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LESION DE ISQUEMIA LESION DE ISQUEMIA REPERFUSION Y OXIGENACION REPERFUSION Y OXIGENACION
HIPERBHIPERBÁÁRICARICADr. E. CuauhtDr. E. Cuauhtéémoc Smoc Sáánchez Rodrnchez Rodrííguezguez
Directo MDirecto MéédicodicoServicio Medicina HiperbServicio Medicina Hiperbáárica HAPrica HAP
ProfesorProfesorPostgrado UNAMPostgrado UNAMDirector EjecutivoDirector Ejecutivo
Red de Emergencias de DAN en LatinoamRed de Emergencias de DAN en Latinoaméé[email protected]@dan.duke.edu
En inflamación, todos
los caminos llevan a NFкb
López-Bojorquez L.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3 min 6 min 9 min 12 min 15 min
Tiempo Asfixia
mM
ol /
kg PCrATPADP
0
20
40
60
80
100
120
Aguda NecrosisInflamación Apoptosis
CentroNecrosis
CrecimientoInfarto
BajoFlujo
31,20080/20%
144,80027/37%
80,0002/25%
Nicholls, D. G. et al. Nicholls, D. G. et al. PhysiolPhysiol. Rev. 2000;80: 315. Rev. 2000;80: 315--360360Jacobson J, et al. J Jacobson J, et al. J NeurochemNeurochem 2005;95:3882005;95:388--395395
MuydermanMuyderman H, et al. J H, et al. J NeurosciNeurosci 2004;24:80192004;24:8019--80288028Jacobson J, et al. J Cell Jacobson J, et al. J Cell SciSci 2002;115:11752002;115:1175--11881188
Stewart VC, et al. Stewart VC, et al. EurEur J J NeurosciNeurosci 2002;15:4582002;15:458--464464Madrigal JL, et al. Madrigal JL, et al. NeuropsychopharmacologyNeuropsychopharmacology 2001;24:4202001;24:420--429429
NO/GlutGSH
mPTP
I
IIIIV
II
IIIV
F0
V
F0
IV
CoQ
CoQ
Cit C
Cit C
Cit C
Cit C
Cit C
H+
H+
H+
H+
H+
H+NADH + H+
Ca++
Ca++
VDAC
CO2
PDH
NAD+
O2- H2O2 H2O
O2
e- MnSOD GPx
Fe++
OH-
NAD+
VDAC
ADP
ATP
ANT
ADP
ATP + Pi
ATP
Pi
ADP
H2O1/2O2
1/2O2 H2O
Pi
Lactato
Piruvato
Alanina
NAD+
NADH
Glutamato
αcetoglutarato
Glucosa
Aconilasa
Acetil CoA
Citrato
IsocitratoSuccinato
Fumarato
OAA
Procaspasa 2Procaspasa 3Procaspasa 9
AIFCAD
.
Apoptosis
Caspasas Activadas
Apaf-1 Activo
Cit C
Apaf-1Inactivo
Bax
Bcl2BDCD
ANTVDAC
AIFAIF
BombaNa/K & K/Ca
>K / ClGlial
ActivaciónFosfolipasa
>Lipoxigenasa>Cicloxigenasa
LesiónMembrana
Ca++
Proteasa
XantinoDehidrogenasa Xantino
Oxidasa
> EROLesión
Endotelial
Lt, TxProstaglandinas
< ATP
IsquemiaHipoxia
DespolarizaciónMembrana
PérdidaEnergía
> CO2
< pH
Hipoglicemia
GlucosaOxidasa
Infusión
- 80% burbujas desaparecen en 2 min- FC permanece deprimido
Helps SC, et al. Stroke 1990;21:1340Zamboni WA, et al. Plast Reconst Surg 1993;91:1110-1123
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Sporbert A, et al. Brain Res Mol Brain Res 1999;67:258-266
Edema y DaEdema y Dañño en la Barrera o en la Barrera HematoencefHematoencefáálicalica
> Acidos Grasos Libres
Aumento Permeabilidad
Ca++
Activación Fosfolipasa
Daño Membrana
Neurotrasmisores ERO
Cicloxigenasa
Superoxido
Oxígeno
Lipoxigenasa
Leucotrienos
TxA2>PGI2
Endoperoxidos
Coagulos
Tono Vascular
FosforilaciónOxidativa Alterada
> H2O Na+
> Osmolaridad
< pH
> (K+Cl-) Glial
Metabolismo
> Lactato
> K+
Lesión Glial
IL-1IL-6IL-8
TNFα
RNAHIF1α-1β
HIF1α-1β
VEGF
iNOS
NFkβ
ICAM-1VCAM
CD11/18
Angiogenesis
Proteasomas UPS
Apoptosis
IsquemiaHipoxia
DespolarizaciónMembrana
PérdidaEnergía Quimoquinas
Erithropoyetina
GlutamatoEndotelinaNecrosis
IFNγ
Sánchez EC. Neurol Res 2007;129:184-198
1433 mmHg(2.0 atm abs)
2193 mmHg (3.0 atm abs)
20 vol%
6 vol%O2 disuelto
O2 combinado con Hb
Solubilidad de O20.003 vol.% x mmHg2.3 vol% x atm abs
PAO2 = FiO2 (PB - PAH2O) - PACO2 PAO2 = 1.0 (PB - 47) - 40
Es la terapia médica donde se somete al paciente (cuerpo entero) a una presión mayor que la atmosférica (> 1.4 atm
abs) y éste respira oxígeno al 100%
CCáámara mara HiperbHiperbááricarica
Haapanemi T, et al. Free Rad Res 1995;23:91-101Angel MF, et al. Proc Symp Oxidative Stress And Infection. Maryland 1992:10-11
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Glutatión ATP PCR Lactato
Control Isq/Rep Isq/Rep/OHB
P<0.01
P<0.05
P<0.01
• Fenómeno “Todo - Nada”• Sobrevida
• 10 – 60% (p<0.05)• Inhibición xantino oxidasa
• 40 – 50% (p<0.001)
• < Expresión de NFкb• < Fosfolipasa A2
• < Liberación de Ca2+
• < COX-2 mRNA• < IL 1 / 6 / 8 / < TNFα• < Producción de iNOS/nNOS• > IL 10
Yuan LJ, et al. J Yuan LJ, et al. J OrthopOrthop Res 2004;22:1126Res 2004;22:1126--11341134WeiszWeisz G, et al. J G, et al. J ClinClin ImmunolImmunol 1997;17:1541997;17:154--159159
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KurataKurata S, et al. S, et al. BiochimBiochim BiophysBiophys Acta 1995:1263:35Acta 1995:1263:35--3838ImperatoreImperatore F, et al. F, et al. IntensiveIntensive CareCare MedMed 2004;30:10112004;30:1011--10131013
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InamotoInamoto Y, et al. Y, et al. BiochemBiochem BiophysBiophys Res Res CommunCommun 1991;179:8861991;179:886--891891YamashitaYamashita M, et al. M, et al. AmAm J J PhysiolPhysiol EndocrinolEndocrinol MetabMetab 2000;278:E8112000;278:E811--E816E816
IκBα
NF-κB
Extracelular
Citoplasma
Núcleo
TNF
0
5
10
15
20
25
ControlLPSOHB
P=0.01
0
5
10
15
20
25
ControlCOOHB
P<0.01
Buras J. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C292-C302Kalns J, et al. Immunol Lett 2002;83:125-131Thom S. Am J Physiol 1997;272:C770-C777
Thom S. Toxicol Appl Pharmacol 1993;123:248-256
• Complejo I – IV (NADH)• < Apoptosis• < Daño oxidativo• < Daño mtDNA• < Glutamato• < Nogo-A, Ng-R, RhoA• > Bcl-2• > HO-1• > HSP 70 / 72
SpeitSpeit G, et al. G, et al. MutagenesisMutagenesis 2003;18:5452003;18:545--548548WadaWada K, et al. K, et al. NeurosurgeryNeurosurgery 2001;49:1602001;49:160--166166DennogDennog C, et al. C, et al. MutatMutat Res 1999;431:351Res 1999;431:351--359359RothfussRothfuss A, et al. A, et al. MutatMutat Res 2002;508:157Res 2002;508:157--165165RosenthalRosenthal RE, et al. RE, et al. StrokeStroke 2003;34:13112003;34:1311--13201320
ShyuShyu W, et al. W, et al. CellCell MolMol NeurobiolNeurobiol 2004;24:2572004;24:257--268268WadaWada K, et al. Acta K, et al. Acta NeurochirNeurochir SupplSuppl 2000;76:2852000;76:285--290290RothfussRothfuss A, et al. A, et al. CarcinogenesisCarcinogenesis 2001;22:19792001;22:1979--19851985
PrecondicionamientoPrecondicionamiento con Hipoxiacon Hipoxia• Hipoxia leve protege contra hipoxia severa
• TIA vs. Infarto• Cu Zn SOD 3 y 24 h reoxigenación• P < 0.05
• Higado• 10 min I/R - 10 min reperfusión / 90 min – 5 h • > glutatión / ATP• < disfunción mitocondrial
• Intestino• > GSH / SOD• < MDA
StroevStroev SA, et al. SA, et al. NeurosciNeurosci Res 2005;53:39Res 2005;53:39--4747Lee WY, et al. Lee WY, et al. ShockShock 2005;24:3702005;24:370--375375
FerenczFerencz A, et al. A, et al. MagyMagy SebSeb 2005;58:2452005;58:245--249249
PrecondicionamientoPrecondicionamiento con OHBcon OHB• Isquemia de medula espinal
• Conejos New Zealand• OHB, AHB y control• Catalasa y SOD• Niveles se mantienen 24 h post OHB• Función p = 0.004• Histopatología – p < 0.05• Sin cambios con AHB
• Miocardio• > Catalasa (abolido x 3-amino-1,2,4 triazol)
NieNie H, et al. J H, et al. J CerebCereb BloodBlood FlowFlow MetabMetab 2005;31:2005;31:TanfTanf XO, et al. XO, et al. BrainBrain Res 2005;28:1057Res 2005;28:1057--10641064
DongDong, H, et al. , H, et al. AnesthesiologyAnesthesiology 2002;96:9072002;96:907--912912KimKim ChCh, et al. , et al. PflugersPflugers ArchArch 2001;442:5192001;442:519--525525
Conteo Celular 24 h/ 15Conteo Celular 24 h/ 15--30 30 minmin OHBOHB
00.20.40.60.8
11.21.41.6
Sin OHB OHB ATA
Schmitz G, Sánchez EC, et al. Nefrología, en revisión.
Sin H2O2Sin H2O2 0.1 0.1 mMolmMol H2O2H2O2 0.2 0.2 mMolmMol H2O2H2O2 0.4 0.4 mMolmMol H2O2H2O2
P < 0.02
• Sistemas Enzimáticos– > Mn SOD / Cu/Zn SOD– > GSH Px– > Catalasa
• Sistemas No Enzimáticos• > Glutatión / cisteina
• Variación con exposición crónica• < Otras fuentes de ROS
Yasar M, et al. Physiol Res 2003;52:111-116Speit G, et al. Mutant Res 2002;512:111-119
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Ozden TA, et al. Tokohu J Exp Med 2004;203:253-265Freiberger J, et al. Undersea Hyperb Med 2004;31:227-232
Wang W, et añ. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2000;35:356-358Msric-Pelcic J, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004;28:667-676
Benedetti s, et al. Clin BIochem 2004;37:312-317
AplicacionesAplicaciones
• Enfermedad pordescompresión
• Embolismo gaseoso• Intoxicación por CO, CN e
inhalación humo• Lesión por aplastamiento e
isquemias traumáticas agudas• Gangrena gaseosa• Infecciones necrotizantes de
tejido blando
Feldmeier J. HBO Committee Report, UHMS 2003
• Injertos y colgajoscomprometidos
• Quemaduras térmicas y eléctricas
• Anemia por pérdidasanguínea aguda
• Heridas con problemasde cicatrización
• Osteomielitis refractaria• Lesión por radiación• Abscesos intracraneales
12 h 36 h
% C
ontr
ol
1 ata norm 2 ata QD 2 ata BID
72 min 120 min
% C
ontr
ol
2 ata OHB 1 ata norm
2PCA (125)Brannen 97
P < 0.031PCA Doble CiegoNiezgoda 97
P < 0.053Controlado (9)Hammarlund 91
P < 0.033Controlado (17)Cianci 91
4Serie Controlado (10)Maxwell 91
P < 0.053Controlado (21)Ray 91
P = 0.043Controlado (21)Cianci 90
5Serie de CasosGrim 89
P < 0.0123Controlado (20)Cianci 89
P < 0.0433Controlado (16)Cianci 88
P < 0.0413Serie de Casos (12)Cianci 88
P = 0.0283Controlado (875)Niu 87
5Serie de Casos (1130)Grossman 82
P < 0.014Controlado (92)Waisbren 82
2PCA (37)Merola 78
P < 0.0051PCA Doble Ciego (16)Hart 74
5Serie de CasosLamy 70
5Serie de CasosTabor 67
5Serie de CasosIkeda 67
5Serie de CasosWada 66
5Serie de CasosWada 65
SSAHATipo ReporteAutor
ValorInicial
Valor a 24h
Valor a 36h
ValorNormal
Fos Alc 139 147 104 10-95
TGO 167.3 170 52 17-50
TGP 91.3 106.5 51 5-66
LDH 432 494 176 90-195
CPK 12764.5 - 1326 35-180
Hb Orina ++ ++ - -
Sánchez EC, et al. Proc EUBS 25th Meeting 1999:29-32
5 sem 12 meses0
10
20
30
40
50
%
Secuela Cognitiva
Control OHB
• Doble ciego• N = 152 (76)• Tiempo a Rx – 3.9 vs. 4.3 h• Suicidio – 26 vs. 36• 3 Rx O2 vs. OHB en < 24 h• Prueba neuropsicometrica
– P<0.001
P=0.007
P=0.004
Weaver, LK, Hopkins RO, et al. N Engl J Med 2002;347:1057,1067
• Estudio prospectivo• N = 38• 21/38 OHB post Qx
– Detención necrosis– Prevención infecciones
• 17/38 OHB pre Qx– No requirieron Qx (< 6 h)
0.90.95
11.051.1
1.151.2
30 60 100
Strauss M, et al. Proc Int Cong Hyper Med 1987Strauss M, et al. J Bone Joint Surg 1983;65:656-662
Myers RAM. Int Anesth Clinics 2000;38:139-151Shupak A, et al. J Hyperbaric Medicine 1987;2:7-14
Shupak A, et al. J Hyperbaric Medicine 1987;2:7-14
P < 0.05
Isquemia TraumIsquemia Traumááticas Agudas y SCticas Agudas y SC
61%23%
8%8%
Estudio Prospectivo (n = 25)Sobrevida 23/25 con OHB < 6 h
Falla 2/25 con OHB >24 h
Sánchez EC, et al.J Hyperbaric Med 2001;28:29-30
p=0.03
Isquemias TraumIsquemias Traumááticas Agudasticas Agudas
Favorable37 Publicaciones
2
P < 0.051 BBoucachour 1996
N = 117
P < 0.05
Pérez Bolde A, Sánchez EC, et al. Undersea Hyper Med 1999;26:39-40
LesiLesióón Nervio Perifn Nervio Perifééricorico
Number of Axons in Sciatic Nerves
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 7 14
Weeks
Num
ber
of A
xons
m
2
HBO2 SECTIONED NO HBO2 SECTIONED
Motor Latency of Sciatic Nerve
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 2 3 7 8 14
Weeks
ms NO HBO2
HBO2
Eguiluz R, Sanchez EC. Plast Reconst Surg. 2006;118:350-357
Sánchez EC, et al. J Hyperbaric Med 2004;31
Injerto PielInjerto Piel
89 vs 52% (P<0.001) 1 B (n = 160) Marx 199417 vs 64% (p<0.01)1 B (n = 48)Perrins 1967
Colgajo Colgajo PediculadoPediculado
90%4 (n = 105)Bowerson 1986100%5 (n = 6)Gonnering 198691%3 (n = 11)Perrins 1975
Colgajo LibreColgajo Libre
Control – 10.6%OHB – 36.7%FGF – 55.3%
OHB / FGF – 64.6%
6 Bayati 1998
70 – 100%6Amplia Experiencia
FascitisFascitis NecrotizanteNecrotizante
35 vs 25% (NS)3 (n = 37)Shupak 1995
7 vs 42% 3 (n = 26)Hollabaugh 1998
50 vs 0%3 (n = 7)Sawin 1994
66 vs 62%3 (n = 11)Brazilai 1985
30 vs 42% (NS UTI)3 (n = 54)Brown 1994
23 vs 67% (p<0.025)3 (n = 29)Rieseman 1990
No1 y 2Qx / Antibióticos
No1 y 2OHB
• Reacción a cuerpo extraño• Complemento• Anticuerpos• Plaquetas
• Cascada de coagulación• Fibrinógeno• Plaquetas
• Lesión endotelial• Embolos grasos• Perdida de líquidos
• Obstrucción de flujo sanguíneo• Lesión Isquemia Reperfusión
• Recupera zona de penumbra y delimita tejido• Favorece la actividad parasimpática• Reduce respuesta endotelio post stent• Reduce FC
Sanchez EC, et al. Undersea Hyperb Med 2004;31:Makhova AN. Arkh Anat Gistol Embriol 1981;81:72-78Lund V, et al. Undersea Hyperb Med 2003;30:29-36
“El concepto de penumbra isqupenumbra isquéémica mica puedeincluir regiones del cerebro alrededor de lasisquémicas pero también puede ser definida
como tejido cerebral rescatable mediantereperfusión o por otros métodos, como los
farmacológicos.
La fisiopatolgía del proceso de la isquemiacerebral es fallafalla energenergééticatica, , ppéérdidardida de la de la
homeostasis de homeostasis de ionesiones celularescelulares, acidosis, , acidosis, aumentoaumento del del calciocalcio intracelularintracelular, , toxicidadtoxicidad
excitatoriaexcitatoria y y toxicidadtoxicidad porpor radicalesradicales libreslibres..””
MacDonald RL, et al. Neurol Med Chir (Tokyo) 1998;38:1-11
Rockwold GL, et al. J Neurosurg 1992;76:929-934Rockwold SB, et al. J Neurosurg 2001;94:403-411Narotam PK, et al. J Pediatr Surg 2006;41:505-513
Trauma CraneoencefTrauma Craneoencefáálicolico
05
101520253035
PIC (mmHg) Mortalidad
p < 0.05n = 156
>50%
05
101520253035
PIC (mmHg) Lactato LCR Metab Cer O2
n = 37p < 0.05
p < 0.05p < 0.05
LigaduraLigadura de de carotidacarotida8% 8% oxoxíígenogeno porpor 2 2 horashoras
OHB a 3 OHB a 3 atmatm abs abs porpor 1 hr1 hr
Rice & Rice & VannuciVannuci, 1981, 1981
Calvert J, et al. Brain Research 2002,951:1-8
6 Semanas
Calvert J, et al. Brain Research 2002,951:1-8
Control
Hipoxia
HipoxiaOHB
2 sem
6 sem
4
0.5
00.5
11.5
22.5
33.5
4
Volumen Lesión
No OHB OHB
P < 0.01
P<0.006
0100200300400500600
Vol cm3
Pre OHB Post OHB
““La oxigenaciLa oxigenacióón n hiperbhiperbááricarica promueve la promueve la sobrevidasobrevidadel tejido marginal (penumbra), reduce el edema y del tejido marginal (penumbra), reduce el edema y
mejora la mejora la microcirculacimicrocirculacióónn, rompe el circulo vicioso , rompe el circulo vicioso de hipoxiade hipoxia--edemaedema--hipoxia, favorece la cicatrizacihipoxia, favorece la cicatrizacióón, n,
promueve la produccipromueve la produccióón de factores de n de factores de crecimiento, y mejora la crecimiento, y mejora la neovascularizacineovascularizacióónn. A nivel . A nivel
celular, mantiene los niveles celular, mantiene los niveles tisularestisulares de ATP, de ATP, restablece la funcirestablece la funcióón n mitocondrialmitocondrial, inhibe, previene , inhibe, previene o reduce la lesio reduce la lesióón de isquemia n de isquemia reperfusireperfusióónn y tiene y tiene
efectos antioxidantes y efectos antioxidantes y antiapoptantiapoptóóticosticos. . Existe una lExiste una líínea muy fina entre los beneficios de la nea muy fina entre los beneficios de la
oxigenacioxigenacióón, el estrn, el estréés s oxidativooxidativo y los efectos y los efectos antioxidantes causados por la OHB, a la cual antioxidantes causados por la OHB, a la cual
podemos mencionar como elpodemos mencionar como el““balance del oxbalance del oxíígenogeno””..
Sánchez EC. Neurol Res 2007;129:184-198
GraciasGracias
““El veneno estEl veneno estáá en la dosisen la dosis””ParacelsoParacelso (XVI)(XVI)
García L, Sánchez EC. Gac Med Mex 2000;136:45-56Yildiz S, et al. Aviat Space Environ Med 2004;75:992-995-996
•Barotrauma de oído medio•Ansiedad de confinamiento•Toxicidad por oxígeno
PulmonSNC (2.4/100,000)
•Neumotorax no tratado
•Antineoplásicos•Tumores activos•FEVI < 40%
