ARTIGO DE REVISÃO

Lesões intestinais decorrentes de isquemia e reperfusão:fisiopatologia e modelos experimentais

Reperfusion injury after intestinal ischemia: pathophysiology and experimental models

Marcelo Eduardo Ribeiro1, Winston Bonetti Yoshida2

1. Aluno regular do curso de pós-graduação, nível mestrado, Faculdade deMedicina de Botucatu (FMB), Universidade Estadual Paulista (UNESP),Botucatu, SP.

2. Professor adjunto, livre-docente da Disciplina de Cirurgia Vascular,Departamento de Cirurgia e Ortopedia, FMB, UNESP, Botucatu, SP.

Trabalho desenvolvido na Disciplina de Cirurgia Vascular do Departa-mento de Cirurgia e Ortopedia da Faculdade de Medicina de Botucatu(FMB), Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP.

Artigo submetido em 22.12.04, aceito em 31.03.05.

J Vasc Br 2005;4(2):183-94.Copyright © 2005 by Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular.

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AbstractThe intestinal ischemia is unusual in vascular surgery

emergency. Its main causes are embolisms and arterial thrombosis.In addition to severe ischemia, reperfusion of the ischemic tissuescan lead to several complications that may worsen the ischemiclesion and produce a life threatening situation caused by systemicalterations. Intestinal tissue injuries due to ischemia and reperfusionhave been demonstrated in clinical and experimental studies, inwhich pathophysiology and adequate treatment were also studied.The great variety of experimental models used and results achievedreflect the need for an intestinal ischemia and reperfusionexperimental model that is simple, reproducible and consistent, inorder to search for treatments that can reduce the damage causedby this situation. In this review, the main pathophysiologic aspectsand the most used experimental models will be reviewed.

Key words: ischemia, reperfusion, intestines.

ResumoA isquemia intestinal é uma emergência pouco freqüente em ci-

rurgia vascular. As principais causas dessa doença são as embolias e astromboses arteriais. A isquemia, por si só, é bastante lesiva, mas areperfusão do tecido isquêmico pode levar a uma série de complica-ções, que podem aumentar as lesões teciduais e, associado às compli-cações sistêmicas, colocar em risco a vida do paciente. As lesões decor-rentes da isquemia e reperfusão em tecido intestinal foram demons-tradas em estudos clínicos e experimentais, nos quais estudou-se tam-bém a fisiopatologia e os tratamentos adequados. Esses estudos foramfeitos em grande variedade de modelos experimentais, e, conseqüen-temente, os resultados encontrados foram bastante contraditórios,sugerindo a necessidade de se criar um modelo experimental de isque-mia e reperfusão intestinal que seja simples, reprodutível e consisten-te, no intuito de testar tratamentos que visem atenuar as lesões decor-rentes dessa situação. Neste artigo, será apresentada uma revisão sobreos principais aspectos fisiopatológicos e sobre os modelos experimen-tais mais utilizados.

Palavras-chave: isquemia, reperfusão, intestinos.

A isquemia intestinal é uma doença que ocorre naausência ou diminuição do fluxo sangüíneo arteriale/ou venoso intestinal, por obstrução aguda ou crônicadas artérias e/ou veias viscerais, ou seja, do troncocelíaco (TC), da artéria mesentérica superior (AMS)

e/ou da artéria mesentérica inferior (AMI) e/ou veiascorrespondentes1.

A etiologia da obstrução arterial na isquemia me-sentérica aguda pode ser por embolia, trombose, baixofluxo sangüíneo, compressão extrínseca, vasoespasmoinduzido por drogas vasoativas; por outro lado, a oclu-são venosa pode ser causada, principalmente, por trom-bose venosa, processos infecciosos e inflamatórios ealteração da coagulação.

Embolia arterial

Na embolia arterial, as principais fontes emboligê-nicas são trombos murais das cavidades cardíacas asso-ciadas ao infarto do miocárdio e fibrilação atrial2, mastambém pode ter sua origem em doença ou prótesevalvar, vegetação de endocardite bacteriana, mixomas

184 J Vasc Br 2005, Vol. 4, Nº2 Lesões intestinais por isquemia e reperfusão – Ribeiro ME & Yoshida WB

auriculares ou miocardiopatia (no Brasil, doença deChagas). A embolia, menos freqüentemente, pode seroriunda de aneurisma proximal com trombos ou embo-lização de placa de ateroma de artéria proximal e êmbo-los de colesterol associados a procedimentos angiográ-ficos, sendo a AMS a mais acometida em 5% de todasas embolias intestinais3-5.

Trombose arterial

A trombose arterial instala-se em placa ateroscleró-tica, que pode ser de origem degenerativa ou, maisraramente, inflamatória. A placa aterosclerótica é acausa mais freqüente de trombose1 e, geralmente, loca-liza-se no óstio da artéria. São freqüentes as associaçõescom estados de hipercoagulabilidade, baixo débito car-díaco, dissecção da aorta, trauma abdominal, manipu-lação angiográfica e uso de contraceptivo hormonal.

Trombose venosa

A trombose venosa é a causa mais freqüente deoclusão venosa, sendo que a veia mesentérica superior éacometida em 95% dos casos6. A trombose venosaocorre em 10% das isquemias intestinais6 e, geralmen-te, é conseqüência de complicações clínicas variadas,tais como infecções intra-abdominais, estados de hiper-coagulabilidade, hipertensão portal, inflamações, trau-ma ou estado pós-operatório, outros fatores de riscoconhecidos para trombose venosa, como tabagismo,etilismo, anticoncepcional oral, neoplasia maligna in-tra-abdominal, etc2.

Isquemia intestinal não-oclusiva

Na isquemia intestinal não-oclusiva, não se observaobstáculo mecânico, ou seja, não se evidencia oclusãoarterial ou venosa, e sim uma diminuição da perfusãosangüínea intestinal, devido à vasoconstrição esplânc-nica grave. Corresponde a 20 a 30% das isquemiasagudas mesentéricas6 e acomete pacientes com cardio-patias graves, em uso de digitálicos e que, freqüente-mente, estão internados por piora recente dessa cardio-patia ou por uma intercorrência grave (infecção, traumaou cirurgia de grande porte). Pode também ocorrerapós exercícios extenuantes (corredores de longa distân-cia), uso de drogas vasopressoras em pós-operatório decirurgia cardíaca7,8, intoxicação por cocaína, ergotami-na e diuréticos9-11. Ocorrendo baixo débito cardíaco,baixa perfusão (choque de qualquer etiologia) ou ahipóxia periférica grave, a circulação cerebral e os

órgãos vitais são favorecidos, em detrimento da circula-ção esplâncnica, sendo este conjunto de alterações acausa da queda na pressão de perfusão do leito capilaresplâncnico e colapso dos capilares. O aumento dascatecolaminas, angiotensina II e vasopressina circulan-tes contribui para o agravamento do quadro e intensi-fica-se com o uso de vasoconstritores alfa adrenérgicose digitálicos6.

Embora a isquemia intestinal não seja uma doen-ça freqüente, apresenta elevadas taxas de mortalida-de, que podem variar de 60 a 100% dos casos12-16. Édiagnosticada em 2% de todas as necrópsias e incideem 800 de cada 10.000 admissões hospitalares14. Éprovável que a incidência de isquemia intestinal sejamais elevada do que se admite. Em nosso meio, édifícil a obtenção de dados no sistema Data SUS,pois o mesmo não classifica a doença especificamentecomo isquemia intestinal, e sim como distúrbioscirculatórios generalizados. Em um estudo retros-pectivo realizado na vigilância epidemiológica domunicípio de Rio Claro (SP), com uma população de200.000 habitantes, encontrou-se uma taxa média de0,36% óbitos relacionados com isquemia intestinal,no período de janeiro de 1997 a novembro de 2002,sendo esses dados somente de atestados de óbito, poiso município não dispõe de serviço de verificação deóbito.

As altas taxas de mortalidade podem estar relacio-nadas à dificuldade do diagnóstico precoce da isquemiaintestinal, e à falta de especificidade da dor abdominale exames complementares disponíveis. O não restabele-cimento precoce do fluxo arterial favorece ressecçõesamplas de segmentos intestinais, geralmente causadorasda síndrome do intestino curto. Essa síndrome caracte-riza-se por diarréia, anormalidades de fluídos e eletró-litos, má absorção e perda de peso. Acarreta inconveni-ências da alimentação parenteral e enteral e pode evoluirpara sepse e morte.

Os recentes progressos e aprimoramentos dos mé-todos propedêuticos, aliados aos avanços na manuten-ção do estado nutricional e o equilíbrio hidroeletrolíti-co e ácido-básico dos pacientes estão melhorando umpouco o prognóstico dessa doença, que depende daprecocidade do diagnóstico. Nas primeiras 8 horas, estáindicada a restauração da artéria pela embolectomia outromboendarterectomia e revascularização através dederivações aorto-mesentéricas. Entre 8 e 22 horas, orisco dessas operações aumenta muito, pelas alteraçõesmetabólicas, principalmente a hiperpotassemia17.

J Vasc Br 2005, Vol. 4, Nº2 185

Os exames complementares que podem auxiliarno diagnóstico são: hemograma, raio-X simples, ma-peamento dúplex, angiografia, tomografia computa-dorizada e angioressonância, sendo que, dentre esses,a angiografia panorâmica ou seletiva é o exame pa-drão-ouro.

A abordagem inicial do paciente é feita por medidasde suporte, como drenagem gástrica por sonda, reposi-ção hidroeletrolítica, antibioticoterapia, compensaçãode insuficiência cardíaca e tratamento do choque.

O tratamento da isquemia arterial consiste emreconhecer o mais cedo possível a lesão e restabelecer ofluxo sangüíneo. Esse tratamento precoce ocorre rara-mente, porque o cirurgião ou o clínico poucas vezessuspeita da doença. Se, após a retirada do êmbolo ou dotrombo, persistir dúvida quanto à viabilidade intesti-nal, pode-se proceder ao fechamento da parede abdo-minal com pontos totais, realizando-se nova exploraçãoabdominal 24 horas depois (second look), como sugeri-do por Shaw & Maynard17, para avaliação de viabilida-de das alças intestinais. No tratamento da trombosevenosa mesentérica, não havendo sinais de irritaçãoperitoneal, pode-se tratar conservadoramente com an-ticoagulantes ou pela infusão de agentes trombolíticosvia intra-arterial, realizado através de cateterismo daAMS. Havendo sinais de irritação peritoneal, indica-secirurgia para tentar a trombectomia, operação poucocomum, devido ao retardo no diagnóstico18,19 ou, maisfreqüentemente, ressecção do intestino inviável e seumesentério.

No pós-operatório de trombose arterial e venosa, ospacientes devem ser mantidos anticoagulados por tem-po prolongado, para evitar risco de recorrência20.

Apesar dos avanços na terapêutica e medidas desuporte, a doença ainda persiste com grau elevado demorbimortalidade.

Para melhorar esse quadro, é preciso conhecermelhor a fisiopatologia das alterações decorrentes daisquemia e reperfusão intestinal, bem como medidasterapêuticas adjuntas que atenuem esse quadro.

Nesse sentido, o estudo experimental em animaistem fornecido contribuição valiosa, e o conhecimen-to advindo desses estudos será o objeto de descriçãodesta revisão.

Isquemia e reperfusão na isquemia intestinal

Diversos mecanismos estariam envolvidos na pro-dução de lesões intestinais após a isquemia e reperfusão

dos órgãos esplâncnicos, sendo geralmente atribuídosao choque circulatório que acompanha essa situação21,22.

Durante a fase de isquemia, ocorre lesão da mucosaintestinal, há aumento da permeabilidade microvascu-lar, perda de fluído na luz intestinal, liberação dehidrolases lisossômicas, aumento de proteólise e libera-ção de fator de depressão do miocárdio na circulação echoque circulatório, criando um ciclo vicioso, no qualessas alterações causam depressão da função cardíaca eesta, por sua vez, provoca progressiva deterioração daperfusão intestinal.

Essas alterações são agravadas ainda mais com areperfusão, pois esta desencadeia o acúmulo de radicaislivres, que atacam e lesam as membranas celulares,atraem neutrófilos e estimulam a liberação de mediado-res inflamatórios21-26. Dentre todas essas alterações,aponta-se o aumento de permeabilidade capilar e pro-dução de radicais livres do oxigênio como os principaisdeterminantes da instabilidade hemodinâmica e subse-qüente mortalidade27.

Um dos mais importantes fatores causadores delesão intestinal após reperfusão é a geração de radicaislivres do oxigênio, através do sistema da hipoxantina-xantina oxidase21-24,28. Durante a fase de isquemia,ocorre diminuição do aporte de oxigênio para o tecidoacometido, levando à inibição da fosforilação oxidativamitocondrial e à queda da produção e estoque deadenosina trifosfato (ATP). No entanto, o estoque deATP continuaria sendo consumido e seria degradado àadenosina difosfato (ADP) e adenosina monofosfato(AMP) e, posteriormente, em adenosina, inosina ehipoxantina29. A falta de energia celular causaria afalência da bomba de sódio-potássio (Na+/K+) e, devi-do à falência da bomba, passaria a haver maior acúmulode Na+ intracelular e perda de K+ para fora da célula,com conseqüente edema celular e de suas organelas.Concomitantemente, estaria ocorrendo influxo de Ca++

e de cloreto para o meio intracelular, com acúmulo deCa++ no citosol (Figura 1).

Esse acúmulo de Ca++ no citosol provocaria aativação da protease calpaína que, por sua vez, promo-veria a quebra de uma ponte peptídica da enzimaxantina desidrogenase (XD), levando à formação daenzima xantina oxidase (XO)30. Diferentemente daXD, a XO necessita de oxigênio para realizar a conver-são da hipoxantina em xantina. Na fase de isquemia,portanto, ocorreria acúmulo dessas duas substânci-as31,32. Com a reperfusão, a hipoxantina seria entãooxidada à xantina, e esta, em ácido úrico, tendo como

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subproduto dessa reação a formação do ânion superó-xido (Figura 1). Este é instável, transformando-se emperóxido de hidrogênio, espontaneamente ou pela açãoda superóxido dismutase (SOD), e o peróxido de hidro-gênio, por sua vez, é transformado em água pela ação dacatalase e glutationa peroxidase (Figura 1). Como osubstrato (hipoxantina) para xantina oxidase ficou acu-mulado durante a isquemia, a produção de radical livrena reperfusão acaba sobrepujando a capacidade deneutralização dos antioxidantes endógenos, e esses radi-cais passam a exercer livremente as suas ações deletéri-as21,31,32. O radical superóxido promove a liberação doíon ferroso da ferritina, o qual reage com o peróxido dehidrogênio, formando o altamente tóxico radical hidro-xila31.

Os radicais livres e, em particular, o radical hidro-xila iniciam a peroxidação das membranas celulares,liberando ácido aracdônico e radicais livres lipídiosperoxil. O ácido aracdônico é metabolizado pela ciclo-xigenase em tromboxano, prostaglandinas PGE1 e PGI2,ou pela lipoxigenase, em leucotrienos LTB4, C4, D4 eE429. O radical peroxil promove lipoperoxidação adi-cional, retirando um hidrogênio do ácido graxo, dandoorigem a uma reação em cadeia, cujo produto final é odialdeído malônico (MDA) e cuja dosagem é muitoutilizada como marcador de lesões de isquemia e reper-fusão21,23,24,33,34 (Figura 2).

Os radicais livres podem, também, atuar de formaindireta, atraindo e ativando neutrófilos nos tecidosenvolvidos. Os neutrófilos ativados secretam enzimasproteolíticas (mieloperoxidases, elastases, proteases, etc.),sintetizam prostaglandinas, liberam radicais livres, alémde ocluírem a microcirculação na fase de reperfusão,dificultando o fluxo sangüíneo. Essa oclusão de micro-circulação é chamada de fenômeno da não-reperfusão(no-reflow phenomenon)32.

O aumento desses produtos da lipoperoxidaçãono plasma e intestino correlaciona-se com a desca-mação epitelial, formação de úlceras e hemorragia22.As alterações histológicas intestinais, após isquemiae reperfusão, podem variar desde descamação dacobertura epitelial das vilosidades (particularmenteo ápice das mesmas), até necrose epitelial e desinte-gração da lâmina própria, com conseqüente ulcera-ção e hemorragia28,36 (Figura 3).

Estudos clínicos e experimentais

Estudos clínicos

Considerando-se a gravidade da doença, os traba-lhos clínicos realizados são escassos, além de poucoconclusivos, pois a casuística usada foi pequena, certa-mente pelo fato de ser uma doença pouco freqüente. Amaioria dos trabalhos existentes foram relatos de casos,

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Figura 1 - Seqüência de eventos químicos que ocorrem na isquemia/reperfusão.

ATP

ADP

AMP

INOSINA

HIPOXANTINA XANTINA

QUIMIOTAXIA

SOD

CATALASEFERRITINA

MIELOPEROXIDASE

MEMBRANACELULAR

R E P E R F U S Ã O

XANTINA DESIDROGENASE

I

S

Q

U

E

M

I

A

Ca++

O

O

O

O

O

(LTB ),TXA

H

H

H

+ Cl

O

O

2

2

+3

+2

2

22

22

24 2

2

FeFe

Oxidase

OHFeO

Enzimas

lisoss

omais

HOCl

Neutrófilo

LOO

NADPH

CALPAÍNA

XANTINA OXIDASE

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a partir dos quais não se pode padronizar uma condutaconsensual adequada.

Nos estudos clínicos que foram realizados paraavaliar a presença de lesões decorrentes de isquemia ereperfusão em intestino, os autores direcionaram-semais para o clampeamento da aorta torácica e abdomi-nal e, através disso, estudaram a ação de soluçõesantioxidantes na atenuação das lesões decorrentes dessasituação, utilizando parâmetros como dosagem de ní-veis plasmáticos de radicais livres, MDA, lipoperóxidose controle da estabilidade hemodinâmica33,38.

Estudos experimentais

Os estudos experimentais são a grande fonte dereferência para auxiliar na busca de soluções para esse

grave problema, apesar da variabilidade de tipos deanimais, tempo de isquemia, tempo de reperfusão,segmento intestinal submetido à isquemia, parâme-tros utilizados para avaliação das variáveis e trata-mentos utilizados.

De modo geral, os estudos sobre isquemia ereperfusão são caracterizados por, no mínimo, duasfases experimentais distintas: uma fase de isquemia,com oclusão de um vaso, ou dos vasos nutridores deum determinado órgão ou tecido a ser estudado, ouentão, pela diminuição do fluído circulante, comono caso da isquemia por choque hipovolêmico con-trolado; e uma segunda fase, a de reperfusão, com adesobstrução do vaso previamente ocluído, pela cor-reção do choque, de forma a reperfundir adequa-damente o tecido até então isquêmico.

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Figura 2 - Representação esquemática da peroxidação lipídica dos áci-dos graxos da membrana celular. O radical livre OH• retiraum hidrogênio do ácido graxo, dando origem ao radicallipídico. Este, por ser instável, sofre um rearranjo moleculare forma um dieno conjugado, o qual pode reagir com umamolécula de oxigênio e formar um radical peroxil. O radicalperoxil retira um hidrogênio do ácido graxo, dando origem auma reação em cadeia (modificado de Del Maestro35).

HOH

H

H H

HC

C Ácido graxo polinsaturado (LH)

Reperfusão - Peroxidação lipídica

Radical lipídico (L )

Radical peroxil (LOO )

Lipohidroperóxido (LOOH)

Dieno conjugado

Rearranjo molecular

O

O

O

O

O

H

O

2

2

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Tipos de animais

Em pesquisa bibliográfica na base de dadosMEDLINE, Lilacs e SciELO com os descritoresisquemia, reperfusão, intestinal, experimental eanimal, foram encontrados 861 referências, noperíodo de 1980 a 2004. A distribuição de animaisencontra-se na Figura 4.

O rato foi mais freqüentemente usado, porqueapresenta facilidade de trabalho, adequabilidade aoprotocolo e disponibilidade. A constituição anatômicavisceral do rato é bastante similar à do homem, o quepermite extrapolar, em certa medida, muitos dos co-nhecimentos adquiridos para o homem. Além disso, éum animal resistente à anestesia tanto inalatória quantointravenosa, apresenta porte pequeno, de fácil manu-seio cirúrgico para abordagem das artérias e, ainda,baixo custo. Essas características favorecem o agrupa-mento de maior número de indivíduos, facilitando aavaliação estatística. Em contrapartida, o gato36, oporco39,40 e o cão41, por serem de maior porte, neces-sitam de técnica cirúrgica mais aprimorada, maiortempo cirúrgico e custo, restringindo o número deindivíduos por grupo estudado. Além disso, algunspesquisadores não se sentem à vontade para utilizar

animais de convívio doméstico, como o cão e o gato, emestudos experimentais. Entretanto, esses animais têm avantagem de as lesões macroscópicas serem mais facil-mente observadas.

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Figura 3 - Gradação histopatológica para lesões de isquemia e reperfusão em intestinode rato, segundo Chiu et al.37.

Figura 4 - Tipos de animais usados nos estudos.Isquemia/reperfusão intestinal.

5,91%

8,47%

3,25%

9,29%

73,05%

Gato Cão Coelho Porco Rato

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Produção da isquemia

O método mais utilizado para produção da is-quemia foi a obstrução arterial por meio de pinça-mento vascular, seguido de estenose ou compressãovascular extrínseca, fitas cirúrgicas para liberaçãoprogramada de fluxo sangüíneo, choque hipovolê-mico e hipotermia.

Os métodos mostraram-se eficientes, mas a prefe-rência pelo pinçamento vascular talvez seja por esterepresentar de forma mais correta a situação clínica.Além disso, os demais métodos podem não simular essasituação, pois dependem do pesquisador quando estecontrola a força aplicada na compressão e o controle daliberação programada, o que pode não ser igual emtodos animais, gerando diferentes níveis de pressãosobre as artérias e estruturas e levando a alterações nasvariáveis a serem analisadas.

Territórios vasculares estudados

A oclusão temporária do TC mais AMS foi a maisutilizada. Porém, em muitos modelos, foi feita oclusãodo TC, da AMS, ou da AMI isoladamente e também doTC, AMS e AMI simultaneamente, além de oclusão daaorta torácica e aorta abdominal42-49.

A maioria dos autores realizou obstrução do TCou AMS27,50-57, mas a obstrução de outras artériasfoi necessária em alguns experimentos para compararmelhor a circulação colateral, que varia conforme aespécie, de acordo com experimento realizado porDeune & Khouri58, no qual foi feita a comparaçãoentre duas raças distintas de ratos (Sprague-Dawleye Lewis), com retalhos epigástricos submetidos àisquemia de 10 a 16 horas, seguida de reperfusãoespontânea, sem uso de drogas antioxidantes. Osautores observaram diferença estatisticamente signi-ficativa na taxa de sobrevida dos retalhos entre asduas raças para tempos de isquemia de 12 e 14 horas,mostrando que o rato Lewis suportaria melhor aisquemia que a raça Sprague-Dawley.

Tempo de isquemia e reperfusão

A escolha desses tempos tem grande importân-cia, pois a mucosa intestinal apresenta alterações desua permeabilidade microvascular com 1 hora deisquemia, caracterizadas por edema e perda de fluí-dos para luz intestinal23 e, após 1 hora de isquemia,a mucosa é gravemente danificada e apresenta ulcera-ções e hemorragias. Segundo Schoenberg & Ber-

ger23, uma isquemia superior a 2 horas causariadanos irreversíveis na mucosa intestinal depois dareperfusão. Assim, dependendo desse tempo de is-quemia, as alterações poderiam ser predominante-mente moleculares ou bioquímicas, evoluindo atéalterações histológicas, que, por sua vez, poderiamvariar desde lesões menos proeminentes até necrosetecidual. A tolerância dos tecidos e órgãos à isquemiaé variável e multifatorial e depende da duração dotempo de isquemia, das necessidades metabólicas dascélulas de cada tecido, do aporte de circulação cola-teral e de fatores humorais locais. Assim, na padroni-zação de um modelo experimental, o tempo de isque-mia não pode se prolongar a ponto de as lesõesteciduais tornarem-se irreversíveis, não permitindo arestauração dos órgãos ou tecidos acometidos.

A determinação do tempo de isquemia curto, mé-dio ou longo estaria relacionada com o tipo de altera-ções que se deseja observar. Tempos curtos demaispoderiam não causar alterações mensuráveis, além denão simular uma condição prática verdadeira de tempocrítico de isquemia, falseando os resultados. Por outrolado, em tempos prolongados demais, as alteraçõesseriam irreversíveis.

Parâmetros

Vários parâmetros foram utilizados com o obje-tivo de avaliar e estimar adequadamente as alteraçõesproduzidas pela isquemia e reperfusão, entre os quaispodemos destacar: hemodinâmicos (pressão arterialmédia, freqüência cardíaca), bioquímicos (pH arte-rial, MDA plasmático21,33,34, MDA tecidual21,34,lipohidroperóxidos, dosagem de enzimas antioxi-dantes, radicais livres, ATP, mieloperoxidase, trom-boxane, etc.) e histológicos36,55,59-61, sendo que asdiferentes variáveis foram estudadas conforme o focoprincipal do trabalho, seja direcionado a um estudobioquímico, morfológico ou mais hemodinâmico.

No caso de um estudo com abordagem maisterapêutica, uma avaliação com todos esses parâme-tros se justificaria teoricamente, porque na práticaclínica seriam esperadas alterações e repercussões emtodos os aspectos. Entretanto, uma abordagem maisdirecionada poderia aprofundar o conhecimento es-pecífico em um determinado aspecto fisiopatológi-co, contribuindo também para buscar subsídios paraestratégias de atenuação das lesões decorrentes daisquemia e reperfusão em vários órgãos e tecidos.

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Tratamento

Várias alternativas potenciais têm emergido daspesquisas, em conseqüência da vasta investigação,sendo que algumas já foram utilizadas clinicamente,na tentativa de amenizar as lesões. Dentre essas,podemos citar: antioxidantes endógenos enzimáti-cos hidrossolúveis (SOD, catalase, glutationa pero-xidase), lipossolúveis (tocoferóis, carotenóides, qui-nonas), alopurinol (inibidor da xantina oxidase),manitol, bloqueadores de canais de cálcio, antago-nistas específicos de leucotrienos, de receptores defator de agregação plaquetária (PAF), quelantes deferro, filtros leucocitários e diferentes formas dedepleção leucocitária, polinitroxilalbumina (PNA),piruvato, L-argenina, associação de drogas, reperfu-são controlada, pré-condicionamento isquêmico,etc62.

A utilização de uma única droga ou procedimentonão causou impacto na prática clínica. Talvez umaabordagem mais ampla no processo de isquemia ereperfusão, usando vários tratamentos com níveis deação diferentes, poderia apresentar uma resposta maissatisfatória que a utilização de uma droga isolada,devido à sua fisiopatologia ser multifatorial.

Entretanto, apesar de todo o conhecimento básicoadquirido com relação aos radicais livres, pouco bene-fício prático resultou até o presente momento63. Oconhecimento básico, evidência que a proteção dostecidos pós-isquêmicos precisa ser direcionada na neu-tralização dos radicais livres, de neutrófilos na inativa-ção de enzimas (xantina oxidase), na quelação de metaisde transição e no bloqueio da cadeia de reações daperoxidação lipídica.

A utilização da SOD tem dado resultados contro-versos, principalmente em estudos sobre a limitação deárea de infarto do miocárdio64,65 e tem sido de poucovalor nesse tipo de paciente63. Atribui-se essa ineficiên-cia na prática à dificuldade da SOD de entrar no espaçointracelular, o que obriga a sua utilização em altas doses.

Para diminuir os problemas da infusão contínua,tanto da SOD como da catalase, essas enzimas têmsido conjugadas a macromoléculas inertes, tais comoFicoll, Dextran, polietileno glicol ou aprisionadasem lipossomos. Isso faz aumentar a meia-vida dosmesmos para 30-40 horas. O polietilenoglicol, emparticular, pode promover sua penetração e fixaçãono meio intracelular23. Essas modificações estãosendo objeto de estudo23.

Outros antioxidantes têm mostrado efeitos cito-protetores variáveis em modelos experimentais. Fazemparte desse grupo a vitamina E, os carotenóides, opropanolol, os bloqueadores de canais de cálcio, osinibidores da lipooxigenase (nafazatrom), trimitazidinae mercapto propionil glicina. Em nosso meio, foramdemonstradas, experimentalmente, atenuações das le-sões de isquemia e reperfusão em membros posterioresde rato com uso de vitamina E66. No entanto, ainda nãohá um consenso sobre se algum desses agentes confereproteção significante ao dano oxidativo na práticaclínica67,68.

As interações metabólicas entre a vitamina E, selê-nio e aminoácidos sulfúricos têm, há muito tempo,interessado pesquisadores que estudam nutrientes anti-oxidantes69. A descoberta da participação do selêniocomo constituinte da enzima glutatione peroxidaselevantou outras possibilidades de interação desta com avitamina E. Segundo Hoekstra70, a vitamina E poderiaagir como armadilha para o radical livre, prevenindo aformação de hidroperóxidos nas membranas, e o selê-nio, via glutatione peroxidase, poderia neutralizar qual-quer hidroperóxido lipídico formado pela peroxidaçãode ácidos graxos polinsaturados que escaparam da açãoprotetora da vitamina E. Em estudo feito em modeloexperimental de isquemia e reperfusão em órgãos visce-rais abdominais do rato, Yoshida et al.52 testaram avitamina E, o aminoácido sulfúrico taurina e o selênio.Somente este último foi capaz de reduzir as alteraçõesdecorrentes da lesão oxidativa nesses animais.

Dentre os bloqueadores do radical hidroxila, omanitol tem sido usado na prática clínica com esseobjetivo por muitos anos71. Além disso, o manitol tema vantagem de, através da ação antioxidante, inibir asíntese de tromboxane B272 e, por sua conhecida açãodiurética, poder conferir proteção renal após a revas-cularização dos membros. Quando usado na dose de0,20 g/kg, foi capaz de reduzir a permeabilidade e oedema pulmonar após a cirurgia de aneurisma da aortaabdominal, independente de sua ação diurética osmó-tica72. Em nosso meio, foi demonstrado experimental-mente em cães que a oclusão aórtica por 60 minutos,seguida de reperfusão provocou elevação dos níveis demalondialdeído, seguindo a formação de radicais livresdo oxigênio nesse procedimento73.

O alopurinol, por sua ação inibidora da xantinao-xidase, é um medicamento tradicionalmente usadocom bom resultado no tratamento da gota. O alopuri-nol tem conformação estrutural semelhante à hipoxan-

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J Vasc Br 2005, Vol. 4, Nº2 191Lesões intestinais por isquemia e reperfusão – Ribeiro ME & Yoshida WB

tina e, portanto, acaba inibindo competitivamente axantina oxidase, com redução da produção do ânionsuperóxido68.

Os agentes quelantes de metais inibem a reação deFenton catalizada pelos metais, prevenindo a formaçãodo radical hidroxila (OH). A deferroxamina (DFO) éuma droga derivada da bactéria Streptomyces pilosus eaprovada para uso em tratamento de intoxicações agu-das e crônicas pelo ferro23,59. A DFO tem mostradoefeito benéfico como agente antioxidante, experimentale clinicamente, quando usada em situações de isquemiae reperfusão61,74-76. O benefício potencial da DFO foidemonstrado clinicamente em pacientes submetidos àcirculação extracorpórea, nos quais a DFO foi ministra-da por via IV e na solução de cardioplegia. Nessespacientes, os leucócitos isolados do sangue do átriodireito produziram significativamente menos radicaissuperóxido do que nos pacientes do grupo controle77.Em estudo subseqüente, a ministração de DFO nomesmo tipo de pacientes resultou em diminuição dasusceptibilidade das lipoproteínas de baixa densidadecirculante à peroxidação. Apesar desses estudos, a mi-nistração de DFO tem limitações, uma vez que ela temrápida excreção e muitos efeitos colaterais tóxicos,como depressão miocárdica e hipotensão, que apare-cem principalmente quando são usadas doses altas59.Para evitar esses problemas, vários estudos têm sidofeitos experimentalmente, conjugando a DFO compolímeros de alto peso molecular, tais como o amidohidroxietílico ou Dextran59. Essas conjugações aumen-tam a meia-vida da droga no espaço intracelular78.Apesar disso, vários estudos experimentais têm de-monstrado efeitos benéficos desses derivados em situa-ções de isquemia e reperfusão59.

A adesividade dos neutrófilos pode ser inibidacom o uso de antagonistas do PAF e inibidores de 5-lipooxigenase79. Com o mesmo objetivo, anticorposmonoclonais contra o complexo CD11-CD18 jáforam testados com sucesso em modelos experimen-tais de isquemia e reperfusão cardíaca em cães80. Noentanto, até o momento não existem estudos clínicosprospectivos que possam dar suporte ao uso rotineirodesses produtos na isquemia e reperfusão. Tambémnecessitam de mais estudos clínicos o uso do TGF-B(que inibe a adesão do neutrófilo ao endotélio), aadenosina (que inibe a produção de radical livre peloneutrófilo), os perfluoroquímicos (que inibem aquimiotaxia dos neutrófilos e a degranulação doslisossomos) e as antiproteases31.

Há, ainda, a possibilidade de reduzir-se a lesãoisquêmica da célula através da hipotermia, procedimen-to usado com freqüência em cirurgia cardíaca, neuroci-rurgia e urologia. A redução do metabolismo acabapreservando o ATP e, portanto, diminuindo a produ-ção de espécies ativas após reperfusão31.

Além disso, em vários estudos precedentes, mé-todos capazes de reduzir as alterações biofísicas ebioquímicas decorrentes da isquemia e reperfusão noterritório esplâncnico foram testados e, em geral, aministração de antioxidantes, inibidores da xantinooxidase, do ferro e de leucócitos proporcionaramatenuação dos efeitos dos radicais livres nesse mode-lo34,37,42,45,46-50,52,60,61,63,81-83.

Modelos

O aperfeiçoamento de um modelo experimentalpara entender a fisiopatologia e esclarecer o papel dosradicais livres do oxigênio na patogênese das lesõesdecorrentes da isquemia e reperfusão, bem como buscarmeios de atenuar as repercussões hemodinâmicas efisiopatológicas da restauração vascular pós-isquemiaem vários tecidos e órgãos é uma busca constante, sendoque a utilização de modelos experimentais em animaistem sido freqüente.

Os modelos experimentais com oclusão e reperfu-são das artérias celíaca e/ou AMS em ratos simulamtodas as alterações bioquímicas e estruturais menciona-das, além de provocar distúrbio hemodinâmico impor-tante, denominado “choque da oclusão da artéria es-plâncnica” (splanchnic artery occlusion shock –SAOS)25,50.

Apesar da grande variedade de modelos, animais eparâmetros, os modelos experimentais têm sido bastan-te úteis no estudo da fisiopatologia e tratamento dasíndrome da isquemia e reperfusão intestinal, porémpouco utilizados na aplicação clínica59, pois a heteroge-neidade da população e, conseqüentemente, a necessi-dade de grandes casuísticas impõem dificuldades àrealização de ensaios clínicos. Acrescente-se a isso atendência de não publicação de resultados negativos e odelineamento equivocado de algumas pesquisas clíni-cas, que não levam em consideração a “janela terapêu-tica”84, como, por exemplo, o alopurinol usado emderivação cardiopulmonar no rato, que promove prote-ção cardíaca durante a reperfusão após 30 minutos deisquemia e nenhuma proteção em períodos de isquemiamenores ou maiores84. Entretanto, ainda há necessida-

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de de se criar um modelo simples e reprodutível. Omodelo em ratos, como já citado anteriormente, é o quemais se aproxima desse ideal. Mesmo assim, mais estu-dos serão necessários para equacionar esse problema.

Conclusão

Na prática cirúrgica, ainda não existe uma terapêu-tica medicamentosa adjuvante efetiva, que possa serintroduzida e melhorar essas alterações decorrentes daisquemia e reperfusão.

Nos modelos experimentais de isquemia e reperfu-são intestinal, o uso de alguns fármacos, principalmentedaqueles que interferem ou bloqueiam radicais livres,espécies reativas do oxigênio e neutrófilos, demonstra-ram capacidade de inibir pelo menos parcialmente alesão tecidual. Alguns autores sugerem que um coquetelde antioxidantes talvez seja necessário para neutralizartodas as espécies ativas do oxigênio66 gerados durante aisquemia e reperfusão. Porém, são necessários novosestudos com substâncias que até aqui apresentaramresultados promissores e também com novas substânci-as, no sentido de avaliar as doses ideais, as interaçõesmedicamentosas e o momento ideal para o início etérmino do tratamento.

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Correspondência:Marcelo Eduardo RibeiroFaculdade de Medicina de BotucatuDepartamento de Cirurgia e OrtopediaCEP 18618-970 – Rubião Júnior, Botucatu, SPTel.: (19) 3534.2474E-mail: angiomed@linkway.com.br

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