vain lääkärin tieten (tai hänen määräyksestään). Perustuen Amaryl® ista ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen seuraavat interaktiot on mainittava. Hypoglykeemiset reaktiot, jotka johtuvat voimistuneesta verensokeripitoisuutta laskevasta vaikutuksesta, ovat mahdollisia käytettäessä samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni - sulfinpyratsoni - insuliini ja muut oraaliset antidiabeetit - pitkävaikutteiset sulfonamidit - metformiini - tetrasykliinit - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo - MAO-estäjät - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit - kinoloni-antibiootit - kloramfenikoli - probenesidi - kumariinijohdokset - mikonatsoli - fenfluramiini - pentoksifylliini (parenteelisesti suuret annokset) - fibraatit - tritogualiini - ACE-estäjät - fluoksetiini

7

- allopurinoli - sympatolyytit - syklo-, tro- ja ifosfamidit Glimepiridin hypoglykeemisen vaikutuksen aleneminen ja siten metabolisen tilan huononeminen saataa ilmetä annettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti seuraavia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa: estrogeenit ja gestageenit salureetit, tiatsididiureetit thyroidea-hormonit, glukokortikoidit fenotiatsiini-johdannaiset, klooripromatsiini adrenaliini ja sympatomimeetit nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä) fenytoiini, diatsoksidi glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini asetatsolamidi H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen kasvuun tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden vaikutuksen aikana, esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini, voivat hypoglykemian adenergisen säätelyn merkit olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Sekä akuutti että krooninen alkoholin käyttö voi lisätä tai vähentää Amaryl® in verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko lisätä tai vähentää kumariini-johdosten vaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Amaryl® on kontraindikoitu raskauden aikana. Näissä olosuhteissa tulee käyttää insuliinia. Potilaiden, jotka suunnittelevat raskautta, tulisi ilmoittaa asiasta lääkärilleen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa on esiintynyt sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta ja kehitystoksisuutta. Kaikki lisääntymistoksikologiset vaikutukset johtuvat luultavasti hyvin suurten annosten farmakodynaamisista vaikutuksista eivätkä ole ainekohtaisia. Sulfonyyliurea-johdannaiset kuten glimepiridi kulkeutuvat äidinmaitoon siinä määrin, että imetys on kiellettyä.

8

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kunnes optimaalinen tasapaino on saavutettu, esim. vaihdettaessa yhdestä diabeteslääkkeestä toiseen, tai jos tabletteja ei ole otettu säännöllisesti, valppaus- ja reaktioaika saatavat muuttua siinä määrin, että potilas ei voi turvallisesti selviytyä liikenteessä tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Perustuen kokemuksiin Amaryl® illa ja muilla sulfonyyliureoilla seuraavat haittavaikutukset on mainittava. Hypoglykemia: Harvoissa tapauksissa hypoglykeemisia reaktioita on havaittu Amaryl® in käytön jälkeen. Nämä reaktiot ilmenevät useimmiten heti, saattavat olla vakavia eivätkä aina ole helposti korjattavissa. Tällaisten reaktioiden ilmeneminen riippuu, kuten kaikessa diabeteksen lääkehoidossa, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annoksesta (ks. varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimenpiteet). Silmät: Varsinkin hoidon alussa voi esiintyä ohimeneviä näköhäiriöitä, jotka johtuvat verensokeripitoisuuden muutoksista. Ruoansulatuskanava: Ruoansulatusongelmat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kylläisyyden tunne vatsassa ja vatsakipu ovat erittäin harvinaisia ja johtavat harvemmin hoidon keskeyttämiseen. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymien nousua sulfonyyliurea-hoidon aikana sekä maksan toiminnan heikkenemistä, johon liittyy kolestaasia, keltaisuutta ja hepatiittia. Yleensä nämä oireet häviävät hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaikea hepatiitti voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Allergia: Ihon yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä, kuten kutinaa, ihottumaa ja urtikariaa. Yksittäisissä tapauksissa lievät reaktiot voivat kehittyä vakaviksi reaktioksi joihin, liittyy hengenahdistus, verenpaineen lasku ja joskus shokki. Yksittäisissä tapauksissa voi esiintyä herkistymistä valolle ja allergista vaskuliittia. Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollinen. Verenkuva: Verenkuvan muutokset ovat harvinaisia Amaryl® -hoidon aikana. Tämä koskee lievästä vakavaa trombosytopeniaa, leukopeniaa, erytrosytopeniaa, agranulosytopeniaa, agranulosytoosia, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa. Yleensä nämä muutokset palautuvat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Muuta: Seerumin natrium-pitoisuuden laskua saattaa esiintyä. Plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa ylemmät hengitystieinfektiot olivat yleisempiä glimepiridillä (14,2 %) kuin plasebolla (7,8 %). Tätä ei missään vaiheessa tutkija pitänyt hoitokäytäntöön liittyvänä. Ylempien hengitysteiden

9

infektioden esiintyminen oli yhtäläinen glimepiridin (4,6 %) ja glibenklamidin (4,2 %) välillä. 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua toipumisen jälkeen. Oireita saataa esiintyä 24 tuntiin asti nauttimisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti glimepiridin imeytymisen estämisen oksettamalla ja sitten antamalla veden tai virvoitusjuoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nautittu suuria määriä lääkettä, vatsahuuhtelu on indikoitu, tämän jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakava) yliannostus vaatii sairaalahoitoa teho-osastolla. Glukoosin antaminen aloitetaan mahdollisimman pian, jos tarpeellista aluksi 50 ml 50 % glukoosi-liuosta bolusinfuusiona, sen jälkeen 10 % glukoosi-liuosta infuusiona seuraten tarkasti veren sokeripitoisuutta. Hoito jatkuu oireiden mukaisesti. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa nauttimien Amaryl® -tablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa tarkasti pitäen mielessä vaarallisen hyperglykemian mahdollisuus, ja annos tulee kontrolloida seuraamalla veren sokeripitoisuutta. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynaamiikka Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeria laskeva aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää ei-insuliinihoitoa vaativan diabeteksen hoitoon. Glimepiridi toimii pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu parantuneeseen beetasolujen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsytykselle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen: Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun seinämässä. Kalium-kanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsium-kanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridin sitoutuminen ja irtautuminen beetasolun seinämän proteiineihin tapahtuu nopeasti ja liittyy ATP-herkkään kalium-kanavaan, mutta eroaa tavallisesta sulfonyyliureoiden sitoutumiskohdasta. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus:

10

Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan alentunut insuliinin ottokyky. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää lihas- ja rasvasolujen seinämässä, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glukosylfosfatidyl-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, joka saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesiin eristetyissä rasvalihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun- sisäistä pitoisuutta. Tämä vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla, pienin vaikuttava oraalinen annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuva ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen laskulle on yhä havaittavissa glimepiridi-hoidon aikana. Merkittävää eroa tehossa ei havaittu otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen

ateriaa. Diabeetikoilla hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi voidaan saavutttaa kerta-annoksella. Vaikka glimepiridin hydroksi-metaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosissa terveillä vapaaehtoisilla, se vastaa vain pienestä osasta koko lääkevaikutuksessa. 5.2 Farmakokineetiikka Glimepiridillä on 100 %:in hyväksikäytettävyys. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus laskee hieman. Seerumin maksimipitoisuudet (Cmax), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen nauttimisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annostelussa 4 mg päivässä) ja sekä Cmax:in että AUC:n ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Glimepiridillä on hyvin alhainen jakautumistilavuus (noin 8,8 l), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea proteiineihin sitoutuminen (> 99 %) ja alhainen puhdistuma (noin 48 ml/min). Seerumin puoliintumisajan keskiarvo, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5 - 8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisaika pitenee hieman. Radiomerkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta kertyi virtsaan, ja 35 % ulosteeseen. Muuttumatonta lääkeainetta ei havaittu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksan metabolian seurauksena - todettiin sekä virtsasta että ulosteesta: hydroksi-johdos ja karboksi-johdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien eliminaation puoliintumisajat olivat 3 - 6 ja 5 - 6 tuntia vastaavasti. Verrattaessa kerta-annosta ja osiin jaettua kerran päivässä annostelua ei farmakokinetiikassa ole esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet.

11

Merkittävää kumulaatiota ei tapahtunut. Farmakokinetiikka oli samanlainen nais- ja miespotilailla, sekä nuorilla ja vanhoilla (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiinipuhdistuma oli alhainen, glimepiridin puh- distuma pyrki kasvamaan ja keskimääräinen seerumipitoisuus laskemaan, ilmeisimmin johtuen alemmasta proteiineihin sitoutumisesta ja siten nopeammasta eliminaatiosta. Kahden metaboliitin renaalinen eliminaatio oli heikentynyt. Kokonaisuutena ei kumulaatioriskin oleteta kasvaneen näillä potilailla. Farmakokinetiikka viidellä terveellä ei-diabeetikolla, sappitieleikkauksen jälkeen oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan.Veri-aivoesteen läpäisykyky on alhainen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Subkroonisissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotilla, hiirillä ja koirilla todettiin seerumin glukoosipitoisuuden lasku ja haiman beetasolujen degranulaatio: nämä olivat periaatteessa palautuvia vaikutuksia, joita voidaan pitää farmakodynaamisen tehon merkkinä. Kroonisissa toksisuuskokeissa koirilla, kaksi eläintä, jotka saivat suurimman annoksen (320 mg/kg), saivat kaihin. In vitro-kokeissa naudan linssillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa ei voitu osoittaa kataraktogeenistä tai ko-kataraktogeenistä potentiaalia. Glimepiridillä ei todettu mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia. Glimepiridi aiheutti lievästi kohonneen insidenssin kohdun adenokarsinoomille rotilla, jotka saivat suurimpia annoksia (345 mg/kg). Turvallisuustekijät, jotka perustuvat naarasrottien ja ihmisten systeemisen altistuksen (AUC-arvojen) ver- tailuun, ovat riittävän suuret (n. 20x) riskin poissulkemiseksi potilailta ehdotetuilla kliinisillä annoksilla. Hiirillä todettiin kohonnut insidenssi saarekesolujen hyperplasiaan ja adenoomiin: näiden katsotaan johtuvan kroonisesta beetasolujen stimulaatiosta. Rottakokeissa ei voitu osoittaa vaikutuksia fertiliteettiin, raskauden kulkuun tai synnytykseen. Epämuodostumia (esim. silmän epämuodostumia, fissuuroita ja luiden epämuodostumia) esiintyi rotilla ja kaniineilla, ja -ainoastaan kaniineilla- abortoituneiden ja kohtuun kuolleiden määrä oli kasvanut. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, selluloosa ja polyvidoni 25 000. Lisäksi väriaineina Amaryl® 1 mg:n tableteissa punainen rautaoksidi E 172.

12

6.2 Yhteensopimattomuus Ei mainittavaa. 6.3 Kelpoisuusaika Viimeinen käyttöpäivämäärä on ilmoitettu pakkauksessa ennen “Käytettävä ennen”-merkintää. Amaryl® in kelpoisuusaika on 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään kuivassa paikassa huoneenlämmössä (15 - 25 °C) ja lasten ulottumattomissa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 30 ja 120 tablettia Amaryl® (10 tabletin läpipainopakkauksissa). Tabletit ovat soikeita ja jakouurteisia molemminpuolin. Amaryl® 1 mg:n tabletti on 8 x 4 mm. Amaryl® 1 mg on vaalenpunainen. Käsittelyohjeet Ei mainittavaa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA ...............

13

8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

14

1. L€€KEVALMISTEEN KAUPPANIMI Amaryl® 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN M€€R€T 1 tabletti Amaryl® 2 mg sisältää 2 mg glimepiridiä. 3 L€€KEMUOTO Tabletti 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Amaryl® on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon, kun pelkkä ruokavalio, liikunta ja painon pudotus eivät yksinään tuota riittävää verensokeripitoisuuden laskua. 4.2 Annostus ja antotapa Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat oikea ruokavalio, säännöllinen liikunta, sekä säännölliset veren ja virtsan kontrollit. Ruokavalion pettämisestä johtuvia negatiivisia vaikutuksia ei voi kompensoida tableteilla tai insuliinilla. Annostus perustuu metabolisen tutkimuksen tuloksiin (veren ja virtsan sokeripitoisuuden määritykset). Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Hyvässä hoitotasapainossa tämä voidaan ottaa ylläpitoannokseksi. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, tulee annosta nostaa metabolisen tilan perusteella asteittain 1 - 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan päivässä. Yli 4 mg vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Tavallisesti glimepiridin annostelu kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee nauttia juuri ennen aamiaista tai sen aikana - jos sitä ei nautita - juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Lääkeannosta ei saa milloinkaan suurentaa unohtuneen lääkkeen oton vuoksi. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion annoksella 1 mg glimepiridiä vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan tasapainottamiseksi. Hoitotasapainon parantuessa glimepiridin tarve saattaa laskea johtuen suurentuneesta insuliiniherkkyydestä. Hypoglykemian välttämiseksi ajoittainen annoksen pienentäminen tai Amaryl® -hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Annoksen muuttamista tulee harkita, kun potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat ja kun muut tekijät aiheuttavat kohonneen hypo- tai hyperglykemian riskin.

15

Siirtyminen muista oraalisista antidiabeeteistä Amaryl® iin: Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä Amaryl® iin voidaan yleensä tehdä. Siirtymisessä tulee ottaa huomioon aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klorpropamidi), on muutaman päivän puhdistumisaika suotavaa, jotta vältyttäisiin yhteisvaikutukselta, joka voi lisätä hypoglykemian riskiä. Suositeltu aloitusannos on 1 Amaryl® 1 mg tabletti vuorokaudessa. Metabolisen tasapainon perusteella voidaan glimepiridi-annosta nostaa asteittain kuten on mainittu hoidon aloituksen kohdalla. Siirtyminen insuliinista Amaryl® iin: Poikkeustapauksissa tyypin 2 diabeetikoilla, joita on hoidettu insuliinilla, siirtyminen Amaryl® iin voi olla perusteltua. Tämä siirtyminen täytyy yleensä suorittaa sairaalassa. 4.3 Kontraindikaatiot Amaryl® ia ei pidä käyttää seuraavissa tapauksissa: insuliinista riippuva diabetes, diabeettinen kooma, ketoasidoosi, vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai tabletin muille aineosille. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tulee siirtää insuliinihoitoon. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amaryl® tulee nauttia juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat nautitaan epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, sattaa Amaryl® -hoito johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim.: päänsärky, näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, pareesit, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä oireita, jotka johtuvat adenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilu, kalpea iho, levottomuus, takykardia, hypertensio, sydämentykytys, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt. Vakava hypoglykeeminen kohtaus voi muistuttaa halvausta. Hypoglykemian oireet häviävät yleensä, kun annnetaan hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimista, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, jota tilapäisesti on kontrolloitu tavanomaisilla määrillä sokeria, vaatii välitöntä lääkärin- ja toisinaan sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät voivat johtaa hypoglykemiaan: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisimmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat tai väliin jätetyt ateriat, tai paastot - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - ruokavalion muutokset

16

- alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - Amaryl® in yliannostus - tietyt kompensoimattomat häiriöt endokriinisessä järjestelmässä, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks.Interaktiot) Amaryl® -hoito vaatii säännöllisiä veren ja virtsan sokeripitoisuuksien mittauksia. Lisäksi on hemoglobiini A1:n suhteellinen osuus ja mahdollisesti fruktoamiinin määritys suositeltavaa. Veren säännöllinen kontrollointi (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu on tarpeen Amaryl® -hoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, kirurgia, kuumeiset infektiot) saattaa tilapäinen siirtyminen insuliinihoitoon olla tarpeen. Kokemusta ei ole saatu Amaryl® in käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. Näiden potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on indikoitua. 4.5 Interaktiot Otettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa, voi seurauksena olla ei-toivottua nousua ja laskua glimepiridin hypoglykeemisessa vaikutuksessa. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee ottaa vain lääkärin tieten (tai hänen määräyksestään). Perustuen Amaryl® ista ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen seuraavat interaktiot on mainittava. Hypoglykeemiset reaktiot, jotka johtuvat voimistuneesta verensokeripitoisuutta laskevasta vaikutuksesta, ovat mahdollisia käytettäessä samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni - sulfinpyratsoni - insuliini ja muut oraaliset antidiabeetit - pitkävaikutteiset sulfonamidit - metformiini - tetrasykliinit - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo - MAO-estäjät - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit - kinoloni-antibiootit - kloramfenikoli - probenesidi - kumariinijohdokset - mikonatsoli - fenfluramiini - pentoksifylliini (parenteelisesti suuret annokset) - fibraatit - tritogualiini - ACE-estäjät - fluoksetiini

17

- allopurinoli - sympatolyytit - syklo-, tro- ja ifosfamidit Glimepiridin hypoglykeemisen vaikutuksen aleneminen ja siten metabolisen tilan huononeminen saataa ilmetä annettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti seuraavia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa: estrogeenit ja gestageenit salureetit, tiatsididiureetit thyroidea-hormonit, glukokortikoidit fenotiatsiini-johdannaiset, klooripromatsiini adrenaliini ja sympatomimeetit nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä) fenytoiini, diatsoksidi glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini asetatsolamidi H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen kasvuun tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden vaikutuksen aikana, esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini, voivat hypoglykemian adenergisen säätelyn merkit olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Sekä akuutti että krooninen alkoholin käyttö voi lisätä tai vähentää Amaryl® in verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko lisätä tai vähentää kumariini-johdosten vaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Amaryl® on kontraindikoitu raskauden aikana. Näissä olosuhteissa tulee käyttää insuliinia. Potilaiden, jotka suunnittelevat raskautta, tulisi ilmoittaa asiasta lääkärilleen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa on esiintynyt sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta ja kehitystoksisuutta. Kaikki lisääntymistoksikologiset vaikutukset johtuvat luultavasti hyvin suurten annosten farmakodynaamisista vaikutuksista eivätkä ole ainekohtaisia. Sulfonyyliurea-johdannaiset kuten glimepiridi kulkeutuvat äidinmaitoon siinä määrin, että imetys on kiellettyä.

18

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kunnes optimaalinen tasapaino on saavutettu, esim. vaihdettaessa yhdestä diabeteslääkkeestä toiseen, tai jos tabletteja ei ole otettu säännöllisesti, valppaus- ja reaktioaika saatavat muuttua siinä määrin, että potilas ei voi turvallisesti selviytyä liikenteessä tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Perustuen kokemuksiin Amaryl® illa ja muilla sulfonyyliureoilla seuraavat haittavaikutukset on mainittava. Hypoglykemia: Harvoissa tapauksissa hypoglykeemisia reaktioita on havaittu Amaryl® in käytön jälkeen. Nämä reaktiot ilmenevät useimmiten heti, saattavat olla vakavia eivätkä aina ole helposti korjattavissa. Tällaisten reaktioiden ilmeneminen riippuu, kuten kaikessa diabeteksen lääkehoidossa, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annoksesta (ks. varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimenpiteet). Silmät: Varsinkin hoidon alussa voi esiintyä ohimeneviä näköhäiriöitä, jotka johtuvat verensokeripitoisuuden muutoksista. Ruoansulatuskanava: Ruoansulatusongelmat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kylläisyyden tunne vatsassa ja vatsakipu ovat erittäin harvinaisia ja johtavat harvemmin hoidon keskeyttämiseen. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymien nousua sulfonyyliurea-hoidon aikana sekä maksan toiminnan heikkenemistä, johon liittyy kolestaasia, keltaisuutta ja hepatiittia. Yleensä nämä oireet häviävät hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaikea hepatiitti voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Allergia: Ihon yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä, kuten kutinaa, ihottumaa ja urtikariaa. Yksittäisissä tapauksissa lievät reaktiot voivat kehittyä vakaviksi reaktioksi joihin, liittyy hengenahdistus, verenpaineen lasku ja joskus shokki. Yksittäisissä tapauksissa voi esiintyä herkistymistä valolle ja allergista vaskuliittia. Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollinen. Verenkuva: Verenkuvan muutokset ovat harvinaisia Amaryl® -hoidon aikana. Tämä koskee lievästä vakavaa trombosytopeniaa, leukopeniaa, erytrosytopeniaa, agranulosytopeniaa, agranulosytoosia, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa. Yleensä nämä muutokset palautuvat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Muuta: Seerumin natrium-pitoisuuden laskua saattaa esiintyä. Plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa ylemmät hengitystieinfektiot olivat yleisempiä glimepiridillä (14,2 %) kuin plasebolla (7,8 %). Tätä ei missään vaiheessa tutkija pitänyt hoitokäytäntöön liittyvänä. Ylempien hengitysteiden

19

infektioden esiintyminen oli yhtäläinen glimepiridin (4,6 %) ja glibenklamidin (4,2 %) välillä. 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua toipumisen jälkeen. Oireita saataa esiintyä 24 tuntiin asti nauttimisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti glimepiridin imeytymisen estämisen oksettamalla ja sitten antamalla veden tai virvoitusjuoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nautittu suuria määriä lääkettä, vatsahuuhtelu on indikoitu, tämän jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakava) yliannostus vaatii sairaalahoitoa teho-osastolla. Glukoosin antaminen aloitetaan mahdollisimman pian, jos tarpeellista aluksi 50 ml 50 % glukoosi-liuosta bolusinfuusiona, sen jälkeen 10 % glukoosi-liuosta infuusiona seuraten tarkasti veren sokeripitoisuutta. Hoito jatkuu oireiden mukaisesti. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa nauttimien Amaryl® -tablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa tarkasti pitäen mielessä vaarallisen hyperglykemian mahdollisuus, ja annos tulee kontrolloida seuraamalla veren sokeripitoisuutta. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynaamiikka Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeria laskeva aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää ei-insuliinihoitoa vaativan diabeteksen hoitoon. Glimepiridi toimii pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu parantuneeseen beetasolujen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsytykselle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen: Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun seinämässä. Kalium-kanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsium-kanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridin sitoutuminen ja irtautuminen beetasolun seinämän proteiineihin tapahtuu nopeasti ja liittyy ATP-herkkään kalium-kanavaan, mutta eroaa tavallisesta sulfonyyliureoiden sitoutumiskohdasta. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus:

20

Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan alentunut insuliinin ottokyky. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää lihas- ja rasvasolujen seinämässä, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glukosylfosfatidyl-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, joka saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesiin eristetyissä rasvalihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun- sisäistä pitoisuutta. Tämä vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla, pienin vaikuttava oraalinen annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuva ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen laskulle on yhä havaittavissa glimepiridi-hoidon aikana. Merkittävää eroa tehossa ei havaittu otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen

ateriaa. Diabeetikoilla hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi voidaan saavutttaa kerta-annoksella. Vaikka glimepiridin hydroksi-metaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosissa terveillä vapaaehtoisilla, se vastaa vain pienestä osasta koko lääkevaikutuksessa. 5.2 Farmakokineetiikka Glimepiridillä on 100 %:in hyväksikäytettävyys. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus laskee hieman. Seerumin maksimipitoisuudet (Cmax), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen nauttimisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annostelussa 4 mg päivässä) ja sekä Cmax:in että AUC:n ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Glimepiridillä on hyvin alhainen jakautumistilavuus (noin 8,8 l), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea proteiineihin sitoutuminen (> 99 %) ja alhainen puhdistuma (noin 48 ml/min). Seerumin puoliintumisajan keskiarvo, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5 - 8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisaika pitenee hieman. Radiomerkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta kertyi virtsaan, ja 35 % ulosteeseen. Muuttumatonta lääkeainetta ei havaittu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksan metabolian seurauksena - todettiin sekä virtsasta että ulosteesta: hydroksi-johdos ja karboksi-johdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien eliminaation puoliintumisajat olivat 3 - 6 ja 5 - 6 tuntia vastaavasti. Verrattaessa kerta-annosta ja osiin jaettua kerran päivässä annostelua ei farmakokinetiikassa ole esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet.

21

Merkittävää kumulaatiota ei tapahtunut. Farmakokinetiikka oli samanlainen nais- ja miespotilailla, sekä nuorilla ja vanhoilla (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiinipuhdistuma oli alhainen, glimepiridin puh- distuma pyrki kasvamaan ja keskimääräinen seerumipitoisuus laskemaan, ilmeisimmin johtuen alemmasta proteiineihin sitoutumisesta ja siten nopeammasta eliminaatiosta. Kahden metaboliitin renaalinen eliminaatio oli heikentynyt. Kokonaisuutena ei kumulaatioriskin oleteta kasvaneen näillä potilailla. Farmakokinetiikka viidellä terveellä ei-diabeetikolla, sappitieleikkauksen jälkeen oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan.Veri-aivoesteen läpäisykyky on alhainen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Subkroonisissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotilla, hiirillä ja koirilla todettiin seerumin glukoosipitoisuuden lasku ja haiman beetasolujen degranulaatio: nämä olivat periaatteessa palautuvia vaikutuksia, joita voidaan pitää farmakodynaamisen tehon merkkinä. Kroonisissa toksisuuskokeissa koirilla, kaksi eläintä, jotka saivat suurimman annoksen (320 mg/kg), saivat kaihin. In vitro-kokeissa naudan linssillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa ei voitu osoittaa kataraktogeenistä tai ko-kataraktogeenistä potentiaalia. Glimepiridillä ei todettu mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia. Glimepiridi aiheutti lievästi kohonneen insidenssin kohdun adenokarsinoomille rotilla, jotka saivat suurimpia annoksia (345 mg/kg). Turvallisuustekijät, jotka perustuvat naarasrottien ja ihmisten systeemisen altistuksen (AUC-arvojen) ver- tailuun, ovat riittävän suuret (n. 20x) riskin poissulkemiseksi potilailta ehdotetuilla kliinisillä annoksilla. Hiirillä todettiin kohonnut insidenssi saarekesolujen hyperplasiaan ja adenoomiin: näiden katsotaan johtuvan kroonisesta beetasolujen stimulaatiosta. Rottakokeissa ei voitu osoittaa vaikutuksia fertiliteettiin, raskauden kulkuun tai synnytykseen. Epämuodostumia (esim. silmän epämuodostumia, fissuuroita ja luiden epämuodostumia) esiintyi rotilla ja kaniineilla, ja -ainoastaan kaniineilla- abortoituneiden ja kohtuun kuolleiden määrä oli kasvanut. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, selluloosa ja polyvidoni 25 000. Lisäksi väriaineina Amaryl® 2 mg:n tableteissa keltainen rautaoksidi E172 ja indigokarmiini alumiinilakka E 132. 6.2 Yhteensopimattomuus

22

Ei mainittavaa. 6.3 Kelpoisuusaika Viimeinen käyttöpäivämäärä on ilmoitettu pakkauksessa ennen “Käytettävä ennen”-merkintää. Amaryl® in kelpoisuusaika on 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään kuivassa paikassa huoneenlämmössä (15 - 25 °C) ja lasten ulottumattomissa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 30 ja 120 tablettia Amaryl® (10 tabletin läpipainopakkauksissa). Tabletit ovat soikeita ja jakouurteisia molemminpuolin. Amaryl® 2 mg:n tabletti on 10 x 5 mm. Amaryl® 2 mg on vihreä. Käsittelyohjeet Ei mainittavaa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA ......................

23

8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

24

1. L€€KEVALMISTEEN KAUPPANIMI Amaryl® 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN M€€R€T 1 tabletti Amaryl® 3 mg sisältää 3 mg glimepiridiä. 3 L€€KEMUOTO Tabletti 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Amaryl® on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon, kun pelkkä ruokavalio, liikunta ja painon pudotus eivät yksinään tuota riittävää verensokeripitoisuuden laskua. 4.2 Annostus ja antotapa Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat oikea ruokavalio, säännöllinen liikunta, sekä säännölliset veren ja virtsan kontrollit. Ruokavalion pettämisestä johtuvia negatiivisia vaikutuksia ei voi kompensoida tableteilla tai insuliinilla. Annostus perustuu metabolisen tutkimuksen tuloksiin (veren ja virtsan sokeripitoisuuden määritykset). Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Hyvässä hoitotasapainossa tämä voidaan ottaa ylläpitoannokseksi. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, tulee annosta nostaa metabolisen tilan perusteella asteittain 1 - 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan päivässä. Yli 4 mg vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Tavallisesti glimepiridin annostelu kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee nauttia juuri ennen aamiaista tai sen aikana - jos sitä ei nautita - juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Lääkeannosta ei saa milloinkaan suurentaa unohtuneen lääkkeen oton vuoksi. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion annoksella 1 mg glimepiridiä vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan tasapainottamiseksi. Hoitotasapainon parantuessa glimepiridin tarve saattaa laskea johtuen suurentuneesta insuliiniherkkyydestä. Hypoglykemian välttämiseksi ajoittainen annoksen pienentäminen tai Amaryl® -hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Annoksen muuttamista tulee harkita, kun potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat ja kun muut tekijät aiheuttavat kohonneen hypo- tai hyperglykemian riskin.

25

Siirtyminen muista oraalisista antidiabeeteistä Amaryl® iin: Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä Amaryl® iin voidaan yleensä tehdä. Siirtymisessä tulee ottaa huomioon aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klorpropamidi), on muutaman päivän puhdistumisaika suotavaa, jotta vältyttäisiin yhteisvaikutukselta, joka voi lisätä hypoglykemian riskiä. Suositeltu aloitusannos on 1 Amaryl® 1 mg tabletti vuorokaudessa. Metabolisen tasapainon perusteella voidaan glimepiridi-annosta nostaa asteittain kuten on mainittu hoidon aloituksen kohdalla. Siirtyminen insuliinista Amaryl® iin: Poikkeustapauksissa tyypin 2 diabeetikoilla, joita on hoidettu insuliinilla, siirtyminen Amaryl® iin voi olla perusteltua. Tämä siirtyminen täytyy yleensä suorittaa sairaalassa. 4.3 Kontraindikaatiot Amaryl® ia ei pidä käyttää seuraavissa tapauksissa: insuliinista riippuva diabetes, diabeettinen kooma, ketoasidoosi, vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai tabletin muille aineosille. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tulee siirtää insuliinihoitoon. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amaryl® tulee nauttia juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat nautitaan epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, sattaa Amaryl® -hoito johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim.: päänsärky, näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, pareesit, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä oireita, jotka johtuvat adenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilu, kalpea iho, levottomuus, takykardia, hypertensio, sydämentykytys, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt. Vakava hypoglykeeminen kohtaus voi muistuttaa halvausta. Hypoglykemian oireet häviävät yleensä, kun annnetaan hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimista, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, jota tilapäisesti on kontrolloitu tavanomaisilla määrillä sokeria, vaatii välitöntä lääkärin- ja toisinaan sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät voivat johtaa hypoglykemiaan: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisimmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat tai väliin jätetyt ateriat, tai paastot - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - ruokavalion muutokset

26

- alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - Amaryl® in yliannostus - tietyt kompensoimattomat häiriöt endokriinisessä järjestelmässä, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks.Interaktiot) Amaryl® -hoito vaatii säännöllisiä veren ja virtsan sokeripitoisuuksien mittauksia. Lisäksi on hemoglobiini A1:n suhteellinen osuus ja mahdollisesti fruktoamiinin määritys suositeltavaa. Veren säännöllinen kontrollointi (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu on tarpeen Amaryl® -hoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, kirurgia, kuumeiset infektiot) saattaa tilapäinen siirtyminen insuliinihoitoon olla tarpeen. Kokemusta ei ole saatu Amaryl® in käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. Näiden potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on indikoitua. 4.5 Interaktiot Otettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa, voi seurauksena olla ei-toivottua nousua ja laskua glimepiridin hypoglykeemisessa vaikutuksessa. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee ottaa vain lääkärin tieten (tai hänen määräyksestään). Perustuen Amaryl® ista ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen seuraavat interaktiot on mainittava. Hypoglykeemiset reaktiot, jotka johtuvat voimistuneesta verensokeripitoisuutta laskevasta vaikutuksesta, ovat mahdollisia käytettäessä samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni - sulfinpyratsoni - insuliini ja muut oraaliset antidiabeetit - pitkävaikutteiset sulfonamidit - metformiini - tetrasykliinit - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo - MAO-estäjät - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit - kinoloni-antibiootit - kloramfenikoli - probenesidi - kumariinijohdokset - mikonatsoli - fenfluramiini - pentoksifylliini (parenteelisesti suuret annokset) - fibraatit - tritogualiini - ACE-estäjät - fluoksetiini

27

- allopurinoli - sympatolyytit - syklo-, tro- ja ifosfamidit Glimepiridin hypoglykeemisen vaikutuksen aleneminen ja siten metabolisen tilan huononeminen saataa ilmetä annettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti seuraavia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa: estrogeenit ja gestageenit salureetit, tiatsididiureetit thyroidea-hormonit, glukokortikoidit fenotiatsiini-johdannaiset, klooripromatsiini adrenaliini ja sympatomimeetit nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä) fenytoiini, diatsoksidi glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini asetatsolamidi H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen kasvuun tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden vaikutuksen aikana, esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini, voivat hypoglykemian adenergisen säätelyn merkit olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Sekä akuutti että krooninen alkoholin käyttö voi lisätä tai vähentää Amaryl® in verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko lisätä tai vähentää kumariini-johdosten vaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Amaryl® on kontraindikoitu raskauden aikana. Näissä olosuhteissa tulee käyttää insuliinia. Potilaiden, jotka suunnittelevat raskautta, tulisi ilmoittaa asiasta lääkärilleen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa on esiintynyt sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta ja kehitystoksisuutta. Kaikki lisääntymistoksikologiset vaikutukset johtuvat luultavasti hyvin suurten annosten farmakodynaamisista vaikutuksista eivätkä ole ainekohtaisia. Sulfonyyliurea-johdannaiset kuten glimepiridi kulkeutuvat äidinmaitoon siinä määrin, että imetys on kiellettyä.

28

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kunnes optimaalinen tasapaino on saavutettu, esim. vaihdettaessa yhdestä diabeteslääkkeestä toiseen, tai jos tabletteja ei ole otettu säännöllisesti, valppaus- ja reaktioaika saatavat muuttua siinä määrin, että potilas ei voi turvallisesti selviytyä liikenteessä tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Perustuen kokemuksiin Amaryl® illa ja muilla sulfonyyliureoilla seuraavat haittavaikutukset on mainittava. Hypoglykemia: Harvoissa tapauksissa hypoglykeemisia reaktioita on havaittu Amaryl® in käytön jälkeen. Nämä reaktiot ilmenevät useimmiten heti, saattavat olla vakavia eivätkä aina ole helposti korjattavissa. Tällaisten reaktioiden ilmeneminen riippuu, kuten kaikessa diabeteksen lääkehoidossa, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annoksesta (ks. varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimenpiteet). Silmät: Varsinkin hoidon alussa voi esiintyä ohimeneviä näköhäiriöitä, jotka johtuvat verensokeripitoisuuden muutoksista. Ruoansulatuskanava: Ruoansulatusongelmat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kylläisyyden tunne vatsassa ja vatsakipu ovat erittäin harvinaisia ja johtavat harvemmin hoidon keskeyttämiseen. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymien nousua sulfonyyliurea-hoidon aikana sekä maksan toiminnan heikkenemistä, johon liittyy kolestaasia, keltaisuutta ja hepatiittia. Yleensä nämä oireet häviävät hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaikea hepatiitti voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Allergia: Ihon yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä, kuten kutinaa, ihottumaa ja urtikariaa. Yksittäisissä tapauksissa lievät reaktiot voivat kehittyä vakaviksi reaktioksi joihin, liittyy hengenahdistus, verenpaineen lasku ja joskus shokki. Yksittäisissä tapauksissa voi esiintyä herkistymistä valolle ja allergista vaskuliittia. Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollinen. Verenkuva: Verenkuvan muutokset ovat harvinaisia Amaryl® -hoidon aikana. Tämä koskee lievästä vakavaa trombosytopeniaa, leukopeniaa, erytrosytopeniaa, agranulosytopeniaa, agranulosytoosia, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa. Yleensä nämä muutokset palautuvat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Muuta: Seerumin natrium-pitoisuuden laskua saattaa esiintyä. Plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa ylemmät hengitystieinfektiot olivat yleisempiä glimepiridillä (14,2 %) kuin plasebolla (7,8 %). Tätä ei missään vaiheessa tutkija pitänyt hoitokäytäntöön liittyvänä. Ylempien hengitysteiden

29

infektioden esiintyminen oli yhtäläinen glimepiridin (4,6 %) ja glibenklamidin (4,2 %) välillä. 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua toipumisen jälkeen. Oireita saataa esiintyä 24 tuntiin asti nauttimisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti glimepiridin imeytymisen estämisen oksettamalla ja sitten antamalla veden tai virvoitusjuoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nautittu suuria määriä lääkettä, vatsahuuhtelu on indikoitu, tämän jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakava) yliannostus vaatii sairaalahoitoa teho-osastolla. Glukoosin antaminen aloitetaan mahdollisimman pian, jos tarpeellista aluksi 50 ml 50 % glukoosi-liuosta bolusinfuusiona, sen jälkeen 10 % glukoosi-liuosta infuusiona seuraten tarkasti veren sokeripitoisuutta. Hoito jatkuu oireiden mukaisesti. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa nauttimien Amaryl® -tablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa tarkasti pitäen mielessä vaarallisen hyperglykemian mahdollisuus, ja annos tulee kontrolloida seuraamalla veren sokeripitoisuutta. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynaamiikka Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeria laskeva aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää ei-insuliinihoitoa vaativan diabeteksen hoitoon. Glimepiridi toimii pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu parantuneeseen beetasolujen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsytykselle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen: Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun seinämässä. Kalium-kanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsium-kanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridin sitoutuminen ja irtautuminen beetasolun seinämän proteiineihin tapahtuu nopeasti ja liittyy ATP-herkkään kalium-kanavaan, mutta eroaa tavallisesta sulfonyyliureoiden sitoutumiskohdasta. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus:

30

Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan alentunut insuliinin ottokyky. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää lihas- ja rasvasolujen seinämässä, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glukosylfosfatidyl-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, joka saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesiin eristetyissä rasvalihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun- sisäistä pitoisuutta. Tämä vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla, pienin vaikuttava oraalinen annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuva ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen laskulle on yhä havaittavissa glimepiridi-hoidon aikana. Merkittävää eroa tehossa ei havaittu otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen ateriaa. Diabeetikoilla hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi voidaan saavutttaa kerta-annoksella. Vaikka glimepiridin hydroksi-metaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosissa terveillä vapaaehtoisilla, se vastaa vain pienestä osasta koko lääkevaikutuksessa. 5.2 Farmakokineetiikka Glimepiridillä on 100 %:in hyväksikäytettävyys. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus laskee hieman. Seerumin maksimipitoisuudet (Cmax), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen nauttimisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annostelussa 4 mg päivässä) ja sekä Cmax:in että AUC:n ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Glimepiridillä on hyvin alhainen jakautumistilavuus (noin 8,8 l), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea proteiineihin sitoutuminen (> 99 %) ja alhainen puhdistuma (noin 48 ml/min). Seerumin puoliintumisajan keskiarvo, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5 - 8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisaika pitenee hieman. Radiomerkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta kertyi virtsaan, ja 35 % ulosteeseen. Muuttumatonta lääkeainetta ei havaittu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksan metabolian seurauksena - todettiin sekä virtsasta että ulosteesta: hydroksi-johdos ja karboksi-johdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien eliminaation puoliintumisajat olivat 3 - 6 ja 5 - 6 tuntia vastaavasti. Verrattaessa kerta-annosta ja osiin jaettua kerran päivässä annostelua ei farmakokinetiikassa ole esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet.

31

Merkittävää kumulaatiota ei tapahtunut. Farmakokinetiikka oli samanlainen nais- ja miespotilailla, sekä nuorilla ja vanhoilla (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiinipuhdistuma oli alhainen, glimepiridin puh- distuma pyrki kasvamaan ja keskimääräinen seerumipitoisuus laskemaan, ilmeisimmin johtuen alemmasta proteiineihin sitoutumisesta ja siten nopeammasta eliminaatiosta. Kahden metaboliitin renaalinen eliminaatio oli heikentynyt. Kokonaisuutena ei kumulaatioriskin oleteta kasvaneen näillä potilailla. Farmakokinetiikka viidellä terveellä ei-diabeetikolla, sappitieleikkauksen jälkeen oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan.Veri-aivoesteen läpäisykyky on alhainen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Subkroonisissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotilla, hiirillä ja koirilla todettiin seerumin glukoosipitoisuuden lasku ja haiman beetasolujen degranulaatio: nämä olivat periaatteessa palautuvia vaikutuksia, joita voidaan pitää farmakodynaamisen tehon merkkinä. Kroonisissa toksisuuskokeissa koirilla, kaksi eläintä, jotka saivat suurimman annoksen (320 mg/kg), saivat kaihin. In vitro-kokeissa naudan linssillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa ei voitu osoittaa kataraktogeenistä tai ko-kataraktogeenistä potentiaalia. Glimepiridillä ei todettu mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia. Glimepiridi aiheutti lievästi kohonneen insidenssin kohdun adenokarsinoomille rotilla, jotka saivat suurimpia annoksia (345 mg/kg). Turvallisuustekijät, jotka perustuvat naarasrottien ja ihmisten systeemisen altistuksen (AUC-arvojen) ver- tailuun, ovat riittävän suuret (n. 20x) riskin poissulkemiseksi potilailta ehdotetuilla kliinisillä annoksilla. Hiirillä todettiin kohonnut insidenssi saarekesolujen hyperplasiaan ja adenoomiin: näiden katsotaan johtuvan kroonisesta beetasolujen stimulaatiosta. Rottakokeissa ei voitu osoittaa vaikutuksia fertiliteettiin, raskauden kulkuun tai synnytykseen. Epämuodostumia (esim. silmän epämuodostumia, fissuuroita ja luiden epämuodostumia) esiintyi rotilla ja kaniineilla, ja -ainoastaan kaniineilla- abortoituneiden ja kohtuun kuolleiden määrä oli kasvanut. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, selluloosa ja polyvidoni 25 000. Lisäksi väriaineina Amaryl® 3 mg:n tableteissa keltainen rautaoksidi E 172.

32

6.2 Yhteensopimattomuus Ei mainittavaa. 6.3 Kelpoisuusaika Viimeinen käyttöpäivämäärä on ilmoitettu pakkauksessa ennen “Käytettävä ennen”-merkintää. Amaryl® in kelpoisuusaika on 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään kuivassa paikassa huoneenlämmössä (15 - 25 °C) ja lasten ulottumattomissa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 30 ja 120 tablettia Amaryl® (10 tabletin läpipainopakkauksissa). Tabletit ovat soikeita ja jakouurteisia molemminpuolin. Amaryl® 3 mg:n tabletti on 10 x 5 mm. Amaryl® 3 mg on. Käsittelyohjeet Ei mainittavaa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA ....................

33

8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

34

1. L€€KEVALMISTEEN KAUPPANIMI Amaryl® 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN M€€R€T 1 tabletti Amaryl® 4 mg sisältää 4 mg glimepiridiä. 3 L€€KEMUOTO Tabletti 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Amaryl® on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon, kun pelkkä ruokavalio, liikunta ja painon pudotus eivät yksinään tuota riittävää verensokeripitoisuuden laskua. 4.2 Annostus ja antotapa Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat oikea ruokavalio, säännöllinen liikunta, sekä säännölliset veren ja virtsan kontrollit. Ruokavalion pettämisestä johtuvia negatiivisia vaikutuksia ei voi kompensoida tableteilla tai insuliinilla. Annostus perustuu metabolisen tutkimuksen tuloksiin (veren ja virtsan sokeripitoisuuden määritykset). Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Hyvässä hoitotasapainossa tämä voidaan ottaa ylläpitoannokseksi. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, tulee annosta nostaa metabolisen tilan perusteella asteittain 1 - 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan päivässä. Yli 4 mg vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Tavallisesti glimepiridin annostelu kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee nauttia juuri ennen aamiaista tai sen aikana - jos sitä ei nautita - juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Lääkeannosta ei saa milloinkaan suurentaa unohtuneen lääkkeen oton vuoksi. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion annoksella 1 mg glimepiridiä vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan tasapainottamiseksi. Hoitotasapainon parantuessa glimepiridin tarve saattaa laskea johtuen suurentuneesta insuliiniherkkyydestä. Hypoglykemian välttämiseksi ajoittainen annoksen pienentäminen tai Amaryl® -hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Annoksen muuttamista tulee harkita, kun potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat ja kun muut tekijät aiheuttavat kohonneen hypo- tai hyperglykemian riskin.

35

Siirtyminen muista oraalisista antidiabeeteistä Amaryl® iin: Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä Amaryl® iin voidaan yleensä tehdä. Siirtymisessä tulee ottaa huomioon aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klorpropamidi), on muutaman päivän puhdistumisaika suotavaa, jotta vältyttäisiin yhteisvaikutukselta, joka voi lisätä hypoglykemian riskiä. Suositeltu aloitusannos on 1 Amaryl® 1 mg tabletti vuorokaudessa. Metabolisen tasapainon perusteella voidaan glimepiridi-annosta nostaa asteittain kuten on mainittu hoidon aloituksen kohdalla. Siirtyminen insuliinista Amaryl® iin: Poikkeustapauksissa tyypin 2 diabeetikoilla, joita on hoidettu insuliinilla, siirtyminen Amaryl® iin voi olla perusteltua. Tämä siirtyminen täytyy yleensä suorittaa sairaalassa. 4.3 Kontraindikaatiot Amaryl® ia ei pidä käyttää seuraavissa tapauksissa: insuliinista riippuva diabetes, diabeettinen kooma, ketoasidoosi, vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai tabletin muille aineosille. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tulee siirtää insuliinihoitoon. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amaryl® tulee nauttia juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat nautitaan epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, sattaa Amaryl® -hoito johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim.: päänsärky, näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, pareesit, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä oireita, jotka johtuvat adenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilu, kalpea iho, levottomuus, takykardia, hypertensio, sydämentykytys, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt. Vakava hypoglykeeminen kohtaus voi muistuttaa halvausta. Hypoglykemian oireet häviävät yleensä, kun annnetaan hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimista, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, jota tilapäisesti on kontrolloitu tavanomaisilla määrillä sokeria, vaatii välitöntä lääkärin- ja toisinaan sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät voivat johtaa hypoglykemiaan: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisimmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat tai väliin jätetyt ateriat, tai paastot - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - ruokavalion muutokset

36

- alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - Amaryl® in yliannostus - tietyt kompensoimattomat häiriöt endokriinisessä järjestelmässä, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks.Interaktiot) Amaryl® -hoito vaatii säännöllisiä veren ja virtsan sokeripitoisuuksien mittauksia. Lisäksi on hemoglobiini A1:n suhteellinen osuus ja mahdollisesti fruktoamiinin määritys suositeltavaa. Veren säännöllinen kontrollointi (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu on tarpeen Amaryl® -hoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, kirurgia, kuumeiset infektiot) saattaa tilapäinen siirtyminen insuliinihoitoon olla tarpeen. Kokemusta ei ole saatu Amaryl® in käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. Näiden potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on indikoitua. 4.5 Interaktiot Otettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa, voi seurauksena olla ei-toivottua nousua ja laskua glimepiridin hypoglykeemisessa vaikutuksessa. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee ottaa vain lääkärin tieten (tai hänen määräyksestään). Perustuen Amaryl® ista ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen seuraavat interaktiot on mainittava. Hypoglykeemiset reaktiot, jotka johtuvat voimistuneesta verensokeripitoisuutta laskevasta vaikutuksesta, ovat mahdollisia käytettäessä samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni - sulfinpyratsoni - insuliini ja muut oraaliset antidiabeetit - pitkävaikutteiset sulfonamidit - metformiini - tetrasykliinit - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo - MAO-estäjät - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit - kinoloni-antibiootit - kloramfenikoli - probenesidi - kumariinijohdokset - mikonatsoli - fenfluramiini - pentoksifylliini (parenteelisesti suuret annokset) - fibraatit - tritogualiini - ACE-estäjät - fluoksetiini

37

- allopurinoli - sympatolyytit - syklo-, tro- ja ifosfamidit Glimepiridin hypoglykeemisen vaikutuksen aleneminen ja siten metabolisen tilan huononeminen saataa ilmetä annettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti seuraavia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa: estrogeenit ja gestageenit salureetit, tiatsididiureetit thyroidea-hormonit, glukokortikoidit fenotiatsiini-johdannaiset, klooripromatsiini adrenaliini ja sympatomimeetit nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä) fenytoiini, diatsoksidi glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini asetatsolamidi H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen kasvuun tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden vaikutuksen aikana, esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini, voivat hypoglykemian adenergisen säätelyn merkit olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Sekä akuutti että krooninen alkoholin käyttö voi lisätä tai vähentää Amaryl® in verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko lisätä tai vähentää kumariini-johdosten vaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Amaryl® on kontraindikoitu raskauden aikana. Näissä olosuhteissa tulee käyttää insuliinia. Potilaiden, jotka suunnittelevat raskautta, tulisi ilmoittaa asiasta lääkärilleen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa on esiintynyt sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta ja kehitystoksisuutta. Kaikki lisääntymistoksikologiset vaikutukset johtuvat luultavasti hyvin suurten annosten farmakodynaamisista vaikutuksista eivätkä ole ainekohtaisia. Sulfonyyliurea-johdannaiset kuten glimepiridi kulkeutuvat äidinmaitoon siinä määrin, että imetys on kiellettyä.

38

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kunnes optimaalinen tasapaino on saavutettu, esim. vaihdettaessa yhdestä diabeteslääkkeestä toiseen, tai jos tabletteja ei ole otettu säännöllisesti, valppaus- ja reaktioaika saatavat muuttua siinä määrin, että potilas ei voi turvallisesti selviytyä liikenteessä tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Perustuen kokemuksiin Amaryl® illa ja muilla sulfonyyliureoilla seuraavat haittavaikutukset on mainittava. Hypoglykemia: Harvoissa tapauksissa hypoglykeemisia reaktioita on havaittu Amaryl® in käytön jälkeen. Nämä reaktiot ilmenevät useimmiten heti, saattavat olla vakavia eivätkä aina ole helposti korjattavissa. Tällaisten reaktioiden ilmeneminen riippuu, kuten kaikessa diabeteksen lääkehoidossa, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annoksesta (ks. varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimenpiteet). Silmät: Varsinkin hoidon alussa voi esiintyä ohimeneviä näköhäiriöitä, jotka johtuvat verensokeripitoisuuden muutoksista. Ruoansulatuskanava: Ruoansulatusongelmat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kylläisyyden tunne vatsassa ja vatsakipu ovat erittäin harvinaisia ja johtavat harvemmin hoidon keskeyttämiseen. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymien nousua sulfonyyliurea-hoidon aikana sekä maksan toiminnan heikkenemistä, johon liittyy kolestaasia, keltaisuutta ja hepatiittia. Yleensä nämä oireet häviävät hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaikea hepatiitti voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Allergia: Ihon yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä, kuten kutinaa, ihottumaa ja urtikariaa. Yksittäisissä tapauksissa lievät reaktiot voivat kehittyä vakaviksi reaktioksi joihin, liittyy hengenahdistus, verenpaineen lasku ja joskus shokki. Yksittäisissä tapauksissa voi esiintyä herkistymistä valolle ja allergista vaskuliittia. Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollinen. Verenkuva: Verenkuvan muutokset ovat harvinaisia Amaryl® -hoidon aikana. Tämä koskee lievästä vakavaa trombosytopeniaa, leukopeniaa, erytrosytopeniaa, agranulosytopeniaa, agranulosytoosia, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa. Yleensä nämä muutokset palautuvat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Muuta: Seerumin natrium-pitoisuuden laskua saattaa esiintyä. Plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa ylemmät hengitystieinfektiot olivat yleisempiä glimepiridillä (14,2 %) kuin plasebolla (7,8 %). Tätä ei missään vaiheessa tutkija pitänyt hoitokäytäntöön liittyvänä. Ylempien hengitysteiden

39

infektioden esiintyminen oli yhtäläinen glimepiridin (4,6 %) ja glibenklamidin (4,2 %) välillä. 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua toipumisen jälkeen. Oireita saataa esiintyä 24 tuntiin asti nauttimisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti glimepiridin imeytymisen estämisen oksettamalla ja sitten antamalla veden tai virvoitusjuoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nautittu suuria määriä lääkettä, vatsahuuhtelu on indikoitu, tämän jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakava) yliannostus vaatii sairaalahoitoa teho-osastolla. Glukoosin antaminen aloitetaan mahdollisimman pian, jos tarpeellista aluksi 50 ml 50 % glukoosi-liuosta bolusinfuusiona, sen jälkeen 10 % glukoosi-liuosta infuusiona seuraten tarkasti veren sokeripitoisuutta. Hoito jatkuu oireiden mukaisesti. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa nauttimien Amaryl® -tablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa tarkasti pitäen mielessä vaarallisen hyperglykemian mahdollisuus, ja annos tulee kontrolloida seuraamalla veren sokeripitoisuutta. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynaamiikka Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeria laskeva aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää ei-insuliinihoitoa vaativan diabeteksen hoitoon. Glimepiridi toimii pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu parantuneeseen beetasolujen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsytykselle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen: Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun seinämässä. Kalium-kanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsium-kanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridin sitoutuminen ja irtautuminen beetasolun seinämän proteiineihin tapahtuu nopeasti ja liittyy ATP-herkkään kalium-kanavaan, mutta eroaa tavallisesta sulfonyyliureoiden sitoutumiskohdasta. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus:

40

Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan alentunut insuliinin ottokyky. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää lihas- ja rasvasolujen seinämässä, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glukosylfosfatidyl-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, joka saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesiin eristetyissä rasvalihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun- sisäistä pitoisuutta. Tämä vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla, pienin vaikuttava oraalinen annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuva ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen laskulle on yhä havaittavissa glimepiridi-hoidon aikana. Merkittävää eroa tehossa ei havaittu otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen ateriaa. Diabeetikoilla hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi voidaan saavutttaa kerta-annoksella. Vaikka glimepiridin hydroksi-metaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosissa terveillä vapaaehtoisilla, se vastaa vain pienestä osasta koko lääkevaikutuksessa. 5.2 Farmakokineetiikka Glimepiridillä on 100 %:in hyväksikäytettävyys. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus laskee hieman. Seerumin maksimipitoisuudet (Cmax), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen nauttimisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annostelussa 4 mg päivässä) ja sekä Cmax:in että AUC:n ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Glimepiridillä on hyvin alhainen jakautumistilavuus (noin 8,8 l), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea proteiineihin sitoutuminen (> 99 %) ja alhainen puhdistuma (noin 48 ml/min). Seerumin puoliintumisajan keskiarvo, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5 - 8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisaika pitenee hieman. Radiomerkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta kertyi virtsaan, ja 35 % ulosteeseen. Muuttumatonta lääkeainetta ei havaittu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksan metabolian seurauksena - todettiin sekä virtsasta että ulosteesta: hydroksi-johdos ja karboksi-johdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien eliminaation puoliintumisajat olivat 3 - 6 ja 5 - 6 tuntia vastaavasti. Verrattaessa kerta-annosta ja osiin jaettua kerran päivässä annostelua ei farmakokinetiikassa ole esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet.

41

Merkittävää kumulaatiota ei tapahtunut. Farmakokinetiikka oli samanlainen nais- ja miespotilailla, sekä nuorilla ja vanhoilla (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiinipuhdistuma oli alhainen, glimepiridin puh- distuma pyrki kasvamaan ja keskimääräinen seerumipitoisuus laskemaan, ilmeisimmin johtuen alemmasta proteiineihin sitoutumisesta ja siten nopeammasta eliminaatiosta. Kahden metaboliitin renaalinen eliminaatio oli heikentynyt. Kokonaisuutena ei kumulaatioriskin oleteta kasvaneen näillä potilailla. Farmakokinetiikka viidellä terveellä ei-diabeetikolla, sappitieleikkauksen jälkeen oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan.Veri-aivoesteen läpäisykyky on alhainen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Subkroonisissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotilla, hiirillä ja koirilla todettiin seerumin glukoosipitoisuuden lasku ja haiman beetasolujen degranulaatio: nämä olivat periaatteessa palautuvia vaikutuksia, joita voidaan pitää farmakodynaamisen tehon merkkinä. Kroonisissa toksisuuskokeissa koirilla, kaksi eläintä, jotka saivat suurimman annoksen (320 mg/kg), saivat kaihin. In vitro-kokeissa naudan linssillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa ei voitu osoittaa kataraktogeenistä tai ko-kataraktogeenistä potentiaalia. Glimepiridillä ei todettu mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia. Glimepiridi aiheutti lievästi kohonneen insidenssin kohdun adenokarsinoomille rotilla, jotka saivat suurimpia annoksia (345 mg/kg). Turvallisuustekijät, jotka perustuvat naarasrottien ja ihmisten systeemisen altistuksen (AUC-arvojen) ver- tailuun, ovat riittävän suuret (n. 20x) riskin poissulkemiseksi potilailta ehdotetuilla kliinisillä annoksilla. Hiirillä todettiin kohonnut insidenssi saarekesolujen hyperplasiaan ja adenoomiin: näiden katsotaan johtuvan kroonisesta beetasolujen stimulaatiosta. Rottakokeissa ei voitu osoittaa vaikutuksia fertiliteettiin, raskauden kulkuun tai synnytykseen. Epämuodostumia (esim. silmän epämuodostumia, fissuuroita ja luiden epämuodostumia) esiintyi rotilla ja kaniineilla, ja -ainoastaan kaniineilla- abortoituneiden ja kohtuun kuolleiden määrä oli kasvanut. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, selluloosa ja polyvidoni 25 000. Lisäksi väriaineina Amaryl® 4 mg:n tableteissa indigokarmiini alumiinilakka E132.

42

6.2 Yhteensopimattomuus Ei mainittavaa. 6.3 Kelpoisuusaika Viimeinen käyttöpäivämäärä on ilmoitettu pakkauksessa ennen “Käytettävä ennen”-merkintää. Amaryl® in kelpoisuusaika on 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään kuivassa paikassa huoneenlämmössä (15 - 25 °C) ja lasten ulottumattomissa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 30 ja 120 tablettia Amaryl® (10 tabletin läpipainopakkauksissa). Tabletit ovat soikeita ja jakouurteisia molemminpuolin. Amaryl® 4 mg:n tabletti on 10 x 5 mm. Amaryl® 4 mg on vaalensininen. Käsittelyohjeet Ei mainittavaa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA ...........................

43

8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

44

1. L€€KEVALMISTEEN KAUPPANIMI Amaryl® 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN M€€R€T 1 tabletti Amaryl® 6 mg sisältää 6 mg glimepiridiä. 3 L€€KEMUOTO Tabletti 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Amaryl® on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon, kun pelkkä ruokavalio, liikunta ja painon pudotus eivät yksinään tuota riittävää verensokeripitoisuuden laskua. 4.2 Annostus ja antotapa Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat oikea ruokavalio, säännöllinen liikunta, sekä säännölliset veren ja virtsan kontrollit. Ruokavalion pettämisestä johtuvia negatiivisia vaikutuksia ei voi kompensoida tableteilla tai insuliinilla. Annostus perustuu metabolisen tutkimuksen tuloksiin (veren ja virtsan sokeripitoisuuden määritykset). Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Hyvässä hoitotasapainossa tämä voidaan ottaa ylläpitoannokseksi. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, tulee annosta nostaa metabolisen tilan perusteella asteittain 1 - 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan päivässä. Yli 4 mg vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Tavallisesti glimepiridin annostelu kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee nauttia juuri ennen aamiaista tai sen aikana - jos sitä ei nautita - juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Lääkeannosta ei saa milloinkaan suurentaa unohtuneen lääkkeen oton vuoksi. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion annoksella 1 mg glimepiridiä vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan tasapainottamiseksi. Hoitotasapainon parantuessa glimepiridin tarve saattaa laskea johtuen suurentuneesta insuliiniherkkyydestä. Hypoglykemian välttämiseksi ajoittainen annoksen pienentäminen tai Amaryl® -hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Annoksen muuttamista tulee harkita, kun potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat ja kun muut tekijät aiheuttavat kohonneen hypo- tai hyperglykemian riskin.

45

Siirtyminen muista oraalisista antidiabeeteistä Amaryl® iin: Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä Amaryl® iin voidaan yleensä tehdä. Siirtymisessä tulee ottaa huomioon aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klorpropamidi), on muutaman päivän puhdistumisaika suotavaa, jotta vältyttäisiin yhteisvaikutukselta, joka voi lisätä hypoglykemian riskiä. Suositeltu aloitusannos on 1 Amaryl® 1 mg tabletti vuorokaudessa. Metabolisen tasapainon perusteella voidaan glimepiridi-annosta nostaa asteittain kuten on mainittu hoidon aloituksen kohdalla. Siirtyminen insuliinista Amaryl® iin: Poikkeustapauksissa tyypin 2 diabeetikoilla, joita on hoidettu insuliinilla, siirtyminen Amaryl® iin voi olla perusteltua. Tämä siirtyminen täytyy yleensä suorittaa sairaalassa. 4.3 Kontraindikaatiot Amaryl® ia ei pidä käyttää seuraavissa tapauksissa: insuliinista riippuva diabetes, diabeettinen kooma, ketoasidoosi, vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai tabletin muille aineosille. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tulee siirtää insuliinihoitoon. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amaryl® tulee nauttia juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat nautitaan epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, sattaa Amaryl® -hoito johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim.: päänsärky, näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, pareesit, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä oireita, jotka johtuvat adenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilu, kalpea iho, levottomuus, takykardia, hypertensio, sydämentykytys, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt. Vakava hypoglykeeminen kohtaus voi muistuttaa halvausta. Hypoglykemian oireet häviävät yleensä, kun annnetaan hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimista, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, jota tilapäisesti on kontrolloitu tavanomaisilla määrillä sokeria, vaatii välitöntä lääkärin- ja toisinaan sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät voivat johtaa hypoglykemiaan: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisimmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat tai väliin jätetyt ateriat, tai paastot - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - ruokavalion muutokset

46

- alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - Amaryl® in yliannostus - tietyt kompensoimattomat häiriöt endokriinisessä järjestelmässä, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks.Interaktiot) Amaryl® -hoito vaatii säännöllisiä veren ja virtsan sokeripitoisuuksien mittauksia. Lisäksi on hemoglobiini A1:n suhteellinen osuus ja mahdollisesti fruktoamiinin määritys suositeltavaa. Veren säännöllinen kontrollointi (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu on tarpeen Amaryl® -hoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, kirurgia, kuumeiset infektiot) saattaa tilapäinen siirtyminen insuliinihoitoon olla tarpeen. Kokemusta ei ole saatu Amaryl® in käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. Näiden potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on indikoitua. 4.5 Interaktiot Otettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa, voi seurauksena olla ei-toivottua nousua ja laskua glimepiridin hypoglykeemisessa vaikutuksessa. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee ottaa vain lääkärin tieten (tai hänen määräyksestään). Perustuen Amaryl® ista ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen seuraavat interaktiot on mainittava. Hypoglykeemiset reaktiot, jotka johtuvat voimistuneesta verensokeripitoisuutta laskevasta vaikutuksesta, ovat mahdollisia käytettäessä samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni - sulfinpyratsoni - insuliini ja muut oraaliset antidiabeetit - pitkävaikutteiset sulfonamidit - metformiini - tetrasykliinit - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo - MAO-estäjät - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit - kinoloni-antibiootit - kloramfenikoli - probenesidi - kumariinijohdokset - mikonatsoli - fenfluramiini - pentoksifylliini (parenteelisesti suuret annokset) - fibraatit - tritogualiini - ACE-estäjät - fluoksetiini

47

- allopurinoli - sympatolyytit - syklo-, tro- ja ifosfamidit Glimepiridin hypoglykeemisen vaikutuksen aleneminen ja siten metabolisen tilan huononeminen saataa ilmetä annettaessa Amaryl® ia samanaikaisesti seuraavia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa: estrogeenit ja gestageenit salureetit, tiatsididiureetit thyroidea-hormonit, glukokortikoidit fenotiatsiini-johdannaiset, klooripromatsiini adrenaliini ja sympatomimeetit nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä) fenytoiini, diatsoksidi glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini asetatsolamidi H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen kasvuun tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden vaikutuksen aikana, esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini, voivat hypoglykemian adenergisen säätelyn merkit olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Sekä akuutti että krooninen alkoholin käyttö voi lisätä tai vähentää Amaryl® in verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko lisätä tai vähentää kumariini-johdosten vaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Amaryl® on kontraindikoitu raskauden aikana. Näissä olosuhteissa tulee käyttää insuliinia. Potilaiden, jotka suunnittelevat raskautta, tulisi ilmoittaa asiasta lääkärilleen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa on esiintynyt sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta ja kehitystoksisuutta. Kaikki lisääntymistoksikologiset vaikutukset johtuvat luultavasti hyvin suurten annosten farmakodynaamisista vaikutuksista eivätkä ole ainekohtaisia. Sulfonyyliurea-johdannaiset kuten glimepiridi kulkeutuvat äidinmaitoon siinä määrin, että imetys on kiellettyä.

48

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kunnes optimaalinen tasapaino on saavutettu, esim. vaihdettaessa yhdestä diabeteslääkkeestä toiseen, tai jos tabletteja ei ole otettu säännöllisesti, valppaus- ja reaktioaika saatavat muuttua siinä määrin, että potilas ei voi turvallisesti selviytyä liikenteessä tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Perustuen kokemuksiin Amaryl® illa ja muilla sulfonyyliureoilla seuraavat haittavaikutukset on mainittava. Hypoglykemia: Harvoissa tapauksissa hypoglykeemisia reaktioita on havaittu Amaryl® in käytön jälkeen. Nämä reaktiot ilmenevät useimmiten heti, saattavat olla vakavia eivätkä aina ole helposti korjattavissa. Tällaisten reaktioiden ilmeneminen riippuu, kuten kaikessa diabeteksen lääkehoidossa, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annoksesta (ks. varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimenpiteet). Silmät: Varsinkin hoidon alussa voi esiintyä ohimeneviä näköhäiriöitä, jotka johtuvat verensokeripitoisuuden muutoksista. Ruoansulatuskanava: Ruoansulatusongelmat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kylläisyyden tunne vatsassa ja vatsakipu ovat erittäin harvinaisia ja johtavat harvemmin hoidon keskeyttämiseen. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymien nousua sulfonyyliurea-hoidon aikana sekä maksan toiminnan heikkenemistä, johon liittyy kolestaasia, keltaisuutta ja hepatiittia. Yleensä nämä oireet häviävät hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaikea hepatiitti voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Allergia: Ihon yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä, kuten kutinaa, ihottumaa ja urtikariaa. Yksittäisissä tapauksissa lievät reaktiot voivat kehittyä vakaviksi reaktioksi joihin, liittyy hengenahdistus, verenpaineen lasku ja joskus shokki. Yksittäisissä tapauksissa voi esiintyä herkistymistä valolle ja allergista vaskuliittia. Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollinen. Verenkuva: Verenkuvan muutokset ovat harvinaisia Amaryl® -hoidon aikana. Tämä koskee lievästä vakavaa trombosytopeniaa, leukopeniaa, erytrosytopeniaa, agranulosytopeniaa, agranulosytoosia, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa. Yleensä nämä muutokset palautuvat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Muuta: Seerumin natrium-pitoisuuden laskua saattaa esiintyä. Plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa ylemmät hengitystieinfektiot olivat yleisempiä glimepiridillä (14,2 %) kuin plasebolla (7,8 %). Tätä ei missään vaiheessa tutkija pitänyt hoitokäytäntöön liittyvänä. Ylempien hengitysteiden

49

infektioden esiintyminen oli yhtäläinen glimepiridin (4,6 %) ja glibenklamidin (4,2 %) välillä. 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua toipumisen jälkeen. Oireita saataa esiintyä 24 tuntiin asti nauttimisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti glimepiridin imeytymisen estämisen oksettamalla ja sitten antamalla veden tai virvoitusjuoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nautittu suuria määriä lääkettä, vatsahuuhtelu on indikoitu, tämän jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakava) yliannostus vaatii sairaalahoitoa teho-osastolla. Glukoosin antaminen aloitetaan mahdollisimman pian, jos tarpeellista aluksi 50 ml 50 % glukoosi-liuosta bolusinfuusiona, sen jälkeen 10 % glukoosi-liuosta infuusiona seuraten tarkasti veren sokeripitoisuutta. Hoito jatkuu oireiden mukaisesti. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa nauttimien Amaryl® -tablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa tarkasti pitäen mielessä vaarallisen hyperglykemian mahdollisuus, ja annos tulee kontrolloida seuraamalla veren sokeripitoisuutta. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynaamiikka Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeria laskeva aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää ei-insuliinihoitoa vaativan diabeteksen hoitoon. Glimepiridi toimii pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu parantuneeseen beetasolujen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsytykselle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen: Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun seinämässä. Kalium-kanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsium-kanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridin sitoutuminen ja irtautuminen beetasolun seinämän proteiineihin tapahtuu nopeasti ja liittyy ATP-herkkään kalium-kanavaan, mutta eroaa tavallisesta sulfonyyliureoiden sitoutumiskohdasta. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus:

50

Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan alentunut insuliinin ottokyky. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää lihas- ja rasvasolujen seinämässä, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glukosylfosfatidyl-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, joka saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesiin eristetyissä rasvalihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun- sisäistä pitoisuutta. Tämä vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla, pienin vaikuttava oraalinen annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuva ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen laskulle on yhä havaittavissa glimepiridi-hoidon aikana. Merkittävää eroa tehossa ei havaittu otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen ateriaa. Diabeetikoilla hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi voidaan saavutttaa kerta-annoksella. Vaikka glimepiridin hydroksi-metaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosissa terveillä vapaaehtoisilla, se vastaa vain pienestä osasta koko lääkevaikutuksessa. 5.2 Farmakokineetiikka Glimepiridillä on 100 %:in hyväksikäytettävyys. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus laskee hieman. Seerumin maksimipitoisuudet (Cmax), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen nauttimisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annostelussa 4 mg päivässä) ja sekä Cmax:in että AUC:n ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Glimepiridillä on hyvin alhainen jakautumistilavuus (noin 8,8 l), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea proteiineihin sitoutuminen (> 99 %) ja alhainen puhdistuma (noin 48 ml/min). Seerumin puoliintumisajan keskiarvo, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5 - 8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisaika pitenee hieman. Radiomerkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta kertyi virtsaan, ja 35 % ulosteeseen. Muuttumatonta lääkeainetta ei havaittu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksan metabolian seurauksena - todettiin sekä virtsasta että ulosteesta: hydroksi-johdos ja karboksi-johdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien eliminaation puoliintumisajat olivat 3 - 6 ja 5 - 6 tuntia vastaavasti. Verrattaessa kerta-annosta ja osiin jaettua kerran päivässä annostelua ei farmakokinetiikassa ole esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet.

51

Merkittävää kumulaatiota ei tapahtunut. Farmakokinetiikka oli samanlainen nais- ja miespotilailla, sekä nuorilla ja vanhoilla (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiinipuhdistuma oli alhainen, glimepiridin puh- distuma pyrki kasvamaan ja keskimääräinen seerumipitoisuus laskemaan, ilmeisimmin johtuen alemmasta proteiineihin sitoutumisesta ja siten nopeammasta eliminaatiosta. Kahden metaboliitin renaalinen eliminaatio oli heikentynyt. Kokonaisuutena ei kumulaatioriskin oleteta kasvaneen näillä potilailla. Farmakokinetiikka viidellä terveellä ei-diabeetikolla, sappitieleikkauksen jälkeen oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan.Veri-aivoesteen läpäisykyky on alhainen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Subkroonisissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotilla, hiirillä ja koirilla todettiin seerumin glukoosipitoisuuden lasku ja haiman beetasolujen degranulaatio: nämä olivat periaatteessa palautuvia vaikutuksia, joita voidaan pitää farmakodynaamisen tehon merkkinä. Kroonisissa toksisuuskokeissa koirilla, kaksi eläintä, jotka saivat suurimman annoksen (320 mg/kg), saivat kaihin. In vitro-kokeissa naudan linssillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa ei voitu osoittaa kataraktogeenistä tai ko-kataraktogeenistä potentiaalia. Glimepiridillä ei todettu mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia. Glimepiridi aiheutti lievästi kohonneen insidenssin kohdun adenokarsinoomille rotilla, jotka saivat suurimpia annoksia (345 mg/kg). Turvallisuustekijät, jotka perustuvat naarasrottien ja ihmisten systeemisen altistuksen (AUC-arvojen) ver- tailuun, ovat riittävän suuret (n. 20x) riskin poissulkemiseksi potilailta ehdotetuilla kliinisillä annoksilla. Hiirillä todettiin kohonnut insidenssi saarekesolujen hyperplasiaan ja adenoomiin: näiden katsotaan johtuvan kroonisesta beetasolujen stimulaatiosta. Rottakokeissa ei voitu osoittaa vaikutuksia fertiliteettiin, raskauden kulkuun tai synnytykseen. Epämuodostumia (esim. silmän epämuodostumia, fissuuroita ja luiden epämuodostumia) esiintyi rotilla ja kaniineilla, ja -ainoastaan kaniineilla- abortoituneiden ja kohtuun kuolleiden määrä oli kasvanut. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, selluloosa ja polyvidoni 25 000. Lisäksi väriaineina Amaryl® 6 mg:n tableteissa auringonlaskun keltainen FCF alumiinilakka (E 110). 6.2 Yhteensopimattomuus

52

Ei mainittavaa. 6.3 Kelpoisuusaika Viimeinen käyttöpäivämäärä on ilmoitettu pakkauksessa ennen “Käytettävä ennen”-merkintää. Amaryl® in kelpoisuusaika on 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään kuivassa paikassa huoneenlämmössä (15 - 25 °C) ja lasten ulottumattomissa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 30 ja 120 tablettia Amaryl® (10 tabletin läpipainopakkauksissa). Tabletit ovat soikeita ja jakouurteisia molemminpuolin. Amaryl® 6 mg:n tabletti on 10 x 5 mm. Amaryl® 6 mg on oranssin värinen. Käsittelyohjeet Ei mainittavaa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA ...............

53

8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ