7Trabajos originales

Leucemia cutis aleucémicaPresentación de un caso clínico y revisión de la bibliografía

Adolfo Rubén Reizner1, Marcela García Simón2, Yamila B. Amicarelli3, José G. Casas4 y Diego Petrina5

RESUMEN

ABSTRACT

Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de células leucémicas a nivel de la piel. Generalmente ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA).Presentamos un paciente de sexo masculino de 66 años, con diagnóstico de leucemia cutis aleucémica, el cual recibe tratamiento con citarabina, corticoides, y radioterapia superficial, presentando una sobrevida superior a tres años con dicha patología.

Palabras clave: lecucemia cutis; leucemia cutis aleucemica

Aleukemic leukemia cutis: case report and literature review

Leukemia cutis (LC) is defined as the infiltration of the skin by leucemic cells. Generally occurs during the course of an already diagnosed leukemia and suggests a relapse or refractory to treatment. However, the skin may be the first manifestation of the neoplasm, or presenting without a cutaneous manifestation in blood or bone marrow, denominating this entity as aleukemic leukemia cutis (ALC).We describe a 66 year-old male, with diagnosis of ALC, treated with citarabin, steroids, and radioterapy, showing a survival exceeding three years with this disease.

Key words: leukemia cutis; aleukemic leukemia cutis

1 Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín2 Médica de planta de dermatología del Hospital Tornú. Dermatóloga de la Corporación Médica de San Martín3 Médica cursista de la Carrera de especialista Hospital Tornú4 Sub-Jefe Servicio de Anatomía patológica Hospital Alemán5 Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín

Arch. Argent. Dermatol. 63: 7-12, 2013

► INTRODUCCIÓN

La leucemia es una neoplasia maligna que afecta al siste-ma hematopoyético. Las manifestaciones de la enferme-dad aparecen paulatinamente y se deben a la disminución de las células sanguíneas normales de las tres series, y a la infiltración de los órganos por células atípicas. Las ma-nifestaciones dermatológicas se clasifican en inespecífi-cas (basadas en la anormal hematopoyesis o desórdenes paraneoplásicos cutáneos) y especificas1,2. Estas últimas incluyen a todas las lesiones caracterizadas por infiltrados de células leucémicas en la piel, denominándose así a la Leucemia Cutis (LC) como una entidad distinguida y se-

parada de otros desórdenes dermatológicos manifestados en el curso de una leucemia3.

► CASO CLÍNICO

Paciente de 66 años, sexo masculino.Antecedentes personales: Hipertensión arterial, depre-sión, enfermedad de Parkinson. Examen físico: Pápulas, placas y nódulos eritematovio-láceos, redondos y ovalados, de 0,5 a 3 cm de diámetro, indurados de límites netos, con bordes definidos, en cara, dorso y tronco de dos meses de evolución, asintomáticos (Figs.1 y 2). Sin adenopatías ni visceromegalias.

Recibido: 5-6-2012.Aceptado para publicación: 6-9-2012.

8 Trabajos originales ► Leucemia cutis aleucémica

Exámenes complementarios:Biopsia cutánea: Infiltración dérmica difusa por células mononucleares de aparente estirpe linfohistiocitaria (Figs. 3, 4 y 5).Inmunomarcación:• CD68 claramente + y en menor medida CD4 (Figs. 6 y 7).• CD 45, CD 1ª, CD3, CD 7, CD8, CD 20, CD 79a, CD 30 negativos.

Fig. 1: Pápulas eritematosas, en tórax y miembros.

Fig. 2: Pápulas eritematosas, algunas confluyen formando placas en el dorso.

Figs. 3, 4 y 5: Tinción con hematoxilina-eosina: se observa piel con infiltración dérmica difusa por células mononucleares de apa-rente estirpe linfohistiocitaria.

9Adolfo Rubén Reizner y colaboradores

Laboratorio:• Hematocrito (HTO) 49 %• Hemoglobina (Hb) 16,4 g/dl• Glóbulos blancos (GB) 8700 por mm3

• Plaquetas: 240.000 • Eritrosedimentación: 10 mm• Neutrófilos: 61%, linfocitos: 31%, eosinófilos: 2%, mo-nocitos: 6 %.Tomografía axial computada de abdomen y pelvis: sin evidencia de visceromegalias ni adenopatíasPunción Aspiración de médula ósea: Los caracteres morfológicos y el perfil inmunológico corresponden a una médula ósea activa normocelular con discreta hiperplasia de la serie eritroide. No se observa patología a nivel de la serie mielomonocítica. Por lo que es considerada una pun-ción aspiración de médula ósea con resultado negativo. Con dichos hallazgos se arriba al diagnóstico de leuce-mia cutis aleucémica. Luego de evaluación y consenso por los servicios de dermatología y hematología, inicia tratamien-to quimioterápico con citarabina y corticoides, presentando remisión de las lesiones cutáneas a los 12 meses aproxi-madamente, luego de los cuales presenta nuevas lesiones cutáneas (Fig. 8). Se realiza biopsia de piel y médula ósea, interpretándose cuadro de recaída de leucemia cutis por lo cual realiza tratamiento conjunto con quimioterapia, durante 3 meses, y radioterapia que consistió en la irradiación corpo-ral total con un equipo de acelerador lineal con bajas energías de electrones (6 MeV), remitiendo las lesiones en un período aproximado de 18 meses. El paciente presenta un nuevo epi-sodio de brote de lesiones nodulares cutáneas, acompañado de episodio de neutropenia febril, por lo que es internado e inicia tratamiento antibiótico, evolucionando desfavorable-mente y falleciendo a las 48hs de internación.

► COMENTARIOS

Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de célu-las leucémicas a nivel de la piel2,4. Generalmente ocurre du-rante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere

una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA). Existen otras denominaciones en la literatura que tie-nen relación con el tipo histológico del infiltrado. En los casos en los que el infiltrado es a predominio de precurso-res granulocíticos se denomina sarcoma mieloide, sarco-ma granulocítico o leucemia primaria extramedular. Para aquellos en los que el infiltrado está compuesto por pre-

Fig. 6: Inmunomarcación positiva para CD 68. Fig. 7: Algunas células positivas para mieloperoxidasa, se obser-va además positividad para CD4.

Fig. 8: Placas y nódulos eritematovioláceos en cara, tronco y miembros superiores.

10 Trabajos originales ► Leucemia cutis aleucémica

cursores monocíticos neoplásicos se denomina sarcoma monoblástico5,6. La LC está frecuentemente relacionada con enferme-dad diseminada y en ocasiones puede ser marcadora de recidiva, por lo tanto se considera un signo de mal pronós-tico. La LC se observa con mayor frecuencia en las leuce-mias monoblásticas agudas (LA M5) o mielomonoblásticas (LA M4). La incidencia y prevalencia de LC es baja, entre el 2 y el 10% de todas las leucemias, y varía según el tipo de leucemia: la LA M5 en primer lugar (25-31% de los casos) y la LA M4 (10-20%)7. Afecta a adultos en su mayoría y no se observan dife-rencias significativas entre ambos sexos5,8. La relación descripta entre las manifestaciones hema-tológicas y cutáneas de la leucemia es la siguiente: 55% presenta manifestaciones hematológicas y dentro del año manifestaciones cutáneas; 38% presentan diagnóstico si-multáneo; y 7% presentan sólo manifestaciones cutáneas al inicio7. Si bien los mecanismos patogénicos de esta en-fermedad son desconocidos, está ampliamente aceptado su pronóstico grave. En la mayoría de los casos publicados se describe la expresión completa del proceso hematoló-gico (con mayor frecuencia leucemias agudas monocíticas ó granulocíticas) en los 10 a 14 meses posteriores al inicio del cuadro cutáneo, así como una supervivencia media de unos 22 meses8. Si bien su etiopatogenia es desconocida, se han ob-servado anomalías numéricas a nivel del cromosoma 8 en pacientes con leucemia mieloide y LC. En la LA M5 por técnicas de inmunofluorescencia e hibridización, podemos observar trisomía del cromosoma 8 y en menor frecuencia se describieron tetrasomías y pentasomías9. Uno de los fenómenos moleculares que explicaría la invasión de las células leucémicas a la piel es el siguien-te: las células T de memoria presentan en su superficie el antígeno (S) cutáneo del linfocito (CLA) con un receptor específico de quimioquina (CCR4), los cuales se unen a las selectinas de las vénulas postcapilares de la dermis iniciando la migración y anclaje de las células leucémicas. Esta unión a receptores específicos junto con selectinas, moléculas de adhesión (ICAM 1), quimioquinas y el antíge-no asociado a linfocito funcionante 1 (TARC), permitirían la migración y anclaje de las células leucémicas en la der-mis9. El mecanismo del secuestro de los linfocitos B en la piel no está definido9. Podría explicarse en parte por la ex-presión del CLA circulante en inmunoglobulinas secreta-das por las células B. Las manifestaciones dermatológicas de la leucemia son variables y se dividen en inespecíficas y específicas. Las manifestaciones inespecíficas o leucemides se presentan en el 25-40% de los pacientes con leucemia, siendo el resultado de alteraciones hematológicas (equi-mosis, petequias), inmunosupresión (infecciones) y también como síndromes paraneoplásicos (síndrome de Sweet, pio-derma gangrenoso, eritema multiforme, eritema nodoso)10.

Las manifestaciones específicas afectan más fre-cuentemente a la piel que a las mucosas y anexos cutá-neos. Se presentan en el 60 % de los casos como pápulas, nódulos o placas 5,2,6,11. Estas lesiones pueden ser únicas o múltiples, eritematosas, purpúricas o pardas. Se presentan con mayor frecuencia en tronco, extremidades y cara.1,2,7 Las lesiones, cuando responden al tratamiento, resuelven sin dejar cicatriz1. Pueden afectar un área circunscripta o manifestarse como un rash exantemático. Generalmente son asintomáticas, aunque en algunos casos los pacien-tes refieren prurito y dolor. Las diferentes velocidades de crecimiento de las formas cutáneas pueden servir para orientarnos en el diagnóstico de los distintos tipos de leu-cemia. La velocidad de crecimiento rápida está asociada a leucemia aguda, mientras que la lenta a leucemia crónica3. Existe cierta relación entre la topografía de las lesiones y el tipo de leucemia implicado. En cara y extremidades, las más frecuentes son las leucemias agudas y leucemias linfáticas crónicas. En tronco, la leucemia mieloide crónica; y cuando la afección es difusa, la leucemia monocítica2. Otras formas menos frecuentes son las ulceradas, am-pollares, eritrodérmicas, eritema figurado y paroniquia10. Las úlceras frecuentemente se presentan como formas únicas, en sitios como escroto o articulaciones, de tamaño variable y fondo purulento o hemorrágico. Las formas am-pollares se ubican en dedos, manos y brazos. Presentan contenido variable (purulento, hemorrágico o claro), y son simétricas5,12. En la cara la transición del eritema a nódulo o placa infiltrada da una apariencia grotesca que se ha denomina-do facies leonina3. En la mucosa oral frecuentemente se observa hiperplasia gingival, la cual presenta tendencia al sangrado y a necrosar fácilmente1,13. Una forma especial de LC es el cloroma, el cual es un tumor nodular que afecta a dermis y ganglios linfáticos del sistema gastrointestinal, de color verdoso-amarillento y tamaño variable3,14. Algunos autores lo consideran una manifestación exclusiva de la leucemia mieloide aguda, pero se ha descripto asociado a otros síndromes linfopro-liferativos. En los infantes la presentación clínica de LC difiere de los adultos. En los pacientes pediátricos la mayor frecuen-cia de estas lesiones se presenta asociada a leucemias congénitas2. El diagnóstico de LC se basa en la histopatología (pa-trón de infiltrado en la piel), cambios citológicos y en el in-munofenotipo de las células tumorales, siendo éste el más específico. La mayoría de los tipos de leucemia presentan caracte-rísticas histopatológicas comunes, éstas son15:• Infiltrados de células blásticas en dermis e hipodermis con predominio perianexial y perivascular• La epidermis suele no estar comprometida• En el límite dermo-epidérmico es característica la apari-ción de una banda de dermis papilar respetada3,13.De acuerdo a la estirpe celular podemos observar distintos cambios histopatológicos:• Sarcoma mieloide (granulocítico): infiltrado nodular

11Adolfo Rubén Reizner y colaboradores

con distribución perianexial o perivascular, o intersticial y difuso. Las células neoplásicas son grandes, con citoplas-ma eosinófilo, pueden observarse figuras mitóticas.• Sarcoma mieloide (monoblástico): el infiltrado puede ser nodular, con distribución perianexial e intersticial difu-sa. Afecta frecuentemente al tejido subcutáneo.• Leucemia/linfoma linfoblástico agudo precursor de células B o T: el infiltrado es profundo, con epidermotro-pismo negativo. Las células son monomorfas y en todo el contorno nuclear se observa cromatina, son frecuentes las mitosis.• Leucemia linfática crónica/leucemia linfocítica de cé-lulas pequeñas: se caracteriza por linfocitos pequeños y monótonos distribuidos en tres patrones:

- Perivascular y perianexial- Nodular y difuso- Tipo banda

• Enfermedades linfoproliferativas de células T: infiltra-do heterogéneo con linfocitos T pleomórficos.En el estudio de inmunofenotipo podemos observar los si-guientes marcadores:• Mieloperoxidasa y lisozima: son marcadores de granu-locitos, monocitos y macrófagos. En las neoplasias mieloi-des son positivas y en las neoplasias linfoides negativas.• CD 56: es una molécula de adhesión de las células neu-rales expresado en las células natural killer, linfocitos T y monocitos. Es positiva para este marcador la leucemia mieloide aguda con diferenciación monocítica. La expre-sión de CD 56 no ha sido asociado a la presencia de leuce-mia cutis en pacientes con leucemia mieloide aguda.• CD 68/KP-1: es positivo en pacientes con leucemia mie-loide aguda.•CD117: es positivo también en pacientes con leucemia mieloide aguda incluyendo las formas mieloblásticas.• CD2, CD3, CD4, CD5: se observan en leucemia/linfoma de células T del adulto.• CD1a, CD3, CD 10, TdT: se expresan en leucemia/linfo-mas precursoras de células T. Si los cambios cutáneos preceden a la enfermedad sistémica debe realizarse mediciones en sangre periférica, biopsia de médula ósea, y los estudios complementarios necesarios para descartar enfermedad hematológica de base4.

Los pacientes con LC presentan compromiso menín-geo en el 40% de los casos por lo que se recomienda el estudio de líquido cefalorraquídeo.10

Los diagnósticos diferenciales de acuerdo al tipo y distribución pueden simular distintas afecciones dermato-lógicas:• Pápulas y nódulos solitarios: semejan a metástasis cutá-neas de otras neoplasias, por ejemplo el cáncer de mama.7 • Hemorragias, nódulos o placas en miembros inferiores y tronco: pueden simular vasculitis alérgicas, Sarcoma de Kaposi.• Nódulos con eritema: pueden parecer eritema nodoso, micosis fungoide o distintos cuadros de paniculitis.• Lesiones exantemáticas diseminadas o lesiones nodula-res múltiples: debe descartarse exantemas virales, erup-

ción papular por drogas, pitiriasis rosada, sarcoidosis y sífilis.• Eritema circunscripto en la cara: pueden simular dermati-tis seborreica, lupus eritematoso sistémico (LES) 12. • En cavidad oral: debe diferenciarse la hiperplasia gingival leucémica, de la hiperplasia gingival producida por ciertos medicamentos (ciclosporina, fenitoina, nifedipina) 3,5. La LC es una manifestación de una enfermedad sis-témica, por lo tanto el tratamiento debe ser realizado de acuerdo a la enfermedad de base del paciente. El uso de quimioterapia sistémica está claramente in-dicado en aquellos pacientes que tienen diagnóstico de leucemia humoral o por punción de médula ósea. En pa-cientes con LCA su uso es controversial. Existen estudios que demuestran una mayor supervivencia y menor tasa de desarrollo de leucemia en pacientes tratados desde el ini-cio del cuadro dermatológico. Por lo tanto se debe evaluar el riesgo/beneficio para cada paciente, incluyendo la toxi-cidad quimioterápica antes de iniciar cualquier tratamien-to.8, 16

La quimioterapia sistémica sola no ha demostrado re-misión del cuadro cutáneo. Por esta razón debe utilizarse en conjunto la radioterapia con baño de electrones (elec-trón beam)10,11, que sí logra la remisión del cuadro derma-tológico. De no ser tratada puede considerarse a la piel como un reservorio y ser origen de una recaída posterior. En general la aparición de LC es un signo de mal pro-nóstico. La presencia de LC está asociada en la literatura a una sobrevida de 1 año.

► CONCLUSIÓN

La LC es una entidad poco frecuente, puede presentarse como primera manifestación de una patología hematológi-ca o como un marcador de recidiva. La LC presenta diferentes formas clínicas, específicas e inespecíficas, muchas veces difícil de diferenciar de un proceso benigno, por lo tanto todas las manifestaciones cutáneas de evolución no habitual deben ser estudiadas para diferenciarlas de un proceso maligno. La mayoría de los estudios concluyen que la presencia de LC asociado a LMA o LMC, significa una conducta más agresiva y sobreviva más corta. El pronóstico en pacientes con diagnóstico de LC es desalentador, alrededor del 88% de los pacientes mueren en el primer año luego de realizado el diagnóstico. El tratamiento de la LC debe ser realizado por un equi-po multidisciplinario (dermatología/hematología) y estar enfocado a la enfermedad hematológica de base, como así también a las manifestaciones cutáneas, evaluando a cada paciente en particular.

► BIBLIOGRAFÍA

1. Blázquez Sánchez, N.; Fernández Canedo, M.I.; Cardeñoso Álva-rez, E.; Morán, M.; Unamuno, P.; Antúnez, P.; Martín Pascual, A.: Leucemia cutánea aleucémica. Presentación de un caso, Actas Dermosifiliogr 2002; 93: 451-456.

2. Franco, C.; Arias, M.; Buonsante, M.E.; Abeldaño A.; Kien, M.C.;

12 Trabajos originales ► Leucemia cutis aleucémica

Pellerano, G.: Leucemia cutis en leucemia mieloide aguda, Der-matol. Argent 2008; 14: 225-227.

3. Wagner, G.; Fenchel, K.; Back, W.; Schulz, A.; Sachse, M.M.: Leu-Wagner, G.; Fenchel, K.; Back, W.; Schulz, A.; Sachse, M.M.: Leu- Leu-kemia cutis-epidemilogy, clinical presentation, and differential dia-gnoses. JDDG 2012 ; 10: 27–36.

4. Fitzpatrick, T.; Wolf, K.; Freedberg, M.; Austen, K.: Dermatologíaen medicina general. 7º edición. Editorial Médica Panamericana. 2009. Vol. 3; Sección 25; págs.: 1384-1385.

5. De Luca, D.; Vaglio, G.; Torre, A.C.; Enz, P.; Rodríguez Chiappetta, M.F.; Galimberti, R.L.: Leucemia cutis Dermatol. Argent 2011, 17: 123-127.

6. Su, W.P.D. ; Buechner, S.A. ; Li, C.I.: Clinicopathologic correlations in leukemia cutis. J Am Acad Dermatol 1984; 11: 121-8.

7. Seiter, K. 2012Acute myelogenous leukemia (en línea). Medscape. Disponible http://emedecine.medscape.com/article/197802-clini-cal. consulta 22 de marzo de 2012

8. Blázquez Sánchez N., Fernández Canedo M.I., Cardeñoso Álvarez E. Leucemia cutánea, Piel, 2002, 17:310-315.

9. Cho Vega, J.H.; Medeiros, L.J.  ; Prieto, V.G.: Vega, F.: Leukemiacutis. Am J Clin Pathol 2008; 129:130-142.

10. Michelena, MA.; Garritano, MV.; Fleming, C.; Pianzola, M.; Fazio,P.; Rafti, P: Leucemia cutis en leucemia mieloide aguda. A propó-sito de un caso. Arch Argent Dermatol 2011; 61(1): 28-31.

11. Tziotzios, C.  ; Makrygeorgou, A.  : Leukemia cutis. Cleve Clin J

Med 2011; 78: 226-227. 12. Misri, R.; Khopkar, U.; Kharkar, V.; Mahajan, S.: Different faces of

leukemia cutis presenting as purpura fulminans and lupus like but-terfly rash. Indian J Dermatol.Venereol Leprol 2010; 76: 710-712.

13. Yonal, I.; Hindilerden, F.; Coskun, R.; Dogan, OI.; Nalcaci, M.:Aleukemic  leukemia  cutis  manifesting  with  disseminated  nodu-lar eruptions and a plaque preceding acute monocytic leukemia: a case report. Case Rep Oncol.2011; 4:547-554.

14. Miranda, M.P.; Olivares, L.; Rodríguez Tolosa, M.; Anaya, J.; Pizza-riello, G.: Leucemia Cutis, presentación de un caso y revisión de la literatura DermatolArgent 2006; 12: 272-275.

15. Weedon D. infiltrados cutáneos: linfomas y leucemias, patologíade la piel. 2 nd ed. New York: Churchill livingstone; 2002:1118-1120.

16. Imrie, K.R.; Kovacs, M.J.; Selby, D.; Lipton, J.; Patterson, B.J.;Pantalony, D.; Poldre, P.; Ngan, B.Y,  Keating A. Isolated chlo- Isolated chlo-roma: the effect of early antileukemic therapy. Ann Intern Med 1995;123:351-353.

Dr. A. ReiznerDirectorio 2334. Piso 8 Dto “B”1406-CABAdr.reizner@fibertel.com.ar